神經(jīng)梅毒

王 薇

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，沈陽(yáng) 110032)

神經(jīng)梅毒是由蒼白密螺旋體侵犯神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)腦脊膜、大腦、血管或脊髓等損害的一組臨床綜合征，可發(fā)生于梅毒病程的各個(gè)階段，往往是因?yàn)樵缙诿范疚唇?jīng)徹底治療，常為晚期(Ⅲ期)梅毒全身性損害的重要表現(xiàn)。隨著青霉素的使用，梅毒的發(fā)生率一度下降。而自20世紀(jì)70年代后發(fā)病率有呈上升趨勢(shì)，特別是隨著艾滋病和免疫力低下病人的增多，神經(jīng)梅毒患者逐漸增加。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

梅毒是由纖細(xì)的螺旋狀蒼白密螺旋體引起，活動(dòng)力較強(qiáng)，梅毒早期損害皮膚和黏膜，晚期侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)及心血管系統(tǒng)，絕大多數(shù)通過(guò)性接觸傳染，稱后天性梅毒。不正當(dāng)性行為是梅毒的主要傳播方式，男同性戀者是神經(jīng)梅毒發(fā)病率最高的人群。約10%未經(jīng)治療的早期梅毒患者最終發(fā)展為神經(jīng)梅毒，在感染人類免疫缺陷病毒(HIV)的人群中，約15%梅毒血 清學(xué)檢查陽(yáng)性，約1%患神經(jīng)梅毒。

少數(shù)病例是病原體由母體血液經(jīng)胎盤和臍帶進(jìn)入胎兒體內(nèi)，為先天性梅毒。臨床和尸體解剖資料證實(shí)，螺旋體感染人體后3～18個(gè)月侵襲CNS。如患梅毒2年后CSF檢查仍為陰性，只有5%的患者發(fā)展為神經(jīng)梅毒，如5年后CSF持續(xù)陰性，神經(jīng)梅毒發(fā)生率僅為1%。

神經(jīng)梅毒早期表現(xiàn)是無(wú)癥狀性腦膜炎，約占梅毒感染的25%。腦膜梅毒持續(xù)數(shù)年后，可出現(xiàn)慢性腦膜炎(腦膜腦炎、室管膜炎和腦脊膜脊髓炎)等繼發(fā)性損害，如腦膜血管梅毒、麻痹性神經(jīng)梅毒、脊髓癆性神經(jīng)梅毒、梅毒性視神經(jīng)萎縮和梅毒性腦脊膜脊髓炎等。嚴(yán)重腦膜炎性反應(yīng)和實(shí)質(zhì)性損傷常累及大腦半球、視神經(jīng)和脊髓。

2 病理

神經(jīng)梅毒早期病理改變是腦膜炎性，表現(xiàn)腦膜血管周圍淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤(rùn)，炎癥波及腦膜小動(dòng)脈可引起動(dòng)脈炎性閉塞及腦或脊髓局灶性缺血壞死。顱底蛛網(wǎng)膜炎癥可導(dǎo)致腦脊液循環(huán)障礙和腦神經(jīng)麻痹，Ⅲ、Ⅴ和Ⅷ對(duì)腦神經(jīng)易受累。增厚的腦膜阻塞第四腦室正中孔和外側(cè)孔導(dǎo)致梗阻性腦積水，室管膜可見(jiàn)顆粒狀炎癥反應(yīng)。鏡下見(jiàn)軟腦膜大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)。

麻痹性神經(jīng)梅毒或麻痹性癡呆除 腦膜炎病變，可見(jiàn)腦組織萎縮，腦溝加深、加寬和腦室擴(kuò)大。鏡下可見(jiàn)皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞變性、壞死和缺失，出現(xiàn)棍狀神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和豐滿的星形細(xì)胞，髓鞘斑狀脫失，淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞侵入皮質(zhì)小血管或大腦皮質(zhì)，麻痹性癡呆用特殊染色僅在大腦皮質(zhì)可查到梅毒螺旋體。

梅毒性脊髓癆脊髓后索和后根出現(xiàn)變性萎縮，腰骶段明顯，外周神經(jīng)正常。早期髓鞘變性，隨后髓鞘脫失、神經(jīng)軸突崩解、膠質(zhì)纖維瘢痕形成。感覺(jué)傳入障礙使下肢肌張力下降、腱反射消失，出現(xiàn)感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)，感覺(jué)神經(jīng)根A型和C型纖維部分缺失導(dǎo)致痛覺(jué)減退和關(guān)節(jié)不敏感。骶2～3水平神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯出現(xiàn)低張力性和無(wú)感覺(jué)性膀胱。

梅毒性視神經(jīng)萎縮可見(jiàn)視神經(jīng)纖維變性、視神經(jīng)膠質(zhì)增生和纖維化，包繞視神經(jīng)的腦膜及營(yíng)養(yǎng)血管有炎性反應(yīng)，血管閉塞可致視神經(jīng)中心壞死。血管梅毒主要表現(xiàn)動(dòng)脈內(nèi)膜炎，常累及腦中、小動(dòng)脈，如腦底動(dòng)脈環(huán)、豆紋動(dòng)脈、基底動(dòng)脈和脊髓動(dòng)脈、動(dòng)脈管腔狹窄引起閉塞，導(dǎo)致腦和脊髓組織缺血軟化。

3 臨床表現(xiàn)

本病有多種臨床類型，常見(jiàn)無(wú)癥狀型、腦膜炎型和血管型，以往常見(jiàn)的腦實(shí)質(zhì)型神經(jīng)梅毒，包括脊髓癆和麻痹性癡呆現(xiàn)已少見(jiàn)，晚期神經(jīng)梅毒還可引起嚴(yán)重的神經(jīng)精神癥狀。

無(wú)癥狀神經(jīng)梅毒：臨床表現(xiàn)缺如，個(gè)別病例瞳孔異常是唯一可提示此病的體征，診斷有賴于血清學(xué)和腦脊液檢查，CSF細(xì)胞數(shù)＞5×106/L可診斷，但無(wú)癥狀時(shí)很少腰穿檢查。MRI可發(fā)現(xiàn)腦膜增強(qiáng)信號(hào)。一旦腦膜炎加重，可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀，如腦神經(jīng)麻痹、癲癇發(fā)作和顱內(nèi)壓增高等。此型系統(tǒng)治療可防止發(fā)生其他類型神經(jīng)梅毒。

腦膜梅毒：可發(fā)生于梅毒感染任何時(shí)期，主要是前2年，可分為急性腦膜梅毒和慢性腦膜梅毒。①急性腦膜梅毒：多見(jiàn)于原發(fā)性梅毒感染后1年內(nèi)，可見(jiàn)發(fā)熱、頭痛和頸強(qiáng)直等，檢查無(wú)異常體征，頗似急性病毒性腦膜炎，腦實(shí)質(zhì)受累部位不同，出現(xiàn)腦神經(jīng)麻痹如雙側(cè)面癱或聽(tīng)力喪失，癲癇發(fā)作、精神癥狀和腦積水等，合并血管病變可引起腦梗死。②慢性腦膜梅毒：以顱底腦膜炎為主，腦神經(jīng)易受累，通常不伴發(fā)熱，腦脊液改變明顯，早期治療臨床癥狀可在數(shù)日或數(shù)周內(nèi)消失，如腦脊液異常持續(xù)不變，將發(fā)展成為其他類型神經(jīng)梅毒。

腦膜血管梅毒：是腦膜與血管聯(lián)合病變，發(fā)生于梅毒原發(fā)感染后1年、數(shù)年或十余年，發(fā)生率10%～35%。內(nèi)囊和基底核區(qū)Heabner動(dòng)脈、豆紋動(dòng)脈等中小動(dòng)脈易受累，臨床常表現(xiàn)偏癱、偏身感覺(jué)障礙、偏盲或失語(yǔ)等。腦脊液異常，MRI可見(jiàn)腦膜增強(qiáng)信號(hào)，診斷依賴于血清學(xué)及腦脊液檢查。有罹患性病危險(xiǎn)因素的年輕患者出現(xiàn)一次或數(shù)次卒中發(fā)作，是重要臨床提示。脊髓膜血管梅毒表現(xiàn)橫貫性(脊膜)脊髓炎，如運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)及排尿異常，需與脊髓癆鑒別。

麻痹性神經(jīng)梅毒：也稱麻痹性癡呆或梅毒性腦膜腦炎，病理基礎(chǔ)是慢性梅毒性腦膜腦炎，在梅毒感染后15～20年發(fā)病。Haslam和Esquirol(1798)首先描述本病臨床癥狀，Bayle(1822)報(bào)告梅毒性蛛網(wǎng)膜炎和腦膜炎，Nissl和Alzheimer描述病理改變，如前腦、顳葉和頂葉腦膜腦炎。發(fā)病年齡多在35～50歲(獲得性麻痹性神經(jīng)梅毒)，兒童期或青春期發(fā)病(遺傳性麻痹性癡呆)多伴精神發(fā)育不全。包括神經(jīng)麻痹癥狀，如視神經(jīng)菱縮、阿-羅(Argyll-Robertson)瞳孔、構(gòu)音不良、細(xì)小或粗大的肌肉(包括面舌肌)震顫、錐體束征、共濟(jì)失調(diào)和癲癇等；以及癡呆癥狀，常見(jiàn)記憶力喪失、判斷力減退和情緒不穩(wěn)，可有精神行為改變，經(jīng)典著作強(qiáng)調(diào)精神障礙，但其實(shí)早期更多表現(xiàn)為說(shuō)話含糊不清、語(yǔ)速加快和記憶力減退。患者進(jìn)展到麻痹狀態(tài)時(shí)，智能已全面衰退，生活完全不能自理?？沙霈F(xiàn)Lissauer大腦硬化，表現(xiàn)偏癱、四肢癱、偏盲、失語(yǔ)、腦神經(jīng)麻痹、正常壓力腦積水和癲癇發(fā)作等。也可見(jiàn)焦慮、譫妄、抑郁和精神分裂。血清學(xué)實(shí)驗(yàn)和腦脊液檢查均為陽(yáng)性。青霉素問(wèn)世使本型梅毒已不常見(jiàn)。

脊髓癆性神經(jīng)梅毒：也稱進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)性共濟(jì)失調(diào)，由Duchene于1858年首次描述。梅毒感染后15～20年出現(xiàn)脊髓癥狀，通常35～50歲發(fā)病，緩慢進(jìn)展。本型最重要體征是膝反射和踝反射消失、小腿部振動(dòng)覺(jué)和位置覺(jué)缺失及阿-羅瞳孔。病情發(fā)展緩慢，可自發(fā)或經(jīng)治療后終止，針刺樣疼痛和共濟(jì)失調(diào)常持續(xù)存在。常見(jiàn)的特征性臨床表現(xiàn)：①常見(jiàn)雙下肢或全身疼痛，呈針刺樣或閃電樣，或?yàn)殂@痛、刀割痛、撕痛或燒灼痛，可持續(xù)數(shù)小時(shí)或數(shù)日；可有淺感覺(jué)障礙如麻木、發(fā)冷和痛、溫及觸覺(jué)減退，深感覺(jué)障礙可見(jiàn)雙下肢腱反射消失，音叉振動(dòng)覺(jué)和關(guān)節(jié)位置覺(jué)減退，感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)，Romberg征等。②自主神經(jīng)障礙，如低張力性膀胱尿失禁、便秘、陽(yáng)痿和巨結(jié)腸等。③神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙：出現(xiàn)足底穿孔、潰瘍，Charcot關(guān)節(jié)是脊髓癆嚴(yán)重并發(fā)癥，是髖、膝、踝骨關(guān)節(jié)炎，因感覺(jué)障礙失去對(duì)關(guān)節(jié)保護(hù)作用，反復(fù)損傷后關(guān)節(jié)面變形，易骨折、脫位或半脫位。④其他：如阿-羅瞳孔(90%)、視神經(jīng)萎縮(20%)、內(nèi)臟危象(10%～15%)，如胃危象表現(xiàn)突然胃部疼痛，迅速向上胸部或全身擴(kuò)散，伴惡心、嘔吐，持續(xù)數(shù)日，直至吐出黏液、血和膽汁，鋇餐透視可見(jiàn)幽門痙攣，疼痛可迅速消失；腸危象表現(xiàn)腸絞痛、腹瀉和里急后重；咽喉危象表現(xiàn)吞咽動(dòng)作和呼吸困難；排尿危象表現(xiàn)尿痛和排尿困難。腦脊液檢查約15%正常。本型很少導(dǎo)致死亡。

脊髓梅毒：腦脊髓炎、脊髓血管梅毒(脊髓前動(dòng)脈炎)等，腦脊液檢查異常。包括梅毒性腦膜腦脊髓炎、脊髓血管梅毒(脊髓前動(dòng)脈炎)等，腦脊液檢查異常。

梅毒性視神經(jīng)萎縮：通常從單眼開(kāi)始，表現(xiàn)視野縮小，再波及另只眼。眼底檢查可見(jiàn)原發(fā)性視神經(jīng)萎縮，視乳頭邊界清楚，顏色蒼白，生理凹陷存在，雙眼失明提示預(yù)后不良。不伴其他類型神經(jīng)梅毒。腦脊液有不同程度異常。

梅毒性神經(jīng)性耳聾：發(fā)生于梅毒性腦膜炎早期或晚期，可伴其他梅毒癥狀。

先天性神經(jīng)梅毒：梅毒螺旋體在妊娠期4～7個(gè)月時(shí)由母體傳播給胎兒，可以是除脊髓癆以外其他所有類型，出現(xiàn)腦積水及哈欽森三聯(lián)癥(間質(zhì)性角膜炎、畸形齒和聽(tīng)力喪失)。

4 輔助檢查

4.1 實(shí)驗(yàn)室檢查

4.1.1 腦脊液常規(guī)檢查：感染后數(shù)周CSF細(xì)胞數(shù) 和蛋白增高，出現(xiàn)于血清學(xué)檢查陽(yáng)性前。CSF細(xì)胞數(shù)達(dá)(100～300)×106/L，淋巴細(xì)胞為主，有少量漿細(xì)胞和單核細(xì)胞；未治療者細(xì)胞數(shù)至少達(dá)5×106/L以上方能確診，蛋白含量增高達(dá)40～200 mg/dL，糖含量減低或正常，氯化物正常，IgG增高。腦脊液轉(zhuǎn)歸與治療有關(guān)，細(xì)胞數(shù)先恢復(fù)正常，接著蛋白和IgG下降，最后血清學(xué)轉(zhuǎn)陰，臨床癥狀消失。腦脊液檢查是梅毒感染活動(dòng)和腦膜炎性反應(yīng)的敏感指標(biāo)，尸解發(fā)現(xiàn)軟腦膜淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，與CSF細(xì)胞數(shù)和蛋白增高相符。臨床癥狀復(fù)發(fā)前，CSF細(xì)胞數(shù)正常，蛋白增高，出現(xiàn)蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象。

4.1.2 血清和腦脊液免疫學(xué)檢查 包括高效價(jià)血清反應(yīng)(VDRL)、密螺旋體熒光抗體吸附試驗(yàn)(FTA-ABS)、快速血漿反應(yīng)素試驗(yàn)(RPR)和梅毒螺旋體凝集試驗(yàn)(TPHA)等，但血清學(xué)陽(yáng)性只表明以前接觸過(guò)梅毒螺旋體，不一定是神經(jīng)梅毒，但腦脊液檢查陽(yáng)性對(duì)神經(jīng)梅毒診斷有幫助，可作為梅毒篩查試驗(yàn)。FTA-ABS特異性較VDRL強(qiáng)，可作為神經(jīng)梅毒確診試驗(yàn)，但不能用作療效評(píng)價(jià)，也不能作腦脊液檢查，試驗(yàn)價(jià)格昂貴，僅少數(shù)實(shí)驗(yàn)室有條件。許多晚期梅毒和神經(jīng)梅毒患者非特異性試驗(yàn)陰性，腦脊液VDRL敏感性僅為27%，應(yīng)采用特異性梅毒螺旋體抗原-抗體檢查，如FTA-ABS或蒼白螺旋體移動(dòng)抑制試驗(yàn)(CTPI)作神經(jīng)梅毒確診試驗(yàn)。但試驗(yàn)價(jià)格昂貴，操作技術(shù)性高，僅少數(shù)實(shí)驗(yàn)室可以進(jìn)行。

最近資料顯示，聯(lián)合5種常用的梅毒試驗(yàn)(腦脊液FTA-ABS、血清FTA-ABS、腦脊液TPHA、血清TPHA、腦脊液細(xì)胞計(jì)數(shù))，預(yù)測(cè)神經(jīng)梅毒平均特異性和平均敏感性分別達(dá)到94%和87%。采用羊膜穿刺術(shù)抽取羊水，以抗螺旋體單克隆抗體檢測(cè)梅毒螺旋體，可提供胎傳梅毒產(chǎn)前診斷依據(jù)。

4.2 影像學(xué)檢查 CT可見(jiàn)多發(fā)性大小不一的低密度灶，多見(jiàn)于額葉、頂葉、顳葉和小腦灰白質(zhì)。MRI顯示T2高信號(hào)病灶，為腦缺血環(huán)死和腦樹(shù)膠腫所致。頸內(nèi)動(dòng)脈及分支血管造影呈彌漫性不規(guī)則狹窄，狹窄動(dòng)脈近端瘤樣擴(kuò)張，似串珠狀或臘腸狀，狹窄動(dòng)脈遠(yuǎn)端小動(dòng)脈梗死，呈枯樹(shù)枝狀。側(cè)支循環(huán)及動(dòng)靜脈循環(huán)建立常出現(xiàn)Trorad靜脈顯影和腦膜血管增多，酷似多血管性腦膜瘤。神經(jīng)梅毒引起小動(dòng)脈炎與其他原因小動(dòng)脈炎不同，后者表現(xiàn)全腦血管狹窄及擴(kuò)張，小血管梗死少見(jiàn)。

5 診斷

主要根據(jù)性亂交史、艾滋病史或先天性梅毒感染史，神經(jīng)系統(tǒng)受損臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查證據(jù)，如腦膜和腦血管損害癥狀體征、阿-羅瞳孔、CSF淋巴細(xì)胞增多、血清和CSF梅毒試驗(yàn)陽(yáng)性等。

6 治療

病因治療：本病的治療應(yīng)早期開(kāi)始。①青霉素G：為首選藥物，安全有效，可預(yù)防晚期梅毒的發(fā)生，劑量為1 2 0 0 萬(wàn)～2 4 0 0萬(wàn)U/d，1 次/4 h，靜 脈 滴 注，1 0 ～1 4 d 為1 個(gè)療程；②頭孢曲松鈉1 g 肌內(nèi)注射，1次/d，連用14 d；③對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素過(guò)敏者可選多西環(huán)素200 mg，2次/d，連用30 d。治療后須在第3、6、12個(gè)月及第2、3年進(jìn)行臨床檢查和血清、腦脊液梅毒試驗(yàn)，在第6個(gè)月腦脊液白細(xì)胞數(shù)仍增高、血清VDRL試驗(yàn)仍呈4倍增加者，可靜脈注射大劑量青霉素重復(fù)治療。

對(duì)癥治療：閃電樣疼痛可用卡馬西平，內(nèi)臟危象用阿托品和吩噻嗪類有效。

7 預(yù)后

35%～40%的麻痹性神經(jīng)梅毒患者不能獨(dú)立生活，未進(jìn)行治療可于3～4年死亡。脊髓梅毒預(yù)后不確定，大多數(shù)患者病程停止或改善，部分病例治療后病情仍進(jìn)展。其他類型神經(jīng)梅毒積極治療和監(jiān)測(cè)，均能預(yù)后較好。