心臟手術(shù)相關(guān)急性腎損傷的新型生物標(biāo)志物研究進(jìn)展

于洋 賈維坤

急性腎損傷(AKI)是心臟手術(shù)后最常見的并發(fā)癥，每年全世界進(jìn)行超過(guò)200萬(wàn)例心臟手術(shù)，心臟手術(shù)相關(guān)急性腎損傷(cardiac surgery-associated acute kidney injury，CSA-AKI)的發(fā)生率為5%～42%，也是重癥監(jiān)護(hù)室中AKI的第二大常見原因，并且與術(shù)后未并發(fā)AKI的患者相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加6～18倍，嚴(yán)重的CSA-AKI使圍手術(shù)期死亡率增高3～8倍，直接導(dǎo)致重癥監(jiān)護(hù)病房和住院時(shí)間延長(zhǎng)以及護(hù)理費(fèi)用增加[1]。所以，早期診斷非常必要，以減少CSA-AKI臨床結(jié)果的發(fā)生。因此通過(guò)生物標(biāo)記物早期預(yù)測(cè)CSA-AKI的發(fā)生，可以早期采取必要的措施來(lái)提高患者的生存率并減少醫(yī)療成本。

1 CSA-AKI早期診斷面臨的困境

目前臨床上主要使用血清肌酐(Scr)、腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)、尿量來(lái)評(píng)估及診斷CSA-AKI，其診斷標(biāo)準(zhǔn)包括急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)標(biāo)準(zhǔn)(AKIN)、RIFLE標(biāo)準(zhǔn)(將AKI由輕到重依次分為Risk、Injury、Failure 3個(gè)級(jí)別，同時(shí)將AKI患者腎臟功能的轉(zhuǎn)歸分為L(zhǎng)oss和End-stage kidney disease 2個(gè)級(jí)別，按照英文首字母的順序合稱為RIFLE標(biāo)準(zhǔn))及AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)，但Scr、eGFR通常在急性腎功能不全發(fā)生后改變，無(wú)法檢測(cè)亞臨床AKI及早期預(yù)測(cè)AKI；尿量在AKI的預(yù)測(cè)及診斷中，不但具有一定的時(shí)間限制，而且常受人為因素干擾。雖然上述兩種診斷方式具有精確性，但無(wú)法及時(shí)發(fā)現(xiàn)早期腎功能的變化，導(dǎo)致早期臨床干預(yù)的缺乏，最終導(dǎo)致患者死亡率、不良結(jié)果發(fā)生率增加，直接提高了醫(yī)療成本。

2 臨床常用早期診斷CSA-AKI的新型生物標(biāo)志物

面臨CSA-AKI的早期診斷，使用新型生物標(biāo)志物幫助識(shí)別CSA-AKI，如中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)性脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)、腎損傷分子1(KMI-1)、白介素6(IL-6)、白介素18(IL-18)、胱抑素C(Cys-C)、肝臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)、α1微球蛋白(α-MG)、N-乙酰β-d-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、血管緊張素原(uAGT)等。新型生物標(biāo)志物不僅可以提示AKI的發(fā)生，且可提前于Scr水平升高在血液或尿液中檢測(cè)出，血液成纖維因子23(FGF23)、尿基質(zhì)金屬蛋白酶-7 (uMMP-7)等對(duì)早期預(yù)測(cè)CSA-AKI有幫助，這些新的生物標(biāo)記物可聯(lián)合其他標(biāo)記物提高預(yù)測(cè)的精準(zhǔn)度。

2.1 NGAL NGAL是受損腎小管細(xì)胞釋放的糖蛋白，是臨床和亞臨床AKI的敏感產(chǎn)物，并且NGAL存儲(chǔ)在成熟中性粒細(xì)胞的顆粒中。NGAL與炎癥、感染、缺血、細(xì)胞分化與凋亡、免疫反應(yīng)及多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展等密切相關(guān)[2]。NGAL在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)、嚴(yán)重腦創(chuàng)傷、主動(dòng)脈手術(shù)、造影劑注射后發(fā)生的AKI有早期診斷的作用。臨床工作中，心臟術(shù)后患者的血清及尿液中NGAL的水平常作為早期預(yù)測(cè)CSA-AKI的生物指標(biāo)。

NGAL可以早期預(yù)測(cè)兒童患者心臟術(shù)后AKI的發(fā)生，這項(xiàng)研究由Essajee等[3]報(bào)道，同時(shí)指出NGAL不僅可以預(yù)測(cè)基于血清肌酐診斷的AKI，還能將術(shù)后第1天尿液NGAL的濃度與其他臨床結(jié)果聯(lián)系起來(lái)。Mishra等[4]對(duì)兒童心臟術(shù)后血液及尿液中的NGAL連續(xù)監(jiān)測(cè)，指出在體外循環(huán)后2 h尿液中NGAL的水平是AKI最有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。在成人患者中，體外循環(huán)后測(cè)量患者尿液或血漿中的NGAL可以預(yù)測(cè)隨后出現(xiàn)的腎損傷，并且尿液及血漿NGAL水平升高與住院時(shí)間延長(zhǎng)、重癥監(jiān)護(hù)室停留時(shí)間延長(zhǎng)、透析或死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[5]，但是其預(yù)測(cè)能力比在兒童患者中差。另外，尿NGAL的增幅對(duì)CSA-AKI的發(fā)生與體外循環(huán)使用時(shí)間的相關(guān)性更加密切，并且在CPB后測(cè)量患者血清NGAL可以更佳準(zhǔn)確預(yù)測(cè)CSA-AKI[6]。此外，Coca等[7]對(duì)NGAL與全因死亡率之間的關(guān)系進(jìn)行研究，該研究對(duì)1 199例成人患者術(shù)后進(jìn)行3年的隨訪，發(fā)現(xiàn)術(shù)后發(fā)生CSA-AKI的患者尿NGAL的水平與院外3年死亡率獨(dú)立地相關(guān)；進(jìn)一步的研究指出，圍手術(shù)期血漿NGAL水平升高的患者在3年后死亡率增加，其機(jī)制尚不清楚[8]。

2.2 KIM-1 KIM-1是腎功能異常時(shí)在腎小管上皮細(xì)胞大量表達(dá)的一種蛋白，而且在腎臟自我修復(fù)的過(guò)程中持續(xù)高表達(dá)并釋放至尿液及血液中，在尿液中釋放較多，直接促進(jìn)腎小管壞死細(xì)胞的清除并再生，重要的是正常情況下腎臟組織并不表達(dá)KIM-1。所以，KIM-1不僅僅能作為診斷AKI的標(biāo)志物，也可以預(yù)測(cè)急性腎小管壞死的發(fā)生。與Scr相比，心臟術(shù)后KIM-1升高可以早期、準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)CSA-AKI的發(fā)生。

研究表明，尿液KIM-1在兒童與成人心臟術(shù)后預(yù)測(cè)CSA-AKI、術(shù)后不良結(jié)果均具有較高的準(zhǔn)確性[9,10]。通常認(rèn)為術(shù)后12 h KIM-1開始出現(xiàn)增加，與尿NGAL比較，雖然血漿KIM-1出現(xiàn)較前者晚，但是對(duì)缺血性腎損傷的早期診斷具有更高的特異性及靈敏度，進(jìn)而對(duì)腎小管急性壞死的診斷提供一定幫助[11]。另外，相較于其他的新型生物標(biāo)志物，尿KIM-1具有以下優(yōu)勢(shì):(1)在慢性腎臟損傷患者中，KIM-1對(duì)于早期預(yù)測(cè)CSA-AKI仍表現(xiàn)出良好的特異性。(2)尿KIM-1的升高受術(shù)后應(yīng)用米力農(nóng)濃度的影響，對(duì)洋地黃類藥物及血管擴(kuò)張劑藥物有無(wú)相關(guān)性暫不明確，這進(jìn)一步提示了尿KIM-1可以用于心臟術(shù)后因血容量超負(fù)荷引起AKI的早期預(yù)測(cè)，但是KIM-1與藥物藥效學(xué)的評(píng)估需要進(jìn)一步整合至臨床實(shí)踐中。(3)尿KIM-1水平不受術(shù)前因素及CPB使用時(shí)間的影響，與CSA-AKI的發(fā)生關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)[12]，但是由于檢測(cè)成本，現(xiàn)未在臨床上廣泛開展。(4)KIM-1對(duì)CSA-AKI患者遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)及其他不良預(yù)后有預(yù)測(cè)能力，并且與其他標(biāo)志物不同的是，對(duì)于住院期間無(wú)論是否發(fā)生AKI的患者，KIM-1均有相同的效果[7]，而且1型糖尿病伴術(shù)后KIM-1升高的患者遠(yuǎn)期出現(xiàn)eGFR下降、終末期腎病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加。以上研究結(jié)果表明，KIM-1不但可以預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)，并且在特定人群中可以預(yù)測(cè)腎功能的長(zhǎng)期進(jìn)展及終末期腎臟病的發(fā)表情況。但對(duì)兒童患者術(shù)后的5年隨訪中，未發(fā)現(xiàn)KIM-1等新生標(biāo)志物的預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)及腎功能下降的能力[13]，提示KIM-1對(duì)不同群體的遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測(cè)能力是不同的。

2.3 Cys-C Cys-C是一種內(nèi)源性、堿性低分子蛋白質(zhì)，能自由通過(guò)腎小球并由腎小管上皮代謝，且腎小管上皮細(xì)胞不分泌亦不重吸收，可反映腎小球?yàn)V過(guò)功能的變化。

Cys-C在AKI的診斷中，會(huì)受到年齡、性別、肥胖、吸煙、甲狀腺功能、炎癥和腫瘤的影響[14]，所以在兒童患者群體及成人患者群體中所表現(xiàn)略有不同。研究發(fā)現(xiàn)，在<2歲的兒童心臟手術(shù)患者中，術(shù)前基于Scr的濃度不僅可以預(yù)測(cè)術(shù)后輕度或中度的CSA-AKI發(fā)生，而且其濃度峰值與延長(zhǎng)的通氣持續(xù)時(shí)間和ICU住院時(shí)間有關(guān)，并指出術(shù)后0～12 h測(cè)量的尿Cys-C水平與CSA-AKI嚴(yán)重程度有關(guān),而且與不良結(jié)果相關(guān)[15]，所以Cys-C被視為診斷兒童患者群體CSA-AKI的早期生物標(biāo)志物，較Scr相比，它可以更好地對(duì)兒童心臟手術(shù)不良結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)。在對(duì)成年心臟手術(shù)患者的研究中發(fā)現(xiàn)，Cys-C具有預(yù)測(cè)CSA-AKI的能力，最早可在術(shù)后2～3 h區(qū)分CSA-AKI高風(fēng)險(xiǎn)患者，在患有基礎(chǔ)疾病的心臟手術(shù)患者中，Cys-C可以比Scr早24～48 h發(fā)現(xiàn)CSA-AKI[16]，這明顯較Scr及eGFR發(fā)生變化出現(xiàn)的更早，通過(guò)Cys-C診斷患有AKI的患者，具有更高的透析及死亡風(fēng)險(xiǎn)，而且血清Cys-C濃度持續(xù)升高與AKI的持續(xù)時(shí)間及嚴(yán)重程度有一定聯(lián)系[17]。另外，雖然血Cys-C在成人心臟手術(shù)患者群體中是一種表現(xiàn)良好的生物標(biāo)志物，但是與NGAL相比， Cys-C峰值出現(xiàn)時(shí)間較晚，所以術(shù)后早期聯(lián)合其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果是有必要的。此外，在針對(duì)同種異體心臟移植術(shù)后隨訪中發(fā)現(xiàn)，術(shù)后持續(xù)升高的Cys-C水平使心臟移植術(shù)后1年的死亡率增加[18]，對(duì)于冠脈及瓣膜手術(shù)是否也有相似的作用暫時(shí)尚不明確，但聯(lián)合應(yīng)用Cys-C與Scr可以增加CSA-AKI早期診斷的精準(zhǔn)性，并與術(shù)后3年的死亡率呈正相關(guān)[19]。上述研究表明心臟術(shù)后Cys-C的水平對(duì)遠(yuǎn)期死亡率有預(yù)測(cè)作用，但仍需要大樣本、長(zhǎng)期的隨訪來(lái)證實(shí)。

2.4 IL-18、IL-6 IL-18在免疫、感染和炎性疾病中起重要作用，因此，在心臟術(shù)后檢測(cè)血液或尿液IL-18水平，不僅能預(yù)測(cè)CSA-AKI的發(fā)生，而且對(duì)術(shù)后腦損傷、心肺損傷的早期發(fā)現(xiàn)均有一定幫助。IL-6是促炎癥細(xì)胞因子，由纖維母細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等分泌，IL-6的血清水平在充血性心力衰竭、冠心病患者中升高。

一項(xiàng)薈萃分析證實(shí)，在兒童、青少年、成人患者群體中心臟術(shù)后尿液IL-18對(duì)早期預(yù)測(cè)AKI具有相同效果，但由于心臟手術(shù)患者群體的特殊性，上述證據(jù)應(yīng)該進(jìn)一步通過(guò)大型臨床試驗(yàn)證實(shí)[20]。研究證實(shí)，尿液IL-18在術(shù)后6 h達(dá)到峰值，不但對(duì)CSA-AKI具有預(yù)測(cè)能力，且IL-18升高患者常在術(shù)后更易發(fā)生腦損傷、心肌損傷、肺損傷及全身多臟器功能衰竭等術(shù)后并發(fā)癥[21]。IL-18雖然不具有NGAL的極高敏感性特異性，但I(xiàn)L-18對(duì)全身多器官的情況評(píng)價(jià)明顯優(yōu)于其他生物標(biāo)志物，可能由于體外循環(huán)手術(shù)會(huì)引發(fā)全身炎性反應(yīng)，并且心臟手術(shù)本身會(huì)引起心臟缺血-再灌注損傷，導(dǎo)致強(qiáng)烈的炎性反應(yīng)，導(dǎo)致全身多臟器均會(huì)受到影響，所以高水平的IL-18不但可以預(yù)測(cè)CSA-SKI，而且對(duì)其他臟器功能異常的發(fā)生有一定的提示作用。

雖然IL-6及IL-18同屬于白介素家族，但是兩者在心臟術(shù)后預(yù)測(cè)CSA-AKI的能力存在一定差異，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)接受CPB下心臟手術(shù)后發(fā)生重度AKI患者血液中檢測(cè)到更高水平的IL-6，并提出了CPB心臟手術(shù)后嚴(yán)重急性腎功能不全與IL-6產(chǎn)生增加有關(guān)的新思路，隨后對(duì)IL-6在心臟術(shù)后的預(yù)測(cè)AKI及其他不良臨床結(jié)果的作用進(jìn)行研究，針對(duì)先心病兒童患者群體的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后血清IL-6升高到100 pg/ml時(shí)導(dǎo)致AKI發(fā)生的幾率達(dá)到70%，但是其濃度受到患兒體外循環(huán)時(shí)間、年齡、體重影響，若CPB后2 h后血清IL-6濃度達(dá)185 pg/ml，則術(shù)后發(fā)生CSA-AKI的概率增加3倍以上[22]。另外，患兒術(shù)前血漿IL-6水平最高三分位數(shù)與最低三分位數(shù)相比，術(shù)后發(fā)生中度至重度CSA-AKI風(fēng)險(xiǎn)增加6倍，而且具有術(shù)前高濃度IL-6的患者術(shù)后血漿IL-6水平顯著升高，并在術(shù)后第1天達(dá)到峰值，說(shuō)明監(jiān)測(cè)圍手術(shù)期的血液IL-6濃度可以更加精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)CSA-AKI并采取相應(yīng)的臨床措施進(jìn)行早期干預(yù)[23]。在接受心臟手術(shù)的成人患者中發(fā)現(xiàn)，術(shù)后第1次血液IL-6濃度升高與CSA-AKI發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，并且其風(fēng)險(xiǎn)隨著IL-6濃度升高而增加，同時(shí)高濃度IL-6(>100 pg/ml)與術(shù)后超過(guò)24 h的機(jī)械通氣具有較高的相關(guān)性，此外高齡(>70歲)患者在CPB期間產(chǎn)生更多的IL-6，術(shù)后發(fā)生CA-AKI的幾率比年輕人更高[24]。目前雖然多個(gè)中心已經(jīng)證實(shí)術(shù)后IL-6對(duì)CSA-AKI有預(yù)測(cè)能力，但I(xiàn)L-6圍手術(shù)期動(dòng)力學(xué)及在成人患者群體中的作用未得到充分闡述，因此，IL-6對(duì)心臟手術(shù)患者的臨床結(jié)果和潛在治療選擇的影響、臨床意義及致病作用仍有待研究。

2.5 L-FABP L-FABP是游離脂肪酸的細(xì)胞內(nèi)載體蛋白，腎缺血后在近端小管上皮細(xì)胞中呈現(xiàn)上調(diào)并大量表達(dá)，其分子量大小與Cys-C相似，并且在腎小管上皮細(xì)胞重吸收。L-FABP在腎移植、冠脈造影術(shù)后及兒童重癥監(jiān)護(hù)室發(fā)生的AKI具有早期預(yù)測(cè)作用[25]，其對(duì)CSA-AKI的早期預(yù)測(cè)能力也在逐漸證實(shí)。

對(duì)于L-HABP早期診斷CSA-AKI的能力、術(shù)后出現(xiàn)時(shí)間及峰值出現(xiàn)時(shí)間是具有爭(zhēng)議的，Portilla等[26]發(fā)現(xiàn)，尿液L-FABP水平在術(shù)后4 h增加24倍，此時(shí)尿液L-FABP的靈敏度、特異度約為0.7左右，證實(shí)了尿液L-FABP可預(yù)測(cè)接受心臟手術(shù)兒童發(fā)生CSA-AKI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，新的研究仍支持心臟術(shù)后血液及尿液L-FABP具有預(yù)測(cè)CSA-AKI的能力[27]，但是在術(shù)后出現(xiàn)的時(shí)間不同。對(duì)現(xiàn)有的研究結(jié)果進(jìn)行討論，在CPB后術(shù)后0～6 h即可在尿液中檢測(cè)到L-FABP，部分研究同時(shí)指出L-FABP對(duì)早期預(yù)測(cè)CSA-AKI具有最高的靈敏度[28]，但是特異度較差。由于不同研究采樣時(shí)間及檢測(cè)方式不同，所以出現(xiàn)差異是必然的。此外，與其他新生標(biāo)志物相比，尿液L-FABP對(duì)AKI的預(yù)測(cè)具有更高性價(jià)比。目前，針對(duì)L-FABP的大型前瞻性研究暫未開展。另外，術(shù)后尿液L-HABP水平與遠(yuǎn)期死亡率有關(guān)，但對(duì)術(shù)后未發(fā)生CSA-AKI的患者遠(yuǎn)期預(yù)后無(wú)預(yù)測(cè)作用[7]。雖然這項(xiàng)研究報(bào)道了術(shù)后即刻尿液新型生物標(biāo)志物水平對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后是有影響的，但其機(jī)制尚不明確，對(duì)遠(yuǎn)期心血管不良結(jié)果、終末期腎病等嚴(yán)重不良臨床結(jié)果的關(guān)系尚不清楚。

2.6 FGF23 FGF23是成纖維細(xì)胞因子家族一員。是一種重要的調(diào)磷因子，可減少血液中1,25(OH)2D3及甲狀旁腺素的分泌，F(xiàn)GF23最初發(fā)現(xiàn)于常染色體顯性遺傳低磷軟骨病，后來(lái)在腫瘤導(dǎo)致骨軟化病和X伴性低磷軟骨病中被進(jìn)一步研究，隨后證實(shí)FGF23與Klotho蛋白結(jié)合后與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體結(jié)合發(fā)揮生理作用，在慢性腎臟病早期參與血磷代謝的調(diào)節(jié)。隨著對(duì)FGF23的研究，發(fā)現(xiàn)FGF23在炎癥、左心室肥大和急性腎損傷等病理生理機(jī)制有關(guān)[29]。

雖然血清FGF23升高與終末期腎病的快速進(jìn)展、心血管疾病發(fā)病率和死亡率的增加有關(guān)，但是對(duì)AKI患者循環(huán)FGF23水平的變化的研究尚少，Ali等[30]對(duì)19例接受體外循環(huán)手術(shù)的兒童進(jìn)行了血漿FGF23 的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)與未發(fā)生AKI的兒童相比，心臟手術(shù)后發(fā)生AKI的患者在術(shù)前和術(shù)后均具有升高的FGF23，并指出術(shù)前血清FGF23濃度>86 RU/ml時(shí)，發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)比術(shù)前低于該臨界值的兒童高2倍。與其他新型生物標(biāo)志物不同的是，術(shù)前及術(shù)后FGF23水平對(duì)CSA-AKI的早期預(yù)測(cè)均有一定意義，并且在兒童及成人群體中均具有預(yù)測(cè)能力。研究證實(shí)，(1)術(shù)前FGF23濃度在患有低氧血癥兒童患者中升高并且與術(shù)后急性腎損傷相關(guān)，這說(shuō)明術(shù)前基礎(chǔ)疾病仍然是影響術(shù)前FGF23濃度的重要原因[31]，同樣，在成人群體中，仍然可以通過(guò)對(duì)術(shù)前FGF23的濃度進(jìn)行測(cè)量，能簡(jiǎn)單的對(duì)CSA-AKI患者進(jìn)行術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估;(2)在一項(xiàng)針對(duì)859例成人心臟手術(shù)群體的研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)前FGF23水平是預(yù)測(cè)CSA-AKI、術(shù)后死亡率、術(shù)后其他并發(fā)癥、長(zhǎng)期結(jié)果的有力指標(biāo)，而且與手術(shù)持續(xù)時(shí)間、術(shù)后通氣時(shí)間、總住院時(shí)間呈正相關(guān)，同時(shí)其對(duì)死亡率的預(yù)測(cè)能力明顯優(yōu)于EuroSCORE Ⅱ評(píng)分[32]；(3)在體外循環(huán)結(jié)束時(shí)FGF23水平升高與CSA-AKI、透析治療及術(shù)后死亡率明顯相關(guān)，并且AKI患者比未發(fā)生AKI患者的術(shù)后血清FGF23水平增加了15.9倍,而且術(shù)后FGF23水平不會(huì)受到甲狀旁腺激素、磷酸鹽、維生素D代謝物的影響[33]。(4)雖然圍手術(shù)期FGF23能作為預(yù)測(cè)CSA-AKI的指標(biāo)，但目前研究結(jié)果均來(lái)自單中心研究且FGF23的病理機(jī)制及潛在作用尚不明確。

2.7 其他新型生物標(biāo)志物 除了上述常用的新型生物標(biāo)志物，還有一些其他新型生物標(biāo)志物在研究中被發(fā)現(xiàn)具有早期檢測(cè)AKI中的潛在作用，如金屬蛋白酶組織抑制因子2(TIMP2)和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白7(IGFBP7)，兩者均是細(xì)胞周期停滯生物標(biāo)志物，已經(jīng)在動(dòng)物模型和初步人類研究中進(jìn)行了研究，研究發(fā)現(xiàn)心臟術(shù)后尿IGFBP7和TIMP2的水平不但準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)了CSA-AKI，而且尿液中這兩種細(xì)胞周期阻滯標(biāo)志物TIMP-2與IGFBP7的組合在多個(gè)臨床環(huán)境中對(duì)AKI的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)顯示出良好的結(jié)果[34]。一項(xiàng)薈萃分析證實(shí)IGFBP7和TIMP2在心臟術(shù)后24 h內(nèi)尿液中的水平可以預(yù)測(cè)CSA-AKI的發(fā)生發(fā)展[35]。α-MG、NAG、uAGT、Net0rin 1、環(huán)形導(dǎo)向受體4、Semaphorin 3A、uMMP-7、鐵調(diào)素等新型生物標(biāo)志物在一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及小型研究中也表現(xiàn)出預(yù)測(cè)CSA-AKI的能力，但是仍然需要開展大型的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)其預(yù)測(cè)CSA-AKI的能力，并對(duì)它們圍手術(shù)期血液或者尿液的水平對(duì)預(yù)測(cè)術(shù)后死亡率及遠(yuǎn)期預(yù)后的能力進(jìn)行評(píng)價(jià)。

3 新型生物標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用

心臟術(shù)后早期發(fā)現(xiàn)CSA-AKI并予以臨床干預(yù)會(huì)改善其發(fā)病率和死亡率，目前已經(jīng)開發(fā)了數(shù)種新型生物標(biāo)志物用于CSA-AKI的早期檢測(cè)，它們不但單獨(dú)使用時(shí)具有良好的特異性及靈敏度，而且在聯(lián)合使用能夠體現(xiàn)出更高的價(jià)值。其中包括新型生物標(biāo)志物間聯(lián)合使用、新型生物標(biāo)志物與常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查聯(lián)合使用及新型生物標(biāo)志物與術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分聯(lián)合應(yīng)用均可提高其新特異度及靈敏度。同時(shí)，有學(xué)者指出，在CSA-AKI的早期診斷中，單獨(dú)使用血清肌酐或新型生物標(biāo)志物僅能證實(shí)一過(guò)性的臨床腎損傷，不能準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)其臨床結(jié)果[36]，所以在臨床實(shí)踐中，新型生物標(biāo)志物與其他實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目聯(lián)合應(yīng)用是必要的。

3.1 NGAL在我國(guó)大部分醫(yī)療中心已經(jīng)成為腎功能檢查所包含的常規(guī)項(xiàng)目，其對(duì)多種不同臨床環(huán)境的AKI均具有早期診斷意義。NGAL與血清肌酐的聯(lián)合應(yīng)用是被廣泛接受的，為早期及嚴(yán)重的CSA-AKI提供了早期診斷的實(shí)驗(yàn)室檢查依據(jù)[37]。NGAL可以進(jìn)一步聯(lián)合ACEF評(píng)分(年齡、肌酐與射血分?jǐn)?shù)評(píng)分)對(duì)術(shù)后CSA-AKI的發(fā)生發(fā)展的可能性進(jìn)行綜合評(píng)估。ACEF評(píng)分是術(shù)前驗(yàn)證CSA-AKI的風(fēng)險(xiǎn)模型之一，這種風(fēng)險(xiǎn)模型具有相當(dāng)高的精準(zhǔn)度，在高風(fēng)險(xiǎn)人群中，術(shù)前通過(guò)ACEF評(píng)分進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估從而預(yù)估風(fēng)險(xiǎn)分層，并在術(shù)后聯(lián)合尿NGAL水平進(jìn)行聯(lián)合預(yù)測(cè)CSA-AKI，能比術(shù)后早期單獨(dú)使用NGAL提供具有更高準(zhǔn)確性的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別效果[38]。在兒童患者群體中，根據(jù)尿NGAL、CysC、血清肌酐的濃度進(jìn)行綜合計(jì)算，對(duì)術(shù)后嚴(yán)重的AKI和持續(xù)性AKI可以進(jìn)行早期診斷。同樣，尿液NGAL與尿液IGFBP7和TIMP2聯(lián)合使用，也可以更加精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)CSA-AKI的發(fā)生[39]。

3.2 可能由于KIM-1在腎功能快速下降的情況下由腎小管分泌至尿液中，并且心臟術(shù)后患者疾病的特殊性及各個(gè)臨床中心的護(hù)理差異，導(dǎo)致尿KIM-1與其他生物標(biāo)志物的相關(guān)性較弱，聯(lián)合應(yīng)用很難達(dá)到其預(yù)期效果，但I(xiàn)L-18與KIM-1的聯(lián)合應(yīng)用可以增加KIM-1的總體預(yù)測(cè)CSA-AKI的能力，研究表明，術(shù)后兩者聯(lián)合使用的操作者曲線下面積(AUC)可達(dá)0.93，尤其是對(duì)預(yù)測(cè)術(shù)后AKIN 3期的AKI[40]。另外，在心臟同種異體移植的研究中，KIM-1與Scr及eGFR聯(lián)合應(yīng)用可以增加對(duì)CSA-AKI診斷的準(zhǔn)確率，這進(jìn)一步說(shuō)明了KIM-1聯(lián)合腎功能基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室檢查也是必要的，可以提高KIM-1的靈敏度及特異性。此外，基于一項(xiàng)針對(duì)micro RNA的研究中，在大鼠、接受心臟手術(shù)的成年患者尿液中監(jiān)測(cè)micro RNA的值與KIM-1的分布曲線相符合[41]，提示兩者聯(lián)合應(yīng)用可能進(jìn)一步提高早期預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度，但是尚未在臨床實(shí)踐中大面積開展，如何更加有效的使用KIM-1及其他的實(shí)驗(yàn)室檢查也是未來(lái)需要進(jìn)一步研究的。

3.3 血清Cys-C水平的測(cè)定容易受到個(gè)體的因素影響，導(dǎo)致靈敏度及特異度較其他的新型生物標(biāo)志物低，為了更加準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)CSA-AKI，有學(xué)者提出Cys-C與其他的實(shí)驗(yàn)室檢查及生物標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用可以提高Cys-C的預(yù)測(cè)能力，主要包括與基于術(shù)前血肌酐水平、eGFR、RIFLE標(biāo)準(zhǔn)的聯(lián)合應(yīng)用，不但能增強(qiáng)其預(yù)測(cè)能力，而且對(duì)冠脈旁路移植術(shù)術(shù)后的死亡風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估也有一定幫助[42]。Cys-C與術(shù)后蛋白尿可以更好的判斷CSA-AKI的發(fā)生，可以提高對(duì)持續(xù)性或重度AKI、院內(nèi)死亡及透析的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)[43]。單獨(dú)測(cè)定NGAL或Cys-C均會(huì)受到患者自身因素的影響，但共同使用兩者對(duì)碘劑造影后發(fā)生的AKI早期診斷有更好的效果，在兒童重癥監(jiān)護(hù)室中發(fā)現(xiàn)上述組合可預(yù)測(cè)危重患兒早期的AKI。但是對(duì)于兒童及成人患者群體的CSA-AKI筆者尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)報(bào)道，但是有針對(duì)嬰兒的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，接受體外循環(huán)下心臟手術(shù)的嬰兒患者術(shù)后血清的Cys-C升高是NGAL陽(yáng)性的更具特異性和敏感性的生物標(biāo)志物，Cys-C可以更好地識(shí)別NGAL陽(yáng)性患者CSA-AKI的發(fā)生[44]。筆者所見對(duì)于Cys-C聯(lián)合其他新生生物標(biāo)志物來(lái)早期預(yù)測(cè)CSA-AKI的研究尚少，缺乏多中心、前瞻性的研究。

3.4 筆者所見目前針對(duì)L-FABP與其他新型生物標(biāo)志物及實(shí)驗(yàn)室檢查聯(lián)合應(yīng)用相關(guān)研究尚少，檢索發(fā)現(xiàn)L-FABP與NGAL、NAG聯(lián)合應(yīng)用可以增加L-FABP對(duì)CSA-AKI的準(zhǔn)確度。在心臟手術(shù)后0 h及2 h的尿液L-FABP與NGAL的水平均增加，在相同的時(shí)間點(diǎn)分析兩種新型生物標(biāo)志物能增加預(yù)測(cè)CSA-AKI的準(zhǔn)確率，并且提高了對(duì)AKIN Ⅱ、Ⅲ期的預(yù)測(cè)能力[45]。另外一項(xiàng)針對(duì)成人患者的研究發(fā)現(xiàn)由術(shù)后0 h、4 h、12 h尿L-FABP和NAG組成的生物標(biāo)志物組是更加有效的，在這項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)術(shù)后第4小時(shí)的尿L-FABP水平顯示出高靈敏度，NAG水平具有高特異性，兩者結(jié)合后對(duì)早期診斷CSA-AKI具有高特異度及靈敏度[46]。

CSA-AKI是心臟術(shù)后主要常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，Scr和eGFR對(duì)于早期診斷CSA-AKI的不足之處在于其常在腎功能明顯下降后才會(huì)出現(xiàn)改變，近年新型生物標(biāo)志物對(duì)早期診斷CSA-AKI的相關(guān)研究取得了極大的進(jìn)展，它們與血清肌酐相比具有多重優(yōu)勢(shì)，而且心臟術(shù)后患者的尿液及血液生物標(biāo)志物在心臟手術(shù)后24 h內(nèi)測(cè)量時(shí)具有最佳的辨別力，雖然它們的術(shù)中或術(shù)后出現(xiàn)時(shí)間、臨界值、峰值及對(duì)不同患者群體早期預(yù)診斷特異度、靈敏度均無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，但是對(duì)于早期預(yù)測(cè)CSA-AKI它們潛力是巨大的，在未來(lái)的研究中我們更應(yīng)該關(guān)注它們能否預(yù)測(cè)亞臨床AKI及其他不良結(jié)果，以及是否可以根據(jù)術(shù)后新型生物標(biāo)志物水平指導(dǎo)的早期干預(yù)治療是否可以挽救腎臟的損傷及改善術(shù)后死亡率，另外也可以在其他臨床環(huán)境中使用這些生物標(biāo)志物，并在臨床實(shí)踐中逐漸完善的體系及診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且進(jìn)一步明確其成本問(wèn)題，在控制最佳醫(yī)療成本的情況下準(zhǔn)確地早期預(yù)測(cè)AKI的發(fā)生。