非典型溶血性尿毒癥綜合征

1 病因和流行病學(xué)

aHUS的發(fā)病機(jī)制主要包括存在補(bǔ)體蛋白基因突變或補(bǔ)體蛋白抗體的易感個(gè)體，經(jīng)觸發(fā)事件(如感染或妊娠)，引起補(bǔ)體替代途徑不可抑制的持續(xù)激活，從而導(dǎo)致膜攻擊復(fù)合物形成，進(jìn)而導(dǎo)致腎臟內(nèi)皮損傷、凝血級(jí)聯(lián)活化和腎小動(dòng)脈微血栓形成，繼而引起微血管病性溶血性貧血、血小板減少及急性腎功能衰竭等臨床表現(xiàn)。已知相關(guān)的致病基因包括補(bǔ)體旁路調(diào)節(jié)基因(如補(bǔ)體因子H、補(bǔ)體因子I或CD46)的功能喪失性突變，或效應(yīng)基因的功能獲得性突變。在已知與aHUS相關(guān)的補(bǔ)體相關(guān)因子基因突變中，以補(bǔ)體因子H(CFH)基因突變最為常見(jiàn)，占所有突變的20%～30%；其他常見(jiàn)補(bǔ)體相關(guān)因子基因突變，包括CD46、補(bǔ)體因子I(CFI)、補(bǔ)體因子3(C3)、補(bǔ)體因子B(CFB)和血栓調(diào)節(jié)蛋白(THBD)等。相當(dāng)一部分aHUS患者存在＞1種的補(bǔ)體蛋白基因突變。不過(guò)，由于該病的外顯率較低，攜帶與aHUS患者相同突變基因的家庭成員中出現(xiàn)疾病表現(xiàn)者不到一半。此外，8%～10%的aHUS患者中存在補(bǔ)體因子H的自身抗體。

aHUS患病率約為7/100萬(wàn)。多數(shù)aHUS存在補(bǔ)體相關(guān)因子的基因突變，6%～10%的患者病因涉及補(bǔ)體蛋白抗體?；颊呖赡芡瑫r(shí)存在基因突變和補(bǔ)體蛋白抗體。

2 臨床表現(xiàn)

典型的臨床表現(xiàn)包括微血管病性溶血性貧血、血小板減少及急性腎功能衰竭三聯(lián)征。微血栓形成所導(dǎo)致的非免疫性紅細(xì)胞破壞，血紅蛋白水平常＜80 g/L，Coombs試驗(yàn)陰性，外周血涂片可見(jiàn)紅細(xì)胞碎片；血小板計(jì)數(shù)下降通常＜50×109/L，但皮膚紫癜及活動(dòng)性出血少見(jiàn)；急性腎功能損害的嚴(yán)重程度因人而異，部分患者需要透析支持，常伴血壓升高。20%～30%的患者存在aHUS家族史，約60%的患者成年起病。70%～80%的患者存在激活補(bǔ)體旁路途徑的誘因，如感染、妊娠等。

3 輔助檢查

微血管病性溶血性貧血：表現(xiàn)為貧血血紅蛋白(Hb)通常＜80 g/L，血小板減少＜150×109/L，通常低至40×109/L，血涂片見(jiàn)破碎紅細(xì)胞(比例可高達(dá)10%)，Coombs試驗(yàn)陰性。

急性腎損傷相關(guān)檢查：腎臟受累的嚴(yán)重程度從血尿、蛋白尿到嚴(yán)重的腎衰竭(肌酐和尿素升高，伴少尿甚至無(wú)尿)。大多數(shù)患者尿液分析顯示異常形態(tài)紅細(xì)胞，偶爾可以看到紅細(xì)胞管型。

補(bǔ)體因子及自身抗體評(píng)估：初始補(bǔ)體檢查包括測(cè)定C3和補(bǔ)體因子4(C4)，表現(xiàn)為C3降低，C4偶有降低。因?yàn)檠a(bǔ)體蛋白的錯(cuò)義突變通常導(dǎo)致功能受損而不影響補(bǔ)體蛋白水平，血漿C3、C4、CFB、CFH和CFI水平正常也不能排除補(bǔ)體介導(dǎo)HUS的診斷。其他補(bǔ)體檢查包括THBD、CFH、CFB和CHI的血漿水平，白細(xì)胞表達(dá)CD46，血清CHF和CHB抗體等。

補(bǔ)體基因篩查：對(duì)于存在陽(yáng)性家族史、既往有HUS發(fā)作、出生后6～12個(gè)月內(nèi)發(fā)病或在妊娠期或產(chǎn)后發(fā)病的患者以及病因不明、臨床病程較差的患者，應(yīng)考慮篩查補(bǔ)體基因，應(yīng)包括CFH、CD46、CFI、C3、CFB、THBD、MCP、CFHR1、CFHR5和DGKE。

病理診斷：腎臟是aHUS的主要受累器官。腎臟的基本病理改變是血栓性微血管病變，可累及腎小球、腎小動(dòng)脈和腎間質(zhì)。Habib等將HUS的病理表現(xiàn)分為3型。①腎皮質(zhì)壞死型：可呈灶狀、多灶狀或彌漫分布，該型預(yù)后與壞死范圍有關(guān)。②腎小球病變?yōu)橹餍停耗I小球內(nèi)皮細(xì)胞彌漫增生、腫脹，微血栓形成，常遷延為終末固縮腎。③動(dòng)脈病變?yōu)橹餍停盒?dòng)脈血栓形成，內(nèi)膜蔥皮狀增厚、管腔狹窄，腎小球病變輕微或伴缺血性病變，預(yù)后差。腎臟病理不是臨床診斷所必需的檢查。

4 診斷

經(jīng)典三聯(lián)征(微血管病性溶血性貧血、血小板減少癥和急性腎功能衰竭)，不伴腹瀉病史，是診斷aHUS主要的臨床依據(jù)。多數(shù)患者補(bǔ)體C3降低，但是血漿C3、C4、CFB、CFH和CFI水平正常并不能排除aHUS，檢出補(bǔ)體蛋白相關(guān)基因突變及補(bǔ)體因子抗體有助于進(jìn)一步明確診斷。

5 鑒別診斷

aHUS的鑒別診斷主要需要與其他血栓性微血管病鑒別診斷。

典型溶血尿毒綜合征：由產(chǎn)志賀毒素大腸埃希菌感染所致，主要累及＜5歲的兒童，但罕見(jiàn)于＜6個(gè)月者，半數(shù)發(fā)生于夏季(6～9月)。約90%的患者在HUS發(fā)生前5～10 d有腹痛、腹瀉、嘔吐等消化道癥狀。

血栓性血小板減少性紫癜：由先天性或獲得性血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13)嚴(yán)重缺乏所致。臨床亦可表現(xiàn)為血栓性微血管病性溶血及血小板降低，常伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如癲癇、意識(shí)障礙、腦血管病等，腎臟受累相對(duì)輕，嚴(yán)重腎功能衰竭需要透析較少見(jiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查示ADAMTS13活性異常低下。

6 治療

包括特異性治療和綜合治療。特異性治療包括阻斷補(bǔ)體活化途徑和血漿置換。

阻斷補(bǔ)體活化途徑：依庫(kù)珠單抗是人源化C5單克隆抗體，通過(guò)結(jié)合補(bǔ)體蛋白C5，阻斷其裂解，從而阻斷末端補(bǔ)體成分C5a和膜攻擊復(fù)合物C5b-9的生成，進(jìn)而減少內(nèi)皮損傷、血栓形成及后續(xù)的腎損傷。在不同的aHUS病例系列中，有效率高達(dá)90%，對(duì)補(bǔ)體蛋白遺傳缺陷及補(bǔ)體因子自身抗體導(dǎo)致的aHUS均有效，目前為aHUS患者的一線治療。對(duì)于疑診aHUS的患者，若條件具備，應(yīng)在入院后48 h內(nèi)盡快予以依庫(kù)珠單抗治療。依庫(kù)珠單抗的主要不良反應(yīng)是危及生命的腦膜炎奈瑟菌感染，年發(fā)病率約為5%。其他常見(jiàn)感染包括肺炎鏈球菌和B型流感嗜血桿菌感染。因此在長(zhǎng)期使用該藥的患者中，應(yīng)當(dāng)接種相應(yīng)疫苗。

血漿置換治療：在依庫(kù)珠單抗應(yīng)用于aHUS治療之前，血漿置換是aHUS的一線治療?？梢詭椭宄腥毕莸耐蛔冄a(bǔ)體蛋白及自身抗體，并補(bǔ)充功能正常的補(bǔ)體蛋白，還可以使急性腎損傷患者避免容量超負(fù)荷及高血壓的風(fēng)險(xiǎn)。由于aHUS發(fā)展迅速并常導(dǎo)致不可逆腎功能損傷，且目前國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用依庫(kù)珠單抗存在實(shí)際困難，應(yīng)盡早對(duì)所有疑似aHUS的患者開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性血漿置換。約半數(shù)aHUS患者對(duì)血漿治療有反應(yīng)，可獲得腎功能改善及血液學(xué)緩解。血漿治療的療效因受累補(bǔ)體成分而異，CFH基因突變或CFH抗體介導(dǎo)的aHUS效果較好，C3和THBD基因突變患者也可能獲益，而CFI基因突變、CD46缺陷患者療效較差。血漿置換的并發(fā)癥包括低血壓、導(dǎo)管相關(guān)性感染以及對(duì)血漿的全身性過(guò)敏反應(yīng)等。

綜合治療主要是對(duì)癥治療，如針對(duì)嚴(yán)重貧血患者輸注紅細(xì)胞；有明顯出血傾向的患者，或臨床需進(jìn)行有創(chuàng)操作的患者，輸注血小板支持治療；提供充足的營(yíng)養(yǎng)支持，維持容量及電解質(zhì)平衡；停用腎毒性藥物或與aHUS發(fā)病相關(guān)的藥物；適時(shí)予以透析支持和腎臟移植。

不同基因分型的患者移植后預(yù)后不同，CFH、CFI或C3基因突變的患者如果對(duì)血漿治療無(wú)反應(yīng)和(或)存在復(fù)發(fā)疾病，則可能進(jìn)展至ESRD，因?yàn)?0%的移植腎會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，而疾病復(fù)發(fā)的移植腎90%會(huì)發(fā)生腎衰竭。相比之下，CD46基因突變患者或因CFH抗體致病的患者腎移植結(jié)局較好，但移植時(shí)需要不存在CFH自身抗體。建議所有HUS患者移植前進(jìn)行補(bǔ)體基因分型檢查，以確定是否存在突變；對(duì)于復(fù)發(fā)高?；颊邞?yīng)在腎移植同時(shí)予以包括血漿治療或依庫(kù)珠單抗的預(yù)防性治療。需要特別注意的是，活體親屬供腎時(shí)，需基因檢測(cè)證實(shí)供者不存在相同基因突變。

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