消融聯(lián)合免疫療法治療前列腺癌研究進(jìn)展

嵇 穎，李康安

(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院放射科，上海 200080)

前列腺癌是男性最常見(jiàn)惡性腫瘤之一，居男性癌癥死因第3位[1]。近年來(lái)前列腺癌發(fā)病率逐年升高，且患者發(fā)病年齡呈下降趨勢(shì)[2]。以冷凍消融為代表的消融療法治療前列腺癌效果較好，但如何提高遠(yuǎn)期療效及降低局部復(fù)發(fā)是目前面臨的主要問(wèn)題。消融治療可激活機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)(anti-tumor immune response, ATIR)，進(jìn)一步消除消融后殘留、復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶。本文對(duì)消融聯(lián)合免疫治療前列腺癌的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 概述

目前治療前列腺癌的主要方法有前列腺根治性切除術(shù)及根治性放射治療(簡(jiǎn)稱放療)等，但存在尿道損傷、直腸損傷及術(shù)后勃起功能障礙等并發(fā)癥[3]。研究[4]發(fā)現(xiàn)，精準(zhǔn)治療主要病灶可獲得與全腺體治療相當(dāng)?shù)呐R床效果，且可保留部分正常前列腺組織，顯著減少并發(fā)癥。近年來(lái)，消融技術(shù)發(fā)展迅速，逐漸成為治療前列腺癌的一線手段[5-6]。局部消融治療惡性腫瘤的機(jī)制主要為利用各種能量方式使癌細(xì)胞及其周圍適當(dāng)邊界內(nèi)的正常細(xì)胞發(fā)生不可逆損傷、凋亡及凝固性壞死[7]。目前臨床常用的前列腺癌局部消融技術(shù)主要為冷消融及熱消融。冷凍療法和高能聚焦超聲刀(high-intensity focused ultrasound， HIFU)是最常用的冷消融及熱消融方法，冷凍療法可降低患者在治療過(guò)程中的痛感，應(yīng)用更為廣泛。消融具有微創(chuàng)、周圍組織損傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，但亦存在定位不準(zhǔn)確、癌組織破壞不理想、癌灶殘留等不足。

2 消融誘發(fā)免疫反應(yīng)

前列腺癌冷凍消融可誘發(fā)“冷凍免疫反應(yīng)”[8]，為消融聯(lián)合免疫療法治療前列腺癌的理論依據(jù)之一。冷凍消融后，腫瘤壞死組織釋放大量腫瘤相關(guān)抗原及細(xì)胞因子等，引起樹突狀細(xì)胞活化，激活效應(yīng)T細(xì)胞誘發(fā)ATIR，即“冷凍免疫反應(yīng)”。近年來(lái)，ZHANG等[9-10]相繼通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)證明冷凍消融可誘發(fā)免疫反應(yīng)。目前對(duì)冷凍消融誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的機(jī)制尚未完全明確，但已證實(shí)冷凍消融后，血液中與免疫反應(yīng)有關(guān)因子如CD8+、CD4+、顆粒酶A(granzyme A， GZMA)、白介素-4(interleukin-4， IL-4)、 IL-10、 IL-12、干擾素-γ(interferon-γ， IFN-γ)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α， TNF-α)均顯著升高，提示冷凍消融可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫微環(huán)境、提高免疫水平，殺滅消融后殘留、復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移腫瘤病灶[11]。除冷凍消融外，其他消融方式如射頻消融、微波消融等均能激發(fā)ATIR，提高機(jī)體抗腫瘤能力[12]。

3 消融聯(lián)合免疫療法治療前列腺癌

3.1 消融聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)阻滯劑 近年來(lái)關(guān)于冷凍消融聯(lián)合免疫治療的基礎(chǔ)研究及臨床試驗(yàn)均取得了較大進(jìn)展。LI等[13]以小鼠前列腺癌模型為研究對(duì)象，結(jié)果顯示冷凍消融聯(lián)合抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen-4， CTLA-4)抗體能夠增強(qiáng)ATIR，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶數(shù)量。CTLA-4是在細(xì)胞毒性T細(xì)胞上表達(dá)的免疫調(diào)節(jié)位點(diǎn)之一，其相關(guān)配體為B71/B72，與配體結(jié)合后可降低T細(xì)胞活性[14]。CTLA-4不僅可通過(guò)與CD28競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合抗原、提呈細(xì)胞表面的CD80(B7) 阻斷共刺激信號(hào)而產(chǎn)生免疫抑制作用，還能傳遞抑制性信號(hào)，抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte， CTL)增殖與活化，進(jìn)而抑制抗腫瘤作用[15]。楊伊等[16]通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)表明，冷凍消融聯(lián)合CTLA-4抗體可下調(diào)前列腺癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulator T cell, Treg)比例、上調(diào)CTL比例。Treg是ATIR中的重要因子，在腫瘤免疫逃逸中具有重要作用。當(dāng)Treg比例下降、CTL比例上升時(shí)，機(jī)體的免疫功能增強(qiáng)，進(jìn)而提高前列腺癌治療效果，并能預(yù)防其復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。程序性死亡因子1(programmed death 1， PD1)是在細(xì)胞毒性T細(xì)胞上表達(dá)的免疫調(diào)節(jié)受體之一，其配體為PDL1，二者結(jié)合可降低T細(xì)胞活性。將PD-1阻滯劑與冷凍消融相結(jié)合，并未顯示出優(yōu)于單獨(dú)采用PD-1阻滯劑或冷凍消融的治療效果[17]。國(guó)永飛[18]通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，冷凍消融治療前列腺癌后可誘導(dǎo)“旁觀者效應(yīng)”，即損傷擴(kuò)大效應(yīng)，這可能解釋了臨床上部分前列腺癌患者經(jīng)冷凍消融后遠(yuǎn)處肺轉(zhuǎn)移灶自行消退的現(xiàn)象，對(duì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者意義重大。

目前研發(fā)的擬用于臨床的抗CTLA-4抗體主要有Ipilimumab(IPI)和Tremelimumab。Tremelimumab尚處于評(píng)估階段，而IPI已進(jìn)入臨床調(diào)研階段，不僅可單獨(dú)用于前列腺癌、肺癌等，還可與化學(xué)治療、放射治療等其他療法聯(lián)合應(yīng)用[19-20]。此外，抗PD1抗體Nivolumab可阻斷PD1受體與其配體PDL1、PDL2結(jié)合，解除免疫抑制，從而提高ATIR[21]。Nivolumab是治療肝細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)二線方案，當(dāng)肝細(xì)胞癌發(fā)生轉(zhuǎn)移或非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移至肝臟時(shí)，在原有Nivolumab免疫治療的基礎(chǔ)上對(duì)肝臟病灶進(jìn)行射頻消融，可獲得良好的治療效果[22-23]；但目前以消融聯(lián)合Nivolumab治療前列腺癌尚未見(jiàn)報(bào)道。

3.2 消融聯(lián)合癌癥疫苗 癌癥疫苗是免疫療法中的重要組成部分，其中Sipuleucel-T是首個(gè)用于治療前列腺癌的疫苗[24]。但Sipuleucel-T適用范圍有限，尤其對(duì)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer， mCRPC)患者效果甚微。THOMAS等[25]提出將靶向消融聯(lián)合Sipuleucel-T用于治療前列腺癌，以改善患者預(yù)后。此外，p53-DC疫苗聯(lián)合rAd-p53基因治療[26]、針對(duì)促性腺激素釋放激素(gonadotrophin releasing hormone， GnRH)的癌癥疫苗[27]也是目前的研究熱點(diǎn)，但其與消融治療聯(lián)合應(yīng)用仍待進(jìn)一步研究。

3.3 消融聯(lián)合新興免疫抗體 WOO等[28]實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，抗淋巴細(xì)胞活化基因-3(lymphocyte activation gene-3, LAG-3)抗體和抗PD-1抗體的協(xié)同雙元療法對(duì)多數(shù)單元抗體療法抵抗的小鼠前列腺癌模型療效顯著，雖然此項(xiàng)研究尚處于初步探索階段，但其為臨床出現(xiàn)單一抗體治療抵抗的患者提供了一種新的可能。KREYMBORG等[29]以小鼠前列腺癌模型闡釋了B7-H3可能參與形成腫瘤微環(huán)境，B7-H3在前列腺癌小鼠中高表達(dá)，且隨癌癥進(jìn)展而增高，故推測(cè)抗B7-H3抗體可用于靶向治療前列腺癌。楊紅彩[30]通過(guò)小鼠模型闡釋轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1， TGF-β1)參與前列腺癌RM-1細(xì)胞的遷移和侵襲過(guò)程，且Treg與TGF-β1呈正相關(guān)，CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、脾臟CTL殺傷活性與TGF-β1呈負(fù)相關(guān)。此外，髓源性抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells， MDSCs)具有較強(qiáng)負(fù)性免疫調(diào)節(jié)作用，其表達(dá)的CD40可與肥大細(xì)胞表達(dá)的CD40L相互作用而抑制機(jī)體免疫功能，使腫瘤進(jìn)一步發(fā)展[31]。常旭[32]通過(guò)小鼠前列腺癌模型實(shí)驗(yàn)證明，冷凍消融聯(lián)合TGF-β1單抗治療后，荷瘤小鼠的骨髓、脾臟、腫瘤組織中MDSCs含量顯著降低，且MDSCs與外周血中TGF-β1水平呈正相關(guān)。

3.4 其他 對(duì)于生化復(fù)發(fā)[即僅有前列腺特異性抗原(prostate specific antigen， PSA)升高而影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)病灶]的前列腺癌患者，目前尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案。已有證據(jù)顯示可對(duì)其進(jìn)行化學(xué)治療、HIFU、冷凍消融等補(bǔ)救措施，若補(bǔ)救措施失敗，則雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy， ADT)是腫瘤防控的標(biāo)準(zhǔn)選擇。ADT毒副作用顯著，免疫療法可極大減少ADT的毒性作用[33]。

總之，消融聯(lián)合免疫療法治療前列腺癌已顯示出巨大的應(yīng)用和發(fā)展空間，但目前相關(guān)研究有限，且尚缺乏充足有力的數(shù)據(jù)支撐，亟需進(jìn)一步科學(xué)研究及臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。