維生素A與免疫功能及兒童感染性疾病的研究

朱騰文，鄭舒揚(yáng)，周云軍，陳 妍，孫鈺瑋

(牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院兒科，黑龍江 牡丹江 157000)

維生素A(vitamin A，VitA)是人體內(nèi)重要的營(yíng)養(yǎng)素，對(duì)維生素A的研究覆蓋范圍廣泛，它是人體眼部感光物質(zhì)的構(gòu)成成分，人們最早發(fā)現(xiàn)它與疾病的關(guān)系也是從眼部疾病開(kāi)始的，其后發(fā)現(xiàn)它與降低兒童疾病的死亡率相關(guān)。經(jīng)過(guò)多年的臨床及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，VitA在人體免疫系統(tǒng)的分化、發(fā)育、成熟等多個(gè)方面都起著重要的作用。

VitA及其主要氧化代謝產(chǎn)物維甲酸可以參與細(xì)胞生成、提高免疫力、抵抗感染[1-2]。在人類胚胎時(shí)期，VitA參與免疫系統(tǒng)發(fā)育，影響血細(xì)胞生成。出生后，VitA參與機(jī)體固有和適應(yīng)性免疫的形成與發(fā)展。由于VitA的缺乏是導(dǎo)致兒童感染性疾病發(fā)病和死亡的主要原因，因此近年來(lái)對(duì)于VitA在抗感染方面的作用得到廣泛關(guān)注[3]。本文就VitA對(duì)免疫功能的影響及與感染性疾病的關(guān)系作一綜述。

1 VitA的吸收與代謝

1.1 VitA的吸收

VitA是脂溶性維生素，必須由食物供給，是生命重要的營(yíng)養(yǎng)素之一。VitA主要有兩大來(lái)源，一是動(dòng)物性食品，如動(dòng)物肝臟、蛋黃、乳制品等；二是植物類食品，以VitA原的類胡蘿卜素形式存在，在胡蘿卜、紅辣椒和其他深色蔬菜中含量較高，但較動(dòng)物來(lái)源的VitA吸收能力低。

1.2 VitA的代謝

以酯的形式存在的VitA在小腸內(nèi)受酶作用水解后，進(jìn)入小腸上皮細(xì)胞重新被酯化，與乳糜微粒結(jié)合進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，主要被肝細(xì)胞攝取，再次酯化后儲(chǔ)存于肝內(nèi)星狀細(xì)胞。在血液中，酯化后的VitA與血漿中的受體相結(jié)合，形成復(fù)合體運(yùn)送至外周靶細(xì)胞，與細(xì)胞核膜上的特異性受體結(jié)合調(diào)節(jié)基因表達(dá)，從而發(fā)揮生物學(xué)作用。

2維生素A缺乏癥的流行病學(xué)概況

VitA缺乏癥是全球三大微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏癥之一，全世界每年因?yàn)閂itA缺乏造成的人員死亡達(dá)(100～200)萬(wàn)，每年有20萬(wàn)左右的0～4周歲兒童因?yàn)榫S生素A缺乏而死亡，50萬(wàn)學(xué)齡兒童因VitA缺乏而失明[4-5]。目前隨著國(guó)民經(jīng)濟(jì)迅速發(fā)展，人民生活水平的提高，臨床型VitA缺乏已較少見(jiàn)，但亞臨床型VitA缺乏及可疑亞臨床VitA缺乏仍占較高比例。

3 VitA與免疫

3.1 VitA與非特異性免疫

當(dāng)外界病原體侵害機(jī)體時(shí)，非特異性免疫首當(dāng)其沖。VitA參與非特異性免疫的多個(gè)環(huán)節(jié)，VitA的缺乏可引起多方面的免疫功能異常。

VitA缺乏可影響?zhàn)つさ臋C(jī)械屏障功能。上皮細(xì)胞之間緊密的連接及黏液的分泌，形成了抵抗細(xì)菌、病毒等病原體的天然物理屏障，病原體需要穿過(guò)強(qiáng)大的黏膜屏障才能引起感染，一旦上皮細(xì)胞屏障功能受損，將為病原體打開(kāi)入侵的門戶。VitA缺乏可導(dǎo)致糖蛋白形成減少，因糖蛋白含量的下降，引起腺體分泌功能下降、細(xì)胞角化過(guò)度及萎縮，使黏膜屏障功能減弱，導(dǎo)致感染發(fā)生。

VitA缺乏可影響?zhàn)つさ拿庖咂琳瞎δ?。?guó)外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，營(yíng)養(yǎng)不良患兒發(fā)生的感染，大多數(shù)涉及呼吸道和胃腸道的黏膜組織，這些兒童的鼻腔清洗液中有很低的分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A，sIgA)水平，其中與VitA缺乏狀態(tài)疊加的一些樣本中sIgA水平會(huì)更低。該實(shí)驗(yàn)認(rèn)為VitA通過(guò)參與sIgA二聚體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白合成，從而影響sIgA的分泌[6]。另有研究也認(rèn)為，VitA可參與上皮細(xì)胞免疫球蛋白的生成，對(duì)局部黏膜的免疫功能產(chǎn)生影響[7]。VitA也可增強(qiáng)固有免疫細(xì)胞的功能。有研究發(fā)現(xiàn)維甲酸可提高上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中白細(xì)胞介素-6、人單核細(xì)胞趨化蛋白-1和粒細(xì)胞-巨細(xì)胞集落刺激因子的轉(zhuǎn)錄水平[8]。

綜上所述，VitA可影響非特異性免疫的物理屏障功能、sIgA的分泌及固有免疫細(xì)胞的功能等，參與機(jī)體的非特異性免疫，降低發(fā)生感染性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 VitA與特異性免疫

VitA對(duì)特異性免疫的兩大主要免疫細(xì)胞均可產(chǎn)生影響。VitA的主要氧化代謝產(chǎn)物維甲酸在T細(xì)胞的分化、功能、歸巢及淋巴細(xì)胞的發(fā)育等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。Hori等于2003年發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞在體內(nèi)主要參與免疫耐受，頭叉轉(zhuǎn)錄因子箱(forkhead box P3，F(xiàn)oxp3)是Treg細(xì)胞的主要轉(zhuǎn)錄因子。Van Yang-Hau等于2009年發(fā)現(xiàn)維生素A可以促進(jìn)這一轉(zhuǎn)錄因子的擴(kuò)增，上調(diào)Treg細(xì)胞水平。同時(shí)可通過(guò)增強(qiáng)調(diào)節(jié)T細(xì)胞平衡Th1和Th2的功能，維持免疫穩(wěn)態(tài)。VitA通過(guò)其代謝產(chǎn)物維甲酸，誘導(dǎo)腸道T、B淋巴細(xì)胞歸巢受體，使這些細(xì)胞運(yùn)輸?shù)侥c道或炎癥組織中發(fā)揮功能，維持免疫和耐受之間的平衡。胚胎期子宮內(nèi)的VitA是淋巴組織二次發(fā)育的決定因素[9]。

同時(shí)VitA還可以通過(guò)改變細(xì)胞因子表達(dá)周期，主要是通過(guò)調(diào)節(jié)核因子-κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，使周期停滯，控制B細(xì)胞的增殖和發(fā)育[9-10]。

綜上所述，VitA可參與固有免疫及適應(yīng)性免疫反應(yīng)，同時(shí)許多兒童常見(jiàn)感染性疾病在免疫方面與VitA相關(guān)。

4 VitA缺乏與感染性疾病

4.1 VitA缺乏與麻疹

麻疹是由麻疹病毒引起的傳染性極強(qiáng)的兒童感染性疾病，在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)該病仍嚴(yán)重威脅兒童健康。WHO推薦連續(xù)口服大劑量VitA兩劑可減少并發(fā)癥。麻疹病毒可通過(guò)降低血清中VitA水平引起失明，因?yàn)閂itA缺乏會(huì)引起角膜干燥，進(jìn)而不能維持角膜的完整性[11]。

4.2 VitA缺乏與手足口病

手足口病是由腸道病毒引起的急性感染性疾病，多見(jiàn)于5歲以下兒童。相關(guān)研究結(jié)果表明，在手足口病患兒中，VitA水平低，可能影響患兒的固有免疫，同時(shí)使在適應(yīng)性免疫中起作用的特異性抗體水平降低，從而影響手足口病患兒的免疫功能[12]。

4.3 VitA缺乏與反復(fù)呼吸道感染

反復(fù)呼吸道感染是兒科十分常見(jiàn)的感染性疾病。VitA的缺乏會(huì)引起黏蛋白合成減少，影響呼吸道上皮細(xì)胞完整性，同時(shí)影響免疫球蛋白合成，導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)反復(fù)感染[13]。Qi等[14]對(duì)684例兒童的研究結(jié)果顯示，VitA缺乏癥的兒童更易患呼吸道感染性疾病，VitA缺乏是兒童患急性感染性疾病的重要因素之一。

4.4 VitA缺乏與諾如病毒腸炎

諾如病毒是導(dǎo)致兒童急性感染性腹瀉的主要病原體之一。Lee等[15]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，VitA可在體外及體內(nèi)對(duì)小鼠諾如病毒起到抑制作用，通過(guò)VitA的氧化代謝產(chǎn)物維甲酸治療可降低小鼠諾如病毒感染持久性，且在特定時(shí)間高濃度組較低濃度組的病毒拷貝數(shù)下降更明顯。VitA可維持腸上皮細(xì)胞完整性，維甲酸可介導(dǎo)體內(nèi)免疫因子識(shí)別和抑制諾如病毒，發(fā)揮抗病毒信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。

4.5 VitA缺乏與病毒性腦炎

病毒性腦炎是由多種病毒引起的顱內(nèi)感染性疾病。2015年鄧荊月等人的臨床研究表明，病毒性腦炎急性期血漿VitA水平明顯低于正常健康對(duì)照組，VitA可能通過(guò)抗感染和免疫調(diào)節(jié)作用，影響病毒性腦炎血液中VitA水平。

5結(jié)語(yǔ)

兒童在成長(zhǎng)的各個(gè)時(shí)期，因免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，常易罹患各種感染性疾病。VitA可參與機(jī)體免疫的多個(gè)環(huán)節(jié)，目前與一些感染性疾病也具有相關(guān)性，是否還與其他感染性疾病，如傳染性單核細(xì)胞增多癥等疾病具有相關(guān)性，以及臨床上治療時(shí)是否可以用VitA輔助治療部分感染性疾病，都尚需進(jìn)一步的臨床及基礎(chǔ)研究支持。目前我國(guó)VitA缺乏也十分普遍，進(jìn)一步探究VitA與感染性疾病的關(guān)系及VitA輔助預(yù)防及治療疾病，還需要臨床大樣本、多中心的研究，使兒童感染性疾病得到有效控制。