IL-22在肺部疾病中的研究進(jìn)展

撒蘭娥 柴燕玲

IL-22是一種由先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中不同類型的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，主要作用于上皮及黏膜屏障，其中包括呼吸道的上皮組織，因此，IL-22信號通路的激活能夠通過控制細(xì)胞增殖和組織修復(fù)，促進(jìn)特異性趨化因子和抗菌肽的產(chǎn)生，參與肺黏膜屏障的維持。但目前的眾多研究表明，IL-22在呼吸系統(tǒng)疾病中表現(xiàn)出雙重甚至多重作用，既能抗炎、抗損傷，也能促炎、促腫瘤等，其機(jī)制可能與IL-22的過度表達(dá)導(dǎo)致免疫失衡有關(guān)，取決于IL-22表達(dá)的環(huán)境。現(xiàn)就對IL-22的功能特性及其在呼吸系統(tǒng)疾病中的作用進(jìn)行闡述。

1. IL-22的生物學(xué)特性

編碼人IL-22的基因位于12q15號染色體上，轉(zhuǎn)錄和翻譯產(chǎn)生179個氨基酸[1]。IL-22可由多種不同類型的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，包括固有免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞，如活化的輔助性T細(xì)胞17(T helper cell 17,Th17)和Th22細(xì)胞，以及NK細(xì)胞、γδT細(xì)胞等[1,2]。IL-22受體(IL-22R)是Ⅱ類細(xì)胞因子受體家族I是由兩條鏈構(gòu)成為異二聚體，含IL-22R1和IL-10R2兩個亞型，IL-10R2的表達(dá)無明顯組織特異性，而IL-22R1只表達(dá)于非造血細(xì)胞，如支氣管或肺上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、角化細(xì)胞等，而在免疫細(xì)胞表面缺乏[1]。IL-22與IL-22R1和IL-10R2鏈形成細(xì)胞表面復(fù)合物，其信號通過JAK1和TYK2的激活進(jìn)行傳輸，JAK1和TYK2激酶通過磷酸化轉(zhuǎn)錄激活因子STAT1、STAT3、STAT5中的絲氨酸和酪氨酸觸發(fā)多種細(xì)胞內(nèi)途徑，包括MAPK、AKT、p38、JNK和ERK1/2，最終導(dǎo)致免疫穩(wěn)態(tài)和傷口愈合[2]。值得注意的是，IL-22R1亞單位具有一種可溶形式被稱為IL-22結(jié)合蛋白(IL-22BP)，是IL-22信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其與IL-22R1氨基酸序列的同源性約為35%，與跨膜IL-22R的結(jié)合位點(diǎn)相同，但I(xiàn)L-22與IL-22BP結(jié)合的親和力約為IL-22R1的1000倍，推測其對IL-22的作用具有負(fù)性調(diào)節(jié)作用[3]。

2. IL-22的生物學(xué)功能

IL-22雖然由免疫細(xì)胞產(chǎn)生，但與其他大多數(shù)白細(xì)胞介素不同，IL-22不參與免疫細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)，而是靶向于肺、肝、腎、胸腺、胰腺、乳腺、腸道、皮膚和滑膜等組織中的非造血上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞[1]。IL-22在黏膜部位表現(xiàn)出雙重效應(yīng)，一方面IL-22能夠刺激多種細(xì)胞類型的抗菌肽如β-防御素-2、S100家族肽、再生Reg3β和γ等的產(chǎn)生，從而控制細(xì)菌生長，降低病毒損傷后繼發(fā)性細(xì)菌感染的風(fēng)險[4,5]。在肺中，IL-22可限制哮喘期間Th2細(xì)胞介導(dǎo)的氣道炎癥和組織損傷[6]，也能防止實(shí)驗(yàn)性肺纖維化和呼吸機(jī)誘導(dǎo)的肺損傷[7，8]；另一方面，IL-22的功能失調(diào)可在多種情況下發(fā)揮病理作用，如IL-22參與皮炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病，以及博來霉素誘導(dǎo)的氣道炎癥[9～11]。

3. IL-22在呼吸系統(tǒng)疾病中的研究

3.1 IL-22與支氣管哮喘 支氣管哮喘(哮喘)是兒童和成人最常見的慢性非傳染性疾病之一，近年來雖然在治療上取得了一定進(jìn)展，但發(fā)病率仍在繼續(xù)上升，目前尚無預(yù)防或治愈的方法。傳統(tǒng)上，哮喘被認(rèn)為是Th細(xì)胞介導(dǎo)的疾病，以嗜酸性粒細(xì)胞炎癥、Th2細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子產(chǎn)生(IL-4、IL-5和IL-13)、IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫顆粒和氣道高敏反應(yīng)(airway hyperresponsiveness，AHR)為特征。如前所述，IL-22在許多疾病中發(fā)揮雙重作用，在哮喘中亦不例外。研究發(fā)現(xiàn)IL-22通過STAT3信號通路誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞表達(dá)抗菌蛋白Reg3γ，從而抑制敏性氣道炎癥的發(fā)展。敲除IL-22基因能夠促進(jìn)哮喘小鼠模型Th2和Th17細(xì)胞的產(chǎn)生，引發(fā)更嚴(yán)重的嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥[6]。但最近的文獻(xiàn)顯示，在氣道炎癥的激發(fā)期，與野生型小鼠相比，卵清蛋白(ovalbumin，OVA)上皮致敏的IL-22-/-小鼠(IL-22基因敲除小鼠)呼吸道中酸性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞氣道浸潤相對減少，氣道高敏反應(yīng)減輕。經(jīng)鼻內(nèi)滴注IFN-γ抗體后觀察到IL-22-/-小鼠嗜酸性粒細(xì)胞募集較前增加，可見IL-22亦能夠通過抑制IFN-γ的產(chǎn)生來促進(jìn)氣道嗜酸性細(xì)胞炎癥[12]。目前IL-22在人類哮喘中的研究尚少，Zhu等[13]發(fā)現(xiàn)IL-22在過敏性哮喘患者血清中表達(dá)上調(diào)，并與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。由于哮喘的發(fā)病與多種因素有關(guān)，并且關(guān)于IL-22在哮喘中的作用具有許多爭議，需要進(jìn)一步研究IL-22作用的分子機(jī)制以及IL-22在哮喘發(fā)病中的確切作用，以促進(jìn)哮喘防治的發(fā)展。

3.2 IL-22與肺結(jié)核 結(jié)核分枝桿菌作為結(jié)核病的致病因子，是一種生活在巨噬細(xì)胞和肺上皮細(xì)胞內(nèi)的微生物，細(xì)胞免疫在控制結(jié)核分枝桿菌中至關(guān)重要。感染結(jié)核分枝桿菌的動物體內(nèi)IL-22水平升高，并且可能與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[14]，表明IL-22可能是提示結(jié)核桿菌感染及評估病情的有用生物標(biāo)志物。IL-22能夠通過增強(qiáng)鈣粒蛋白A(Calgratin A)的表達(dá)及促進(jìn)噬菌體融合來抑制胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌生長[15]，這一機(jī)制或許能為抗結(jié)核治療提供新的思路。有研究表明，活動性結(jié)核相關(guān)的Th22細(xì)胞和IL-22應(yīng)答水平較低，而有效的抗結(jié)核治療則能顯著且持續(xù)地增加結(jié)核患者的結(jié)核分枝桿菌抗原特異性IL-22應(yīng)答[16]，進(jìn)一步證實(shí)了IL-22在介導(dǎo)抗結(jié)核保護(hù)性免疫中的重要性。不僅如此，IL-22還參與了結(jié)核分枝桿菌感染的記憶免疫，這一作用依賴于IL-15和IL-12的存在[17]。目前存在爭議的是，有小鼠模型發(fā)現(xiàn)，IL-22在控制結(jié)核分枝桿菌氣溶膠感染中的作用很小或沒有作用，并且在小鼠結(jié)核感染的保護(hù)性免疫中，IL-22是可有可無的[18]。IL-22在結(jié)核桿菌感染過程中確切的免疫功能，特別是宿主免疫或免疫發(fā)病機(jī)制，目前尚不清楚。進(jìn)一步深入的研究可能有助于闡明IL-22在抗結(jié)核免疫或結(jié)核病病理中的作用。

3.3 IL-22與肺纖維化 肺纖維化可發(fā)生在環(huán)境或職業(yè)暴露、慢性誤吸或自身免疫性疾病等全身性疾病中，也可以在沒有明顯原因或相關(guān)全身疾病的情況下發(fā)生，即特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(Idiopathic interstitial pneumonia,IIPs)。對于肺纖維化，目前尚無有效的治療手段。目前研究提示IL-22與肺纖維化密切相關(guān)。從肺纖維化動物模型中觀察到，T細(xì)胞在肺中擴(kuò)增并能抑制膠原沉積(這些T細(xì)胞的一個亞群是該模型中IL-22的主要來源)，突變芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor,AhR)或抑制AhR信號通路能夠阻止IL-22的表達(dá)，進(jìn)而加速肺纖維化[19]。用博來霉素處理的小鼠IL-22水平顯著降低，給予重組人IL-22可改善上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化并部分逆轉(zhuǎn)博來霉素誘導(dǎo)的受損細(xì)胞活性，阻斷IL-22使得肺纖維化加重，表明IL-22可能在BLM誘導(dǎo)的肺纖維化的發(fā)展中起到保護(hù)作用[7]。但在另一研究中，阻斷IL-22可減少經(jīng)高劑量博來霉素氣管內(nèi)給藥小鼠的氣道炎癥，但在缺乏IL-17A的情況下氣道炎癥加重，說明IL-17A能介導(dǎo)IL-22的作用[14]。肺纖維化的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，是臨床的一個難題，更進(jìn)一步研究IL-22在肺纖維化中的具體功能及效應(yīng)具有重要意義。

3.4 IL-22與肺炎 肺炎是一種影響各年齡段人群的肺部疾病，一直是兒童死亡率和成人住院率的主要原因。大量研究表明，IL-22信號通過控制細(xì)胞增殖和組織修復(fù)，參與維持肺黏膜屏障，與肺部感染肺期間的肺損傷、修復(fù)和再生有關(guān)，對于調(diào)節(jié)黏膜防御和限制細(xì)菌傳播至關(guān)重要。2016年進(jìn)行的一項(xiàng)動物研究指出，肺炎鏈球菌感染5小時后IL-22基因即在肺部表達(dá)，IL-22與肺炎球菌肺炎中的其他細(xì)胞因子如IL-1、IL-6和TNF-α等細(xì)胞因子一起在肺部產(chǎn)生。IL-22基因缺失使宿主易受肺炎球菌感染[20]。IL-22/IL-22BP系統(tǒng)在銅綠假單胞菌肺炎中起主要作用，通過調(diào)節(jié)肺中的中性粒細(xì)胞募集，最終導(dǎo)致上皮細(xì)胞保護(hù)[21]。Stoyan Ivanov等學(xué)者的一項(xiàng)動物研究發(fā)現(xiàn)，IL-22產(chǎn)生于H3N2型甲型流感病毒(IAV)感染的早期階段，感染2天內(nèi)IL-22基因的轉(zhuǎn)錄隨之增加，在感染的亞致死階段，IL-22可減少肺部炎癥,維持肺的完整性，并且能夠限制IAV感染后的繼發(fā)性細(xì)菌感染。但I(xiàn)L-22在IAV感染后的致死期不起主要作用[5]。IL-22亦能控制繼發(fā)于真菌感染的細(xì)菌感染，如白色念珠菌暴露于肺部，通過誘導(dǎo)肺固有淋巴細(xì)胞分泌IL-22和IL-17，啟動肺固有免疫應(yīng)答，這與中性粒細(xì)胞募集和抗菌肽加強(qiáng)表達(dá)有關(guān)，對繼發(fā)性銅綠假單胞菌感染具有保護(hù)作用[22]。

3.5 IL-22與慢性阻塞性肺疾病 慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)簡稱慢阻肺，以持續(xù)呼吸道癥狀及氣流受限為特征，病程中常常出現(xiàn)急性加重。慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)主要由呼吸道病毒和細(xì)菌引發(fā)，它們感染下氣道并促進(jìn)持續(xù)性的氣道炎癥。目前COPD患者對呼吸道病原體易感性增加的機(jī)制仍不清楚。研究顯示，肺上皮細(xì)胞表達(dá)的IL-22R可能是肺黏膜表面中性粒細(xì)胞絲氨酸蛋白酶的靶向受體，這種蛋白酶可以裂解IL-22R并削弱IL-22的免疫信號和抗菌效應(yīng)因子如β-防御素-2的表達(dá)，可能對COPD產(chǎn)生不良影響，這一過程對依賴于IL-22的肺宿主反應(yīng)具有未知調(diào)節(jié)，可能促進(jìn)病原體復(fù)制，最終導(dǎo)致AECOPD的發(fā)生[23]。Sharan等[24]人在COPD小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，感染非典型流感嗜血桿菌(NTHi)的小鼠體內(nèi)IL-22的水平下降，并出現(xiàn)了急性肺部炎癥。與對照組相比，缺乏IL-22的小鼠清除NTHi延遲，肺泡壁增厚和氣道重塑更為嚴(yán)重，而補(bǔ)充IL-22可阻斷COPD小鼠中NTHi誘導(dǎo)的炎癥惡化和發(fā)展，提示IL-22在慢阻肺中可能是一種保護(hù)因子。但近期的研究表明，COPD患者和實(shí)驗(yàn)性COPD小鼠模型體內(nèi)IL-22和lL-22受體的表達(dá)水平均較對照組明顯升高，與野生型COPD小鼠模型相比，IL-22-/-COPD小鼠模型肺泡盥洗液內(nèi)的中性粒細(xì)胞明顯減少，沒有發(fā)生香煙煙霧誘導(dǎo)的氣道重塑和肺氣腫，而且其肺功能與正常空氣對照組相當(dāng)[25]，這從另一面體現(xiàn)出IL-22具有病理作用。COPD小鼠感染肺炎鏈球菌后，Th17細(xì)胞因子(包括IL-17A、IL-22)的產(chǎn)生減少，細(xì)菌清除延遲和肺部感染加重，這一缺陷與抗原提呈細(xì)胞產(chǎn)生IL-1和IL-23的減少有關(guān)，靶向這些細(xì)胞因子可能是控制慢性阻塞性肺疾病惡化的有效策略[26]。

3.6 IL-22與肺癌 肺癌是全世界癌癥相關(guān)死亡最常見的原因[27]，是癌癥防治的重點(diǎn)。IL-22與許多腫瘤性疾病相關(guān)，如結(jié)腸癌、肝癌、胰腺癌等消化系統(tǒng)腫瘤，及乳腺癌、膀胱癌、淋巴瘤等，但目前IL-22在肺癌中的作用尚未闡明。現(xiàn)有研究提示IL-22及其不同信號通路與肺癌的預(yù)后有關(guān)。復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的IL-22和IL-22RA1表達(dá)水平高于原發(fā)性腫瘤，肺癌細(xì)胞株也表現(xiàn)出更強(qiáng)的侵襲能力和生存能力，這與STAT3和AKT的高活化有關(guān)，而IL-22RA1的缺失能消除這種生存優(yōu)勢[28]。也有證據(jù)顯示IL-22/IL-22R1通路的激活可使KRAS基因突變肺腺癌的臨床結(jié)局惡化[29]。但I(xiàn)L-22對于肺癌預(yù)后的影響存在爭議，因?yàn)樵诹硪豁?xiàng)研究中并未發(fā)現(xiàn)IL-22與肺癌患者的預(yù)后存在相關(guān)性[30]。IL-22還參與肺癌對化療的耐藥，如新生代順鉑耐藥細(xì)胞系上調(diào)IL-22R1，對IL-22刺激有較強(qiáng)的增殖反應(yīng)；IL-22通過JNK信號通路調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，參與肺癌A549細(xì)胞對紫杉醇化療的抗藥性[30,31]。IL-22通過不同信號通路參與肺癌的發(fā)生，并可能與肺癌的進(jìn)展、預(yù)后、對化療的耐藥相關(guān)，其具體的機(jī)制需要進(jìn)一步探索。

4.小結(jié)與展望

IL-22在多種呼吸系統(tǒng)疾病中發(fā)揮效應(yīng)，參與呼吸系統(tǒng)防御、肺損傷修護(hù)、調(diào)節(jié)呼吸系統(tǒng)免疫等。越來越多的證據(jù)表明，IL-22有望成為一些肺部疾病的有用生物標(biāo)志物和潛在的治療靶標(biāo)。同時也應(yīng)注意到，IL-22在支氣管哮喘、慢阻肺、肺纖維化等疾病中也表現(xiàn)出一定的致病性，并且一些研究還發(fā)現(xiàn)IL-22具有促腫瘤特質(zhì)。IL-22發(fā)揮保護(hù)或致病效應(yīng)可能與所處的炎性微環(huán)境有關(guān)，所以它對疾病的影響存在諸多不確定性，目前仍需要對IL-22在肺部疾病中的作用機(jī)理進(jìn)行更深入的探討，找到IL-22多重作用間的潛在關(guān)聯(lián)，利用IL-22的保護(hù)效應(yīng)為臨床提供新的診治策略。