不寧腿綜合征

劉艷萍

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，沈陽 110032)

不寧腿綜合征(RLS)也稱為不安腿綜合征，是一種主要累及腿部的常見的感覺運動障礙性疾病?；颊咴谝归g睡眠或安靜時出現(xiàn)雙小腿難以名狀的不適感，迫使捶打、活動雙腿或下床走動才能緩解癥狀。本病最早由英國卓越的解剖學(xué)家和著名醫(yī)師Thomas Willis相繼用拉丁文于1672年和英文于1685年描述，不寧腿的拉丁文直譯意為下：肢不寧性焦慮，瑞典Ekbom在1945年稱為不寧腿或易應(yīng)激腿，1960年正式命名為不寧腿綜合征。RLS臨床上可分為特發(fā)性與癥狀性兩類，繼發(fā)性病例通常發(fā)病較晚。

流行病學(xué)調(diào)查顯示，RLS是一種常見病，人群中RLS的患病率為1.2%～5%，RLS可以發(fā)生于任何年齡，以中年人多見，老年人患病率更高。尿毒癥和缺鐵性貧血患者的RLS患病率高達10%以上。由于RLS患者與公眾對本病缺乏了解，許多患者癥狀很重也未曾就醫(yī)，使醫(yī)師對此病的患病率估計偏低，有些醫(yī)師對本病認識不足，常常將其歸因于失眠、痛性肌痙攣、關(guān)節(jié)炎及老年心理障礙等，導(dǎo)致誤診與漏診。

1 病因及發(fā)病機制

遺傳因素：特發(fā)性RLS病因及發(fā)病機制迄今不明。25%～50%的特發(fā)性RLS患者有家族史，呈常染色體顯性遺傳，與CAG三核苷酸重復(fù)序列有關(guān)。

癥狀性RLS常繼發(fā)于某些疾病：①神經(jīng)系統(tǒng)疾病諸如多發(fā)性神經(jīng)病，特別是糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病以及帕金森病、腰骶神經(jīng)根病、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化和脊髓病等。②內(nèi)科疾病諸如貧血，特別是缺鐵性和葉酸缺乏性貧血，以及尿毒癥、糖尿病、類風濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、巨球蛋白血癥、周圍血管病、甲狀腺功能減退、慢性阻塞性肺疾病、下肢靜脈曲張和血栓形成、胃部分切除術(shù)后等；RLS常為尿毒癥、糖尿病、維生素缺乏及多種癌癥引起的周圍神經(jīng)病的并發(fā)癥；病理研究發(fā)現(xiàn)，RLS患者周圍神經(jīng)軸索輕度萎縮，提示感覺傳入通路病變在RLS發(fā)病中起重要作用。③藥物如三環(huán)類抗抑郁劑、巴比妥類、吩噻嗪類、鋰劑、鈣通道拮抗劑、H2受體阻滯劑，以及鎮(zhèn)靜藥或麻醉藥戒斷等。

多巴胺代謝障礙：該病的發(fā)病機制不清，可能與缺鐵性貧血、葉酸及維生系B12缺乏等有關(guān)。鐵離子是酪氨酸羥化酶輔基和多巴胺D2受體的輔助因子，鐵缺乏可影響多巴胺的產(chǎn)生與作用，美多巴和多巴胺受體激動劑能明顯緩解癥狀；相反，多巴胺受體拮抗劑、抗精神病藥可引起RLS。

妊娠及其他因素：妊娠婦女、新近分娩婦女容易罹患RLS。此外，在寒冷環(huán)境工作，焦慮及抑郁等均可能與本病有一定的關(guān)系。

2 臨床表現(xiàn)

患者在夜間睡眠或安靜時出現(xiàn)雙小腿難以名狀的異常感覺，午夜與凌晨3點為發(fā)作高峰，早晨和工作緊張時很少出現(xiàn)。典型主訴雙小腿肌肉深部或骨頭內(nèi)非疼痛性不適感，也可為酸脹感、燒灼感、蠕動感、蟻走感、緊箍感和撕裂感等，偶主訴疼痛；腓腸肌明顯，偶發(fā)于大腿和足部。通常持續(xù)數(shù)秒鐘或1 min，反復(fù)發(fā)生，難以忍受，表現(xiàn)強迫性動作和不安，捶打、按摩患肢可奏效，下床不停地走動可暫時減輕，但最終無法控制?？梢鹑胨щy或早醒，嚴重者輾轉(zhuǎn)反側(cè)，許多患者由于夜間睡眠剝奪出現(xiàn)日間困倦或嗜睡。

睡眠周期性肢動(PLMS)常見，至少出現(xiàn)于80%的RLS患者。PLMS是RLS最重要的不自主運動，表現(xiàn)睡眠中不停地翻身和移動下肢，一側(cè)或兩側(cè)下肢周期性反復(fù)刻板的不自主運動，典型呈大趾節(jié)律性背伸與踝部背屈，類似Babinski征。82%～100%的RLS患者多導(dǎo)睡眠圖(PSG)睡眠周期性肢動指數(shù)(PLMSI)＞5次(指整個睡眠中每小時的肢動次數(shù))，成人覺醒時周期性肢動(PLMW)＞15次/h，對RLS具有高度鑒別作用。

病程常為慢性和進展性，可長達數(shù)十年，可有明顯波動，多為良性經(jīng)過。特發(fā)性RLS隨年齡增長，病情可加重或出現(xiàn)緩解-復(fù)發(fā)，有時病情可受氣候影響，溫暖季節(jié)易加重。神經(jīng)系統(tǒng)檢查無異常，偶可發(fā)現(xiàn)糖尿病性或尿毒癥性周圍神經(jīng)病等。有些女性患者妊娠分娩后癥狀消失。缺鐵性貧血是RLS最重要的誘因，治療缺鐵常可改善RLS癥狀或患者對RLS其他藥物的反應(yīng)；缺鐵性貧血患者預(yù)后好，腫瘤所致者預(yù)后不佳。

不寧腹可能是RLS的一個變異型，由于局限于腹壁的強烈的活動意愿使人入睡困難或睡眠持續(xù)困難，活動可能緩解。神經(jīng)系統(tǒng)檢查及影像學(xué)檢查均無異常。

本病尚無特異性實驗室檢查。多導(dǎo)睡眠圖(PSG)有助于了解睡眠與RLS的關(guān)系；檢測血清鐵、鐵蛋白、葉酸、維生素B2、肌酐和促甲狀腺激素等對癥狀性RLS診斷有參考意義。

3 診斷

美國睡眠疾病學(xué)會(ASDA)于1990年提出RLS臨床診斷、病情及病程分級標準，以Walters為首的國際RLS研究組于1995年修訂了該標準，Allen等于2003年再次修訂，提出了四項基本診斷標準、三項支持性臨床特點及3項相關(guān)的臨床特點。RLS主要根據(jù)病史及臨床癥狀診斷，鑒別困難時試驗性治療可能有一定的診斷價值。

3.1 國際RLS研究組修訂的RLS診斷標準

3.1.1 四項基本診斷標準 ①被迫活動下肢，通常伴下肢難以形容的感覺異常與不適(有時被迫活動不伴感覺不適，有時除下肢以外上肢或身體其他部分也受牽累)，或者起因不適感。②休息或不活動(例如躺或坐)時被迫活動或出現(xiàn)感覺異?；蚣又?。③通過活動(如走動或拉伸)能部分或完全減輕被迫活動或感覺異常，且此緩解作用至少能持續(xù)到活動結(jié)束。④被迫活動或感覺異常在傍晚或夜間重于白天，或僅發(fā)生在傍晚或夜間(癥狀十分嚴重時，夜間加重可能不明顯，但先前曾有夜間加重的表現(xiàn))。

3.1.2 三項支持性臨床特點 ①約50%的患者有陽性家族史。②幾乎所有患者使用多巴胺能藥物治療有效。③患者在睡眠中或醒來時出現(xiàn)睡眠周期性腿動。

3.1.3 三項相關(guān)的臨床特點 ①臨床病程多樣，輕癥患者呈波動性，中重度患者中為慢性進展性。②出現(xiàn)睡眠障礙，白天疲倦乏力。③除缺鐵、懷孕、終末期腎病等原發(fā)病外，查體和輔助檢查通常無異常。

3.2 美國睡眠疾病學(xué)會RLS臨床分級標準(1990)

3.2.1 病情分級 ①輕度：偶爾發(fā)生，對睡眠啟動稍有影響，對患者生活影響不大。②中度：癥狀頻率每周2次以內(nèi)，入睡困難，睡眠中可能驚醒，白天也可出現(xiàn)癥狀。③重度：癥狀頻率每周3次以上，明顯影響睡眠，白天也有明顯癥狀。

3.2.2 病程分級 ①急性：2周以內(nèi)。②亞急性：2周至3個月。③慢性：3個月以上。

4 治療

RLS 的治療包括一般治療及藥物治療。

4.1 一般治療改善睡眠衛(wèi)生習慣，建立規(guī)律的睡眠模式，避免接觸影響睡眠的因素，如乙醇、咖啡，進行適度運動、松弛療法、按摩、生物電反饋等。繼發(fā)性RLS應(yīng)積極治療原發(fā)病，消除使癥狀加重的因素。

4.2 藥物治療

4.2.1 多巴胺受體激動劑 非麥角類衍生物由于在安全性方面比麥角類多巴胺受體激動劑更可靠，通常作為優(yōu)先選擇。新型非麥角類多巴胺受體激動劑包括普拉克索、羅匹尼羅，治療RLS療效明顯。

普拉克索是第二個獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準治療RLS藥物，選擇性作用于D3受體，0.25～0.75 mg/d可明顯減輕RLS感覺異常癥狀和改善睡眠，起始用小劑量0.125 mg?？蓽p輕PLMS，因耐受性好，可快速增至最佳治療劑量。可出現(xiàn)惡心、嗜睡等輕度副作用。

羅匹尼羅為首個獲美國FDA批準治療RLS，對D2受體有高選擇性，半衰期約6 h，睡前服用1.5～4 mg 可明顯改善RLS癥狀、減少PLMS及縮短入睡時間。

4.2.2 多巴胺類 70%～100%的特發(fā)性RLS患者有效，可改善夜間不適癥狀及睡眠質(zhì)量。每晚服美多芭62.5～125 mg可 有效控制癥狀。經(jīng)皮24 h貼劑羅替高汀臨床試驗已初步顯示有效。

4.2.3 抗 癲癇 藥 如加巴噴丁800～1 800 mg可使50%～90%的RLS患者癥狀緩解，改善睡眠質(zhì)量，可作為RLS的二線用藥，副作用較輕微，如鎮(zhèn)靜、頭暈及共濟失調(diào)。

4.2.4 苯二氮草類 有一定的療效，對改善睡眠和周期性腿動有益?？蛇x用氯硝西泮0.5～2.0 mg、替馬西泮30 mg、阿普唑侖0.4 mg等，睡眠前半小時服用。地西泮10 mg與巴氯芬20 mg睡眠時服，可減輕周期性腿動導(dǎo)致的睡眠分離，對運動本身僅有輕微作用。

4.2.5 其他 丙咪嗪25 mg，睡前半小時服，可有效減少腿動次數(shù)。長期應(yīng)用時應(yīng)注意依賴性及停藥問題，老年人須慎用。硫酸亞鐵口服對部分患者有效，尤其缺鐵性貧血的患者。

4.3 藥物使用的注意事項

4.3.1 藥物導(dǎo)致癥狀加重現(xiàn)象 藥物雖緩解了夜間癥狀，但可使癥狀加重或蔓延至上肢或(和)面部，或使發(fā)病時間提前至白天。目前發(fā)現(xiàn)僅發(fā)生于L-DOPA及阿片樣特性的曲馬朵。

4.3.2 可能加重RLS的藥物 包括多巴胺受體阻滯抗精神病藥物、多巴胺受體阻滯胃腸道藥物如甲氧氯普胺、其他多巴胺受體阻滯藥、抗組胺藥、非處方安眠藥及感冒藥等，選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)可能加重特發(fā)性ALS的癥狀。

4.3.3 特殊人群 RLS癥狀可只在女性妊娠時發(fā)病，或于妊娠時癥狀加重，發(fā)生率高達25%；盡量避免藥物治療劑+葉酸；嚴重病例用阿片類羥考酮較安全；RLS癥或至少在妊娠前3月后用藥，輕型RLS用鐵劑+鎂劑+葉酸；嚴重病例用阿片類羥考酮較安全；RLS癥狀通常在分娩后立刻消失或好轉(zhuǎn)。

哺乳期用藥：阿片類羥考酮、可待因可能滲透進乳汁較多，致新生兒鎮(zhèn)靜狀態(tài)和呼吸抑制；阿片類美沙酮入乳汁很少，較安全。苯二氮草類極少分泌至乳汁，但長期使用可導(dǎo)致嬰兒鎮(zhèn)靜狀態(tài)和吸吮無力。

兒童RLS癥狀可與成人不同，診斷依據(jù)是符合4個基本標準+能用自己的語言描述出腿的感覺；或符合4個基本標準+符合下面3條中的2條：在此年齡段的睡眠障礙；父母或同胞有明確的RLS；PLMS值＞5/h。兒童RLS臨床治療經(jīng)驗顯示，對苯二氮草類、加巴噴丁、可樂定反應(yīng)與成人一致。

抑郁癥患者：許多抗抑郁藥可加重或引發(fā)RLS，RLS伴抑郁狀態(tài)可選安非他酮或曲唑酮。