藥物性牙齦肥大的概述

李俊鋒 靳贏

(1.中國醫(yī)科大學航空總醫(yī)院，北京 102218；2.中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院)

藥物性牙齦肥大又稱藥物性齦增生，與長期服用藥物有關。在我國20世紀80年代以前，藥物性牙齦增生主要是由抗癲癇藥苯妥英鈉(又稱達倫丁)引起。近年來，臨床上經(jīng)常發(fā)現(xiàn)因高血壓和心腦血管疾病服用鈣通道阻滯劑引起的藥物性牙齦肥大，而苯妥英鈉引起的牙齦肥大相對少見。原本作為老年人的常見病、多發(fā)病的心、腦血管疾病，隨著我國社會的老齡化進一步增加，這些疾病又呈現(xiàn)低齡化的趨勢。據(jù)《中國心血管病報告2018》，全國＞18歲人群高血壓發(fā)病率為27.9%，高血壓患病人口約2.45億；≥18歲成人高血壓的知曉率、治療率和控制率分別51.6%、45.8% 和16.8%。高血壓三率的提升已經(jīng)成為一個全社會的難題。因此，在我國心、腦血管疾病存在進一步增多的可能性。1990年國際高血壓協(xié)會和世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦鈣通道阻滯劑為五個一線降壓藥物之一，作為鈣通道阻滯劑的代表藥物，硝苯地平、尼群地平在1992—2000年世界暢銷藥物排序中分列第2、5位。在國內依據(jù)中國高血壓協(xié)會的統(tǒng)計，目前我國高血壓患者接受藥物治療者約50%使用鈣通道阻劑，其中約80%的高血壓患者服用硝苯地平等低價藥，由此可見鈣通道阻滯劑誘導的藥物性牙齦肥大在口腔臨床工作中會越來越多見。藥物性牙齦肥大的存在不僅影響到牙面的清潔，妨礙咀嚼、發(fā)音等功能，有時還會造成心理上的障礙。

1 病因

與牙齦增生有關的常用藥物有三類：①抗驚厥藥：苯妥英鈉、苯巴比妥和氨己烯酸，用于治療癲癇；②環(huán)孢素：免疫抑制劑，用于器官移植患者以避免宿主的排異反應，以及治療重度銀屑病等；③鈣通道拮抗劑如硝苯地平：非洛地平、氨氯地平、維拉帕米和地爾硫卓；抗高血壓藥。長期服用這些藥物的患者易發(fā)生藥物性牙齦增生。其增生程度與年齡、服藥時間、劑量有關，并與菌斑、牙石有關。

1.1 藥物的作用 上述藥物引起牙齦增生的真正機制目前尚不十分清楚。在苯妥英鈉用于治療癲癇后不久，Kimball(1939年)就首次報告了苯妥英鈉引起的牙齦肥大。癲癇患者長期服用苯妥英鈉，使原來已有炎癥的牙齦發(fā)生纖維性增生。有研究表明服藥者中有40%～50%的人發(fā)生牙齦增生，且年輕人多于老年人。關于牙齦增生的程度是否與血清和唾液中苯妥英鈉的濃度有關尚無定論，一些學者報告牙齦增生程度與服藥劑量有關。體外研究表明，苯妥英鈉可刺激成纖維細胞的有絲分裂，使蛋白合成增加，合成膠原的能力增強，同時細胞分泌的膠原溶解酶喪失活性，致使膠原的合成大于降解，結締組織增生腫大。另有研究指出藥物性牙齦增生患者的成纖維細胞對苯妥英鈉的敏感性增強，易產生增殖性變化。

其他藥物如免疫抑制劑環(huán)孢素和鈣通道阻斷劑如硝苯地平(心痛定)、維拉帕米等也可引起藥物性牙齦增生。環(huán)孢素A為免疫抑制劑，常用于器官移植或某些自身免疫性疾病患者，1983年有學者報告該藥引起牙齦肥大，服用此藥者約有30%～50%發(fā)生牙齦纖維性增生，另有研究發(fā)現(xiàn)服藥量＞500 mg/d會誘導牙齦增生。硝苯地平為鈣通道阻斷劑，對高血壓、冠心病患者具有擴張周圍血管和冠狀動脈的作用，對牙齦也有誘導增生的作用，約有20%的服藥者發(fā)生牙齦增生。環(huán)孢素和鈣通道阻滯劑兩藥聯(lián)合應用，會增加牙齦增生的發(fā)生率和嚴重程度。這兩種藥引起牙齦增生的原因尚不十分清楚。有報告指出，兩種藥物以不同的方式降低了膠原酶活性或影響了膠原酶的合成，也有人認為牙齦成纖維細胞可能是鈣通道阻斷劑的靶細胞，硝苯地平可改變其細胞膜上的鈣離子流動而影響細胞的功能，使膠原的合成大于分解，從而使膠原聚集而引起牙齦增生。

最近的研究表明，苯妥英鈉、環(huán)孢素可能通過增加巨噬細胞的血小板生長因子的基因表現(xiàn)而誘導牙齦增生。這些藥物能抑制細胞的鈣離子攝入(鈣是細胞內ATP酶活動所必須的)導致牙齦的過度生長。此外，藥物對牙齦上皮細胞凋亡的影響作用不可忽視，比如凋亡抑制蛋白B2，抑癌蛋白P53、Ki67抗原和c-myc癌蛋白在藥物性增生的牙齦組織內均有陽性表達，甚至有的與藥物劑量和用藥時間呈正相關，這些相關凋亡蛋白的異常表達，可破壞上皮組織的代謝平衡，最終導致牙齦組織增生。硝苯地平致牙齦組織中淋巴細胞，尤其是B淋巴細胞的炎癥性浸潤增多，而這些細胞在牙周治療后顯著減少。

1.2 菌斑的作用 菌斑引起的牙齦炎癥可能促進藥物性牙齦增生的發(fā)生。長期服用苯妥英鈉，可使原來已有的炎癥的牙齦發(fā)生纖維性增生。有研究表明，牙齦增生的程度與原有的炎癥程度和口腔衛(wèi)生狀況有明顯關系。人類和動物實驗也證實，若無明顯的菌斑微生物，局部刺激物及牙齦的炎癥或對服藥者施以嚴格的菌斑控制，藥物性牙齦增生可以減輕或避免。但也有報告指出，增生可發(fā)生于無刺激物的牙齦。可以認為，局部刺激因素雖不是藥物性牙齦增生的原發(fā)因素，但菌斑、牙石、食物嵌塞等引起的牙齦炎癥能加速和加重藥物性牙齦增生的發(fā)展。有學者認為，炎癥介質可能激活牙齦成纖維細胞對血流中上述藥物的反應性增生。還有研究結果認為，易感性患者服用環(huán)孢索引起的牙齦變化與藥物和局部炎癥相互作用有關。

2 組織病理學

不同藥物引起的牙齦肥大不僅臨床表現(xiàn)相似，組織病理學表現(xiàn)也相同。藥物性齦肥大的主要特點是牙齦結締組織和上皮的顯著增生。牙齦表面上皮增生、水腫，表層不全角化。溝內上皮大多數(shù)有糜爛、潰瘍，上皮內有白細胞移出。牙齦結締組織增生明顯、膠原纖維增生、變粗、排列密集，成纖維細胞和新生血管的數(shù)目增多，炎性浸潤區(qū)可見淋巴細胞、漿細胞、肥大細胞和中性粒細胞等多種炎癥細胞，以漿細胞為主，其次為淋巴細胞。炎癥程度以輕、中度多，但較齦纖維瘤病的炎癥重，一般不發(fā)生骨吸收。

3 臨床表現(xiàn)

藥物性牙齦肥大好發(fā)于前牙(特別是下頜)，初起為齦乳頭增大，繼之擴展至唇頰側牙齦，也可發(fā)生于舌腭側牙齦，大部分會累及全口牙齦。無論是何種藥物引起的牙齦生長過度，其臨床表現(xiàn)都一樣。牙齦組織可能不均衡地生長若干毫米，增生齦可覆蓋牙面1/3或更多。病損開始時，點彩增加并未出現(xiàn)顆粒狀和疣狀突起，表面呈結節(jié)狀、球狀、分葉狀，色紅或粉紅，質地堅韌?？谇恍l(wèi)生不良、創(chuàng)傷、齲齒、不良充填體和矯治器等均能加重病情。當牙間隙較大時，病損往往較小，可能是由于牙間隙大處清潔較好所致，并且無牙區(qū)不會發(fā)生此牙齦病損。

過度生長的牙齦組織形成假性牙齦袋，可輕易容納并保護細菌生物膜。結果使牙齦顯著性的炎性改變，導致進食、刷牙、使用牙線時出現(xiàn)牙齦出血和不適，并使問題長期存在。牙齦生長過度的嚴重程度和分布有劑量特異性和個體特異性。生長過度的組織可能形成深牙齦袋，影響口腔衛(wèi)生。而且，牙齦生長過度也可能對受累患者牙齒的外觀和功能(咀嚼)造成顯著影響。

4 診斷

患者有癲癇或高血壓、心臟病、血液病或接受過器官移植，并有苯妥英鈉、環(huán)孢素、硝苯地平等服藥史。增生一般起在始用于藥后前頭三個月，隨即后發(fā)波病及齦緣，表面呈小球狀、分葉狀或桑椹狀、質地堅實、略有彈性。牙齦色澤多為淡粉色。若合并感染則有齦炎的臨床表現(xiàn)，存在局部刺激因素。

5 鑒別診斷

主要應與伴有齦增生的菌斑性齦炎和齦纖維瘤病相鑒別。

5.1 伴有齦增生的菌斑性齦炎 又稱為增生性齦炎，是慢性炎癥性肥大，有明顯的局部刺激因素，多因長期接觸菌斑所引起。增生性齦炎是牙齦腫大的常見疾病，好發(fā)于青少年。牙齦增生一般進展緩慢，無痛。通常發(fā)生于唇頰側，偶見舌腭側，主要局限在齦乳頭和邊緣齦，可限于局部或廣泛，牙齦的炎癥程度較藥物性齦增生和遺傳性牙齦纖維瘤病重。

口呼吸患者的齦增生位于上頜前牙區(qū)，病變區(qū)的牙齦變化與鄰近未暴露的正常黏膜有明顯的界限。牙齦增生大多覆蓋牙面的1/3～2/3。一般分為兩型，炎癥型(肉芽型)和纖維型。炎癥型表現(xiàn)為牙齦深紅色或暗紅、松軟、光滑、易出血，齦緣肥厚，齦乳頭呈圓球狀增大。纖維型表現(xiàn)為牙齦實性肥大，較硬而有彈性，顏色接近正常。臨床上炎癥型和纖維型?；旌洗嬖冢〕潭陶叨酁檠装Y型，病程長者多轉變?yōu)槔w維型。

5.2 齦纖維瘤病 可有家族史，多見于兒童，偶見于成人，而無服藥史。齦增生較廣泛，大多覆蓋牙面的2/3以上，以纖維性增生為主，以至于影響咀嚼，在替牙期妨礙恒牙萌出，增生性的牙齦組織在牙脫落后可縮小或消退，患者的智力和發(fā)育可無異常。

6 治療

6.1 去除局部刺激因素 通過潔治刮治去除菌斑、牙石，并消除其他一切導致菌斑滯留的因素，并指導患者切實掌握菌斑控制的方法。治療后多數(shù)患者的牙齦增生可明顯好轉甚至消退。

6.2 局部藥物治療 對牙齦炎癥明顯的患者，除了去除菌斑和牙石外，可用3%過氧化氫液沖洗齦袋，并在袋內置入抗菌消炎的藥物，待炎癥減輕后再做進一步的治療。

6.3 手術治療 手術治療適用于局部基礎治療后，增生的牙齦仍不能完全消退者，可進行牙齦切除及成形術，對于重度增生的患者為避免角化齦切除過多可采用翻瓣加齦切除術的方法。術后若不停藥和忽略口腔衛(wèi)生，則易復發(fā)。

6.4 酌情更換藥物 以往認為停止使用或更換引起牙齦肥大的藥物是對藥物性牙齦增生的最根本的治療，但現(xiàn)在研究認為，一些患者可以不停藥，但經(jīng)過良好的牙周基礎治療后，也可獲得牙齦肥大癥狀減少或消失的效果。但對牙周基礎治療后牙齦肥大狀況改善不明顯的患者，應考慮停止使用鈣拮抗劑，并于?？漆t(yī)師協(xié)商更換藥物，以減輕副作用。

6.5 嚴格控制菌斑 以減輕服藥期間的牙齦增生程度，減少和避免手術后的復發(fā)。