“預(yù)針刺”的現(xiàn)代作用機(jī)制研究進(jìn)展*

高 璇，魯 海，高霄英，張春紅,4△

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193； 2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193； 3.國(guó)家針灸臨床研究中心，天津 300193； 4.武連仲全國(guó)名中醫(yī)傳承工作室，天津 300193)

針灸作為中醫(yī)的重要組成部分，“預(yù)針刺”正在積極發(fā)揮治未病的重要作用?！邦A(yù)針刺”又稱“針刺預(yù)處理”，屬中醫(yī)“治未病”范疇，古代醫(yī)家稱之為“逆針灸”，最早見于明代高武《針灸聚英》曰:“無病而先針灸曰逆。逆，未至而迎之也。”《靈樞·終始》曰：“所謂平人者不病，不病者……形肉血?dú)獗叵喾Q也，是謂平人。”古人已注意到“平人”即脈象平、正氣足、氣血調(diào)，保持“平人”狀態(tài)便是保持健康狀態(tài)[1]。當(dāng)“平人”不平之時(shí)，即脈象不平或正氣不足或氣血不調(diào)，亦或兼而有之，卻又無明顯癥狀時(shí)，便是疾病“萌芽”態(tài)，醫(yī)者當(dāng)需以望聞問切察機(jī)體諸般細(xì)微變化，審其陰陽、觀其五臟，若有賊邪，則及時(shí)進(jìn)行針刺預(yù)處理，使機(jī)體“陰平陽秘”，恢復(fù)“平人”之態(tài)。有研究表明，相比于疾病后針刺，“預(yù)針刺”的療效較好[2-3]，具有縮短病程、更好地減少疾病對(duì)機(jī)體的損傷等特點(diǎn)，且以“預(yù)針刺”提前防病，可降低醫(yī)療成本?！邦A(yù)針刺”現(xiàn)代研究方興未艾，本研究將近年相關(guān)文獻(xiàn)從抑制炎癥的發(fā)生、調(diào)節(jié)激素釋放、保護(hù)線粒體、修復(fù)細(xì)胞損傷和抑制細(xì)胞凋亡等方面綜述。

1 抑制炎癥發(fā)生

炎癥是機(jī)體對(duì)于刺激的一種防御反應(yīng)，表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛和功能障礙。通常情況下，炎癥是有益的，是人體的自動(dòng)防御反應(yīng)，但有時(shí)炎癥也是有害的，預(yù)針刺可以抑制機(jī)體有害炎癥的發(fā)生發(fā)展，從而防治疾病。王園園等[4]在實(shí)驗(yàn)前1～8 d針刺組針刺預(yù)處理足三里、中脘，結(jié)果表明針刺組胃黏膜損傷較空白組有明顯改善，表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α(TGF-α)含量升高，使胃黏膜中三葉因子家族-3(TFF3)的含量恢復(fù)正常水平，維持TFF3的正常表達(dá)，提高胃黏膜損傷后的增值修復(fù)能力。故“預(yù)針刺”足三里、中脘可有效抑制胃部炎癥的發(fā)生。杜艷軍等[5]研究證明電針預(yù)刺激及針灸預(yù)刺激能通過誘導(dǎo)腦內(nèi)熱休克蛋白HSP70/90的表達(dá)抑制β淀粉樣蛋白(Aβ)毒性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而起到保護(hù)神經(jīng)元的作用，預(yù)防阿爾茲海默癥(AD)發(fā)生。預(yù)針刺抑制炎癥可能是通過促進(jìn)修復(fù)粘膜蛋白表達(dá)及抑制HSP表達(dá)完成。

如胃黏膜損傷為胃炎、胃潰瘍及胃癌等胃病的共同病理環(huán)節(jié)，胃黏膜損傷后的快速恢復(fù)是防治相關(guān)疾病的關(guān)鍵，預(yù)針刺可促進(jìn)EGF、TGF-α和TFF3表達(dá)使損傷的胃粘膜快速恢復(fù)。HSP是生物體在多種損傷性應(yīng)激原(如熱休克、缺血、缺血-再灌注、創(chuàng)傷、病原體感染及缺氧等)刺激下合成的一組高度保守性的應(yīng)激蛋白，目前研究發(fā)現(xiàn)，HSP在阿爾茨海默病患者腦中,由于其神經(jīng)系統(tǒng)組成性和誘導(dǎo)性表達(dá)特性，與Aβ聚集和神經(jīng)纖維纏結(jié) ( NFTs) 關(guān)系密切。故抑制HSP表達(dá)，可有效抑制AD腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，從而減緩或抑制AD的發(fā)生。

2 調(diào)節(jié)激素釋放

激素是高度分化的內(nèi)分泌細(xì)胞合成并直接分泌入血的化學(xué)信息物質(zhì)，其通過調(diào)節(jié)各種組織細(xì)胞的代謝活動(dòng)來影響人體的生理活動(dòng)。劉曉艷等[6]逆針灸雌性衰老模型大鼠關(guān)元穴發(fā)現(xiàn)該法可增加性腺器官(卵巢)重量和促進(jìn)性腺激素(E2)的分泌。羅璽等[7]發(fā)現(xiàn)電針預(yù)處理可保護(hù)卵巢儲(chǔ)備功能，提高胚胎早期發(fā)育環(huán)境，說明電針預(yù)處理能夠調(diào)節(jié)促排卵大鼠的雌孕激素水平。有研究證明逆針灸衰老模型雄性大鼠關(guān)元穴也可促進(jìn)性腺激素(T)的分泌[8]。吳佳璟等[9]發(fā)現(xiàn)逆針刺肥胖大鼠“豐隆”穴可抑制瘦素過度釋放，改善瘦素抵抗，脂肪組織中轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增值物激活受體-γ(PPAR-γ)的表達(dá)。預(yù)針刺可能是通過調(diào)節(jié)性激素釋放、改善瘦素抵抗和降低脂肪組織中PPAR-γ表達(dá)等方面調(diào)節(jié)激素釋放。

女性絕經(jīng)后卵巢萎縮、雌激素分泌減少[10]，逆針灸可促進(jìn)雌激素分泌，同樣也可調(diào)節(jié)孕激素、雄激素水平從而保護(hù)卵巢、延緩衰老。瘦素是脂肪細(xì)胞分泌的一種脂肪組織源激素，作用于大腦特別是下丘腦的傳入信號(hào)，通過調(diào)節(jié)食物攝取和能量消耗來協(xié)調(diào)能量平衡[11]。研究發(fā)現(xiàn)肥胖者體內(nèi)不缺乏瘦素，大多數(shù)高脂飲食會(huì)引起血液中瘦素水平升高[12-13]，產(chǎn)生瘦素抵抗，此時(shí)補(bǔ)充瘦素并不能治療肥胖且可能使肥胖者代謝異常；PPAR-γ具有促進(jìn)脂肪生成的作用[14]。逆針刺“豐隆”穴可抑制瘦素過度釋放，改善瘦素抵抗,降低脂肪組織中PPAR-γ的表達(dá)，從而改善肥胖者脂肪代謝的異常狀態(tài)。

3 抑制線粒體損傷

在心肌缺血再灌注時(shí)線粒體的結(jié)構(gòu)被破壞、改變，其呼吸產(chǎn)能也隨之下降，隨之而來是心肌缺血后更多的線粒體損傷、凋亡。陳松等[15]證實(shí)電針預(yù)處理內(nèi)關(guān)穴可減輕心肌缺血再灌注對(duì)線粒體結(jié)構(gòu)的破壞，減輕線粒體腫脹，改善線粒體的呼吸功能。宋春華等[16]研究表明電針心俞預(yù)處理對(duì)心肌缺血再灌注有保護(hù)作用，減少線粒體凋亡，減輕心肌損傷。預(yù)針刺對(duì)于抑制線粒體損傷可能通過維持線粒體結(jié)構(gòu)的完整性及調(diào)節(jié)缺血再灌注過程中心肌線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP) 的開放實(shí)現(xiàn)的。

在心肌缺血再灌注時(shí)，線粒體的結(jié)構(gòu)被破壞，電針內(nèi)關(guān)穴預(yù)處理對(duì)心肌缺血再灌注對(duì)線粒體的結(jié)構(gòu)與功能發(fā)揮了良性的保護(hù)效應(yīng)[15]。mPTP是線粒體膜上的通道，線粒體內(nèi)外理化因子和生物活性物由此通過；細(xì)胞失活后，各種凋亡因子刺激mPTP失活性開放，使得線粒體腫脹變形。電針預(yù)處理心俞穴可能是通過調(diào)節(jié)缺血再灌注過程中心肌線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)的開放，從而保護(hù)線粒體，抑制線粒體損傷[16]。

4 修復(fù)細(xì)胞損傷

心腦血管疾病的特點(diǎn)是短時(shí)間內(nèi)即有大量細(xì)胞損傷，針刺預(yù)處理可短時(shí)間內(nèi)有效修復(fù)細(xì)胞、減輕細(xì)胞損傷，促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)。楊木強(qiáng)等[17]發(fā)現(xiàn)針刺預(yù)處理治療前列腺增生氣化電切手術(shù)(TURP)術(shù)后認(rèn)知障礙，可有效降低患者術(shù)后認(rèn)知障礙的發(fā)病率，降低術(shù)后血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、S-100β蛋白水平(NSE為神經(jīng)元損傷標(biāo)志酶，S-100β蛋白水平是早期評(píng)價(jià)亞臨床腦損傷的有價(jià)值標(biāo)志物[18])，一定程度上減少神經(jīng)元損傷。黃麗等[19]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)針刺預(yù)處理特定穴位能夠改善小腦浦肯野細(xì)胞的興奮性損傷，穩(wěn)定腦缺血后浦肯野細(xì)胞動(dòng)作電位的發(fā)放，對(duì)缺血性腦中風(fēng)起到一定的保護(hù)作用。梁超等[20]發(fā)現(xiàn)不同頻率電針頭穴的預(yù)處理能促進(jìn)缺血局部腦皮質(zhì)中促紅細(xì)胞生成素(Erythropoietin，EPO)蛋白和基因的表達(dá)，增強(qiáng)缺血耐受效應(yīng)，從而顯著改善腦缺血大鼠受損的神經(jīng)功能，其中2 Hz/100 Hz頻率電針效果最好。邵明璐等[21]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)針刺“夾脊”穴預(yù)處理對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷有保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能是上調(diào)Nrf2-ARE通路表達(dá)，減少心肌細(xì)胞的損傷。蔡榮林等[22]證明電針“內(nèi)關(guān)”穴預(yù)處理可顯著降低急性心肌缺血再灌注損傷大鼠心肌組織水通道蛋白1(AQP1)表達(dá)和心肌組織蛋白激酶C(PKC)活性，從而發(fā)揮其心肌保護(hù)效應(yīng)。預(yù)針刺可能是通過提高EPO及其受體表達(dá)、上調(diào)Nrf2-ARE通路表達(dá)和抑制PKC活化等通路來修復(fù)損傷的細(xì)胞。

有研究發(fā)現(xiàn)部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織可產(chǎn)生EPO及其受體，對(duì)神經(jīng)元具有廣泛的促生長(zhǎng)與保護(hù)作用，能明顯減輕腦缺血再灌注損傷[23]，電針預(yù)處理可有效提高EPO及其受體表達(dá)而修復(fù)腦缺血再灌注細(xì)胞損傷。Nrf2-ARE通路是內(nèi)源性抗氧化應(yīng)答機(jī)制中最為重要的信號(hào)通路之一[24]，上調(diào)該通路的表達(dá)可有效抑制心肌缺血再灌注氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而減少細(xì)胞損傷。AQP廣泛地分布于哺乳動(dòng)物體內(nèi)多種組織器官中，可通過增加細(xì)胞膜的水通透性而調(diào)節(jié)水跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，其中AQP1是在已發(fā)現(xiàn)的13種AQP蛋白亞型中研究較為深入的一個(gè)亞型[25]，心肌缺血再灌注損傷過程中其水平迅速上升，PKC在調(diào)節(jié)心肌缺血再灌注損傷大鼠心肌組織AQP1蛋白表達(dá)過程中具有重要的作用，預(yù)針刺可能是通過抑制PKC活化進(jìn)而抑制AQP1蛋白表達(dá)而發(fā)揮其心肌保護(hù)效應(yīng)。

5 減少細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞死亡的生理形式，是基因調(diào)控下細(xì)胞主動(dòng)死亡的過程。在心肌缺血、腦缺血再灌注時(shí)，存在大量細(xì)胞凋亡現(xiàn)象，預(yù)針刺可有效抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)心肌缺血與腦缺血后恢復(fù)。譚成富等[26]以電針預(yù)刺激“內(nèi)關(guān)”，發(fā)現(xiàn)心肌組織熱休克蛋白HSP27/70表達(dá)增強(qiáng)，可減輕兔心肌組織病理改變，對(duì)兔心肌缺血再灌注損傷有預(yù)保護(hù)作用。邵明璐等[27]實(shí)驗(yàn)表明針刺夾脊穴預(yù)處理可以特異性上調(diào)Wnt信號(hào)通路，從而抑制心肌缺血后心肌細(xì)胞的凋亡。胡蔚婧等[28]證明針刺預(yù)處理可以減輕高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌細(xì)胞造成的氧化損傷影響，并通過調(diào)節(jié)心肌組織中的端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)和降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)的表達(dá)，起到保護(hù)心臟的作用。

預(yù)針刺可能是通過增強(qiáng)HSP27/70表達(dá)、上調(diào)Wnt信號(hào)通路、上調(diào)CGRP水平和提高端粒酶活性等方面來抑制細(xì)胞凋亡，延長(zhǎng)細(xì)胞壽命。HSP在心肌缺血內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制中有調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的作用，電針預(yù)刺激可增強(qiáng)HSP27/70表達(dá)抑制細(xì)胞凋亡。Wnt信號(hào)通路廣泛存在于無脊椎動(dòng)物和脊椎動(dòng)物中，Wnt 信號(hào)通路在心血管的胚胎細(xì)胞分裂、增殖、分化和定向期間扮演主要角色；能促進(jìn)或阻止發(fā)生于心肌細(xì)胞的凋亡和晚期的損傷。針刺預(yù)處理可以上調(diào)Wnt信號(hào)通路從而抑制心肌細(xì)胞凋亡[27]。CGRP作為調(diào)節(jié)心血管活動(dòng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)之一，是迄今所知的人體最強(qiáng)的舒血管物質(zhì)，針刺預(yù)處理能夠上調(diào)CGRP水平，降低運(yùn)動(dòng)性疲勞的發(fā)生率。端粒酶是存在于真核細(xì)胞中的核糖核蛋白逆轉(zhuǎn)錄酶，能防止細(xì)胞衰老，維持細(xì)胞的永生化，針刺預(yù)處理可提高端粒酶活性，并通過促進(jìn)端粒酶線粒體轉(zhuǎn)位來保護(hù)心肌細(xì)胞的線粒體功能，減少細(xì)胞凋亡[28]。

6 討論

預(yù)處理本是通過人為的采用一些方法激發(fā)機(jī)體的內(nèi)在的抗病能力，以利于疾病預(yù)防或減輕疾病后損害的方法，充分重視機(jī)體自身潛力。該理論早在1986年便由Murry等提出，隨后缺血預(yù)處理和藥物預(yù)處理的方法得到廣泛運(yùn)用[29]。關(guān)于針刺預(yù)處理的機(jī)制研究，李曉泓提出“針灸良性預(yù)應(yīng)激假說”，適度的應(yīng)激可以啟動(dòng)機(jī)體內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，針灸作為一種良性刺激方法，可以激活機(jī)體產(chǎn)生適度的應(yīng)激，而且不會(huì)產(chǎn)生組織器官損傷或機(jī)體功能代謝障礙[30]。

上述研究表明，目前預(yù)針刺治未病的可能作用機(jī)制主要包括：①可通過修復(fù)粘膜、抑制HSP抑制炎癥發(fā)生；②調(diào)節(jié)激素釋放從而延緩衰老，調(diào)節(jié)瘦素抵抗、降低脂肪組織中PPAR-γ的表達(dá)改善肥胖及因肥胖產(chǎn)生的一系列代謝性疾?。虎垡种艸SP表達(dá)、上調(diào)Wnt信號(hào)通路和上調(diào)CGRP表達(dá)來減少細(xì)胞凋亡；④提高EPO及其受體表達(dá)，上調(diào)Nrf2-ARE通路表達(dá)，抑制PKC活化，進(jìn)而抑制AQP1蛋白表達(dá)而改善細(xì)胞損傷，減輕缺血再灌注后線粒體的腫脹而保護(hù)線粒體。預(yù)針刺可廣泛應(yīng)用于預(yù)防心肌缺血再灌注損傷、腦缺血再灌注損傷、胃炎、阿爾茲海默癥及預(yù)防衰老等多個(gè)病種。

目前，臨床上藥物預(yù)防干預(yù)居多，但藥物可對(duì)本來就有肝腎之疾患者的肝腎造成不同程度二次損傷，增加患者痛苦，故既可預(yù)防疾病又不會(huì)損傷器官的干預(yù)方法——“預(yù)針刺”具有臨床推廣價(jià)值。其優(yōu)勢(shì)有：第一，針刺治療有別于藥物，其未向機(jī)體補(bǔ)充外源性物質(zhì)，不會(huì)為肝腎代謝增加負(fù)擔(dān)；第二，可平衡機(jī)體陰陽、祛病養(yǎng)生。以針刺為代表的非藥物療法的國(guó)際認(rèn)可度越來越高，“預(yù)針刺”便是針灸治未病思想在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式下的具體應(yīng)用，主要通過對(duì)腧穴的刺激增強(qiáng)機(jī)體抗病邪能力，防止或降低病邪對(duì)機(jī)體侵害，以治為防，治在病先，結(jié)合了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究成果，更好地豐富了中醫(yī)治未病的內(nèi)涵，提升中醫(yī)針刺治未病的服務(wù)能力，助力“健康中國(guó)”規(guī)劃。