慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期西藥治療的臨床進(jìn)展

王麗

作者單位：300270 天津，天津市濱海新區(qū)大港醫(yī)院呼吸科

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的發(fā)病與機(jī)體炎癥、蛋白酶-抗蛋白酶平衡失調(diào)、營(yíng)養(yǎng)、外界環(huán)境變化、有害氣體或顆粒物刺激等多種因素有關(guān)，其病理改變?yōu)槁詺獾姥装Y、氣道分泌過多黏液、氣道壁發(fā)生組織損傷與自我過度修復(fù)，從而引起氣道結(jié)構(gòu)重塑和氣道管腔狹窄，發(fā)生進(jìn)行性氣流受限。對(duì)我國(guó)7個(gè)地區(qū)的研究顯示，＞40歲人群中COPD的發(fā)病率為8.2%[1]。據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究項(xiàng)目(GBDS)和世界衛(wèi)生組織(WHO)預(yù)測(cè)，到2020年，COPD將成為世界第三大死因和第五大疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。COPD穩(wěn)定期患者，其咳嗽、氣喘等癥狀相對(duì)較輕，基本上能夠恢復(fù)到急性加重前，因此，對(duì)COPD穩(wěn)定期患者進(jìn)行適當(dāng)干預(yù)，在推遲急性發(fā)作和改善肺功能上具有重要意義。筆者對(duì)近年來COPD穩(wěn)定期的西藥治療臨床研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 COPD穩(wěn)定期的治療方案

COPD穩(wěn)定期患者根據(jù)肺功能進(jìn)行嚴(yán)重程度分級(jí)后，不同級(jí)別推薦的治療方案具體如下。Ⅰ級(jí)(輕度)：應(yīng)避免危險(xiǎn)因素；接種流感疫苗；按需使用短效支氣管舒張劑。Ⅱ級(jí)(中度)：在上一級(jí)治療基礎(chǔ)上，規(guī)律應(yīng)用一種或多種長(zhǎng)效支氣管舒張劑；康復(fù)治療。Ⅲ級(jí)(重度)：在上一級(jí)治療基礎(chǔ)上，反復(fù)急性發(fā)作者可吸入糖皮質(zhì)激素。Ⅳ級(jí)(極重度)：在上一級(jí)治療基礎(chǔ)上，如有呼吸衰竭，應(yīng)長(zhǎng)期氧療，可考慮外科治療。

2 支氣管擴(kuò)張劑

支氣管擴(kuò)張劑是控制COPD癥狀的主要藥物，可松弛支氣管平滑肌、擴(kuò)張支氣管、緩解氣流受限。穩(wěn)定期患者短期按需應(yīng)用可緩解癥狀，長(zhǎng)期規(guī)律應(yīng)用可起到預(yù)防急性加重和減輕癥狀的作用，可增加運(yùn)動(dòng)耐力，但不能使所有患者的第1秒用力呼氣容積(FEV1)都得到改善。支氣管擴(kuò)張劑首選吸入治療，不良反應(yīng)小于口服[3]。

2.12受體激動(dòng)劑β2受體激動(dòng)劑的作用靶點(diǎn)，主要是氣道平滑肌細(xì)胞以及肥大細(xì)胞表面的β2受體，通過松弛氣道平滑肌、減少肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞脫顆粒及其介質(zhì)釋放，降低微血管通透性，提高氣道上皮纖毛擺動(dòng)能力，減輕臨床癥狀。

2.1.1 沙丁胺醇 沙丁胺醇為短效定量霧化吸入劑，主要用于緩解癥狀，按需使用，數(shù)分鐘內(nèi)開始起效，15～30 min達(dá)到峰值，療效持續(xù)4～5 h。每次劑量100～200 μg(每噴100 μg)，24 h內(nèi)不超過8～12噴。沙丁胺醇使用的常見不良反應(yīng)主要是肌肉震顫、心悸等，過量可致心律失常。有研究表明，COPD穩(wěn)定期患者吸入沙丁胺醇?xì)忪F劑治療后，其臨床癥狀體征和肺功能都得到有效改善[4]。2.1.2 奧達(dá)特羅 奧達(dá)特羅為新一代長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑。研究顯示，奧達(dá)特羅每天一次小劑量使用可使支氣管擴(kuò)張作用持續(xù)24 h，且具有簡(jiǎn)便易行、患者依從性好、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。對(duì)奧達(dá)特羅治療COPD的療效和安全性進(jìn)行Meta分析表明，奧達(dá)特羅治療穩(wěn)定期COPD可有效改善患者肺功能，延緩C O P D進(jìn)展，并且不會(huì)增加不良反應(yīng)[5]。

2.2 抗膽堿能藥物拮抗M3受體是COPD穩(wěn)定期治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一。COPD患者氣道及肺組織中的M3受體存在數(shù)量和(或)功能上異常，從而引起可逆性膽堿能性呼吸道收縮痙攣，引起氣道阻塞，抗膽堿能藥物主要針對(duì)這一環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù)[6]。

2.2.1 異丙托 溴銨 異丙托溴銨氣霧劑定量吸入時(shí)，開始作用時(shí)間比沙丁胺醇等短效β2受體激動(dòng)劑慢，但持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，30～90 min達(dá)最大效果，維持6～8 h，劑量為40～80 μg(每撳40 μg)，3～4次/d。該藥副作用小，長(zhǎng)期吸入可改善COPD患者的健康狀況，增加深吸氣量(IC)，減少呼氣末肺容積(EELV)，進(jìn)而改善呼吸困難，提高運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量，也可降低急性加重的發(fā)生頻率。研究表明，COPD穩(wěn)定期患者長(zhǎng)期應(yīng)用異丙托溴銨氣霧劑吸入，能夠有效提高患者基礎(chǔ)肺功能，改善生活質(zhì)量，療效優(yōu)于口服茶堿緩釋片[7]。

2.2.2 噻托溴銨 藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，吸入噻托溴銨可減輕COPD模型小鼠機(jī)體炎癥反應(yīng)，抑制血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)升高，減少氣道壁膠原沉著及平滑肌增生，提示該藥除具有擴(kuò)張支氣管作用外，還具有抗炎和減少氣道重塑的作用[8]。一項(xiàng)對(duì)合并哮喘的COPD患者研究表明，噻托溴銨的療效優(yōu)于異丙托溴銨，且前者較后者更能降低患者炎性因子水平，減少COPD急性加重次數(shù)，提高肺功能[9]。

2.2.3 阿地溴銨 阿地溴銨屬于新一代長(zhǎng)效膽堿能M3受體拮抗劑，該藥起效快于噻托溴銨，可與M3受體高度特異性結(jié)合，其擴(kuò)張支氣管作用強(qiáng)而且對(duì)心率影響小，具有很好的耐受性。一項(xiàng)針對(duì)阿地溴銨對(duì)COPD患者肺功能和生存質(zhì)量影響的文獻(xiàn)研究表明，阿地溴銨能夠改善患者FEV1、提高運(yùn)動(dòng)耐力、減輕癥狀，減少急性加重和夜間發(fā)作次數(shù)，降低治療費(fèi)用，每日吸入兩次用藥簡(jiǎn)便[10]。

2.3 茶堿類藥物茶堿類藥物具有解除氣道平滑肌痙攣、抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用，廣泛應(yīng)用于COPD的治療。研究表明，氨茶堿灌胃后COPD模型大鼠支氣管肺泡灌洗液中白介素-8(IL-8)、IL-17、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平及肺組織核因子-κB等表達(dá)水平均降低，提示氨茶堿可抑制核因子-κB活性，從而降低炎癥介質(zhì)水平，改善氣道炎癥狀況[11]。研究顯示，多索茶堿治療COPD的效果優(yōu)于氨茶堿，患者有更好的耐受性[12]；而且多索茶堿能夠有效改善患者氣道重塑，調(diào)控血清和痰液炎性指標(biāo)[13]。

3 吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)

COPD患者不建議長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素治療，推薦采取ICS。盡管COPD穩(wěn)定期患者長(zhǎng)期應(yīng)用ICS治療并不能阻止其FEV1下降，但對(duì)于FEV1＜60%預(yù)計(jì)值并且有反復(fù)急性加重的患者而言，長(zhǎng)期規(guī)律的吸入糖皮質(zhì)激素能夠減少其急性加重的發(fā)生頻率，改善生活質(zhì)量；聯(lián)合使用ICS和β2受體激動(dòng)劑，比各自單用效果更好；對(duì)于FEV1＜60%預(yù)計(jì)值的患者，聯(lián)合使用ICS和β2受體激動(dòng)劑，可以有效延緩肺功能的下降速度。研究表明，ICS單獨(dú)或聯(lián)合長(zhǎng)效β2-激動(dòng)劑與COPD患者肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但對(duì)肺炎相關(guān)死亡率無(wú)影響，應(yīng)詳細(xì)評(píng)估ICS與肺炎的相關(guān)性，并檢驗(yàn)該風(fēng)險(xiǎn)與劑量之間關(guān)系[14]。有學(xué)者認(rèn)為，應(yīng)將乙酰甲膽堿激發(fā)試驗(yàn)作為COPD患者是否吸入糖皮質(zhì)激素治療的指標(biāo)，乙酰甲膽堿激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性者應(yīng)用ICS治療后，患者呼吸困難評(píng)分能夠得到有效改善[15]。

4 其他

祛痰劑有利于氣道引流通暢，改善通氣功能，常用藥物有氨溴索和溴己新。N-乙酰半胱氨酸是一種具有抗氧化作用的黏液溶解劑，COPD穩(wěn)定期肺功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)患者給予6個(gè)月N-乙酰半胱氨酸治療后，多項(xiàng)肺功能指標(biāo)出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，且不良反應(yīng)較少[16]。研究表明，標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油可用于治療COPD，而且在改善血?dú)庵笜?biāo)方面的效果優(yōu)于鹽酸氨溴索[17]。接種流感疫苗可有效預(yù)防老年COPD穩(wěn)定期患者急性發(fā)作，避免不必要的住院治療，安全性好，可操作性強(qiáng)。選擇性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑能夠抑制環(huán)磷酸腺苷(cAMP)/環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)水解，增加cAMP/cGMP在炎癥細(xì)胞內(nèi)濃度，有助于預(yù)防COPD發(fā)作[18]。董苗等[19]認(rèn)為，PDE4抑制劑羅氟司特能夠改善COPD患者肺功能，減少急性發(fā)作次數(shù)，但其長(zhǎng)期療效及安全性尚有待進(jìn)一步論證。

5 小結(jié)

盡管COPD的發(fā)病機(jī)制目前尚不十分明確，但已證實(shí)其發(fā)生與多種環(huán)境因素和自身因素長(zhǎng)期相互作用有關(guān)，COPD穩(wěn)定期患者采取干預(yù)措施能夠有效減少急性發(fā)作次數(shù)、改善炎癥水平和肺功能。近年來，在COPD穩(wěn)定期治療方面積累了許多實(shí)驗(yàn)與臨床研究經(jīng)驗(yàn)，一些原有藥物的療效得到了更多肯定，或其新的作用得以發(fā)現(xiàn)；另外，新藥物、新的作用靶點(diǎn)正在不斷研究論證中，有較多藥物已經(jīng)投入臨床使用，療效已經(jīng)得到證實(shí)。但藥物治療COPD也有一定的不足，在未來，藥物與非藥物聯(lián)合治療很有可能成為臨床治療COPD穩(wěn)定期的發(fā)展方向。