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    細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制及其與惡性腫瘤的關(guān)系*

    2020-01-11 09:18:15
    中國(guó)腫瘤臨床 2020年13期
    關(guān)鍵詞:焦亡小體癌細(xì)胞

    細(xì)胞死亡是生命活動(dòng)的重要現(xiàn)象,對(duì)維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定至關(guān)重要。目前,已知的細(xì)胞死亡類型有細(xì)胞壞死、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞自噬、壞死性凋亡、失巢凋亡和細(xì)胞焦亡等[1]。其中,細(xì)胞凋亡已被廣泛研究,其可由caspase-2、caspase-3、caspase-6、caspase-7、caspase-8、caspase-9介導(dǎo),在此過(guò)程中DNA 斷裂,細(xì)胞核凝聚,細(xì)胞膜保持完整,細(xì)胞皺縮形成凋亡小體,一般被周圍的巨噬細(xì)胞吞噬,胞質(zhì)內(nèi)容物不釋放到胞外,不引起炎癥反應(yīng)。另一種程序性細(xì)胞死亡方式—細(xì)胞焦亡雖然也依賴半胱天冬酶,卻與凋亡有著明顯的不同。本文將從焦亡的分子機(jī)制、焦亡和腫瘤的關(guān)系及其在抗癌治療中的應(yīng)用與前景等方面對(duì)近幾年的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1 細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制

    1.1 細(xì)胞焦亡的經(jīng)典通路

    焦亡是一種普遍存在于脊椎動(dòng)物中的固有免疫效應(yīng)機(jī)制。固有免疫依賴模式識(shí)別受體,后者能探測(cè)到保守的微生物產(chǎn)物和內(nèi)源性危險(xiǎn)因素,即一系列病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecu?lar pattern,PAMP)和危險(xiǎn)相關(guān)分子模式(danger-asso?ciated molecular pattern,DAMP)[1]。一方面,PAMP 或DAMP 與細(xì)胞膜上的Toll 樣受體結(jié)合,作用于核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB),觸發(fā)炎性小體組分和下游靶物質(zhì)的轉(zhuǎn)錄[2]。另一方面,PAMP 或DAMP 被炎性小體感應(yīng)器識(shí)別,后者與轉(zhuǎn)接器[如凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(apoptosis-associated speck like protein,ASC)]和caspase-1前體共同裝配成多種炎性小體復(fù)合物,激活caspase-1前體的蛋白酶活性,使其自我剪切生成活化的caspase-1,進(jìn)而介導(dǎo)細(xì)胞焦亡[1-2],此為焦亡的經(jīng)典通路。

    炎性小體感應(yīng)器根據(jù)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分為3類:核苷酸結(jié)合寡聚化域樣受體(nucleotide-binding oligomeriza?tion domain-like receptor,NLR)、黑色素瘤缺乏因子2樣受體[absent in melanoma 2(AIM2)-like receptor,ALR]和pyrin。NLR 主要有3 個(gè)結(jié)構(gòu)域:氨基端為半胱天冬酶激活與募集域(caspase activation and re?cruitment domain,CARD)[3]或pyrin 域,分別與cas?pase-1 或ASC 結(jié)合;中間為核苷酸結(jié)合域,介導(dǎo)NLR寡聚化;羧基端為富亮氨酸重復(fù)域,發(fā)揮感應(yīng)器作用識(shí)別PAMP 和DAMP[4]。根據(jù)氨基端結(jié)構(gòu)域的差異,NLR 又分為NLR 家族含pyrin 域蛋白(NLR family pyrin domain-containing protein,NLRP)和NLR家族含CARD蛋白(NLR family CARD-containing protein,NL?RC),其中NLRP1、NLRP2、NLRP3、NLRP6、NLRP7、NLRP12 和NLRC4 被稱為炎性小體成核蛋白。ALR中的AIM2主要有2個(gè)結(jié)構(gòu)域:氨基端pyrin域和羧基端HIN-200 域(hematopoietic interferon-inducible nu?clear protein containing a 200-amino-acid repeat do?main),前者能結(jié)合ASC 的pyrin 域,后者能直接與進(jìn)入胞質(zhì)或胞核的病原體雙鏈DNA相互作用。pyrin的主要結(jié)構(gòu)域?yàn)榘被说膒yrin 域,能結(jié)合ASC 發(fā)揮感應(yīng)器作用。

    caspase-1前體也擁有CARD,氨基端為CARD的炎性小體感應(yīng)器(如NLRC4)能通過(guò)CARD-CARD 域間作用力直接與其結(jié)合,而氨基端為pyrin 域的炎性小體感應(yīng)器(如NLRP3、AIM2 和pyrin),則需同時(shí)擁有pyrin域和CARD的ASC作為兩者間的橋梁[5]。

    1.2 細(xì)胞焦亡的非經(jīng)典通路

    除經(jīng)典通路外,焦亡還存在非經(jīng)典通路。Kaya?gaki 等[6]研究發(fā)現(xiàn),caspase-11 缺失的小鼠能耐受致死劑量的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS),而正常小鼠被某些革蘭陰性菌感染后,caspase-11則會(huì)介導(dǎo)巨噬細(xì)胞焦亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),革蘭陰性菌感染小鼠后,被囊泡包裹進(jìn)入被感染細(xì)胞,γ 干擾素與被感染細(xì)胞胞膜上的干擾素受體結(jié)合,作用于鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白,使囊泡破裂釋放出LPS[2]。小鼠體內(nèi)的cas?pase-11擁有CARD,能直接識(shí)別胞質(zhì)內(nèi)LPS的脂質(zhì)A部分,兩者具有高度親和力,特異性結(jié)合后,caspase-11發(fā)生低聚反應(yīng)而活化,進(jìn)而介導(dǎo)細(xì)胞焦亡[7]。人體內(nèi)的caspase-4、caspase-5 和小鼠體內(nèi)的caspase-11功能相同[1],三者介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡為非經(jīng)典通路。

    1.3 細(xì)胞焦亡的底物

    消皮素D(gasdermin D,GSDMD)是焦亡的關(guān)鍵底物[8-9],在哺乳動(dòng)物中高度保守,廣泛表達(dá)于不同類型的組織和細(xì)胞,尤其在皮膚和胃腸道上皮中高水平表達(dá)。GSDMD 由約480 個(gè)氨基酸組成,分子量為53 kDa,擁有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域-氨基端效應(yīng)域和羧基端抑制域,兩者之間由一環(huán)狀鉸鏈區(qū)連接[1]。由于自抑制作用,靜息狀態(tài)下完整的GSDMD無(wú)活性,活化的cas?pase-1、caspase-4、caspase-5、caspase-11作用于鉸鏈區(qū)上高度保守的天冬氨酸剪切位點(diǎn),將GSDMD 剪切為兩個(gè)片段[10]。其中,GSDMD 氨基端片段(N-termi?nal fragment of GSDMD,GSDMD-NT)與磷脂酸、磷脂酰絲氨酸、心磷脂、單磷酸肌醇和雙磷酸肌醇等脂質(zhì)成分具有高度親和力,磷脂酰絲氨酸和磷酸肌醇存在于細(xì)胞膜的內(nèi)葉,GSDMD-NT與之特異性結(jié)合,發(fā)生低聚反應(yīng),在細(xì)胞膜上形成大量?jī)?nèi)徑12~14 nm的小孔,而GSDMD-NT 與不含磷酸肌醇等成分的膜外葉無(wú)親和力,因此不會(huì)損傷周圍細(xì)胞[10-11]。膜孔破壞了細(xì)胞膜的完整性和細(xì)胞的滲透勢(shì),水分子進(jìn)入細(xì)胞,導(dǎo)致細(xì)胞腫脹、胞膜破裂、核周形成氣球樣囊泡,伴隨著染色質(zhì)凝聚和DNA 斷裂,最終細(xì)胞發(fā)生滲透性溶解,細(xì)胞內(nèi)容物釋放引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),對(duì)相鄰的健康細(xì)胞乃至整個(gè)機(jī)體造成毒性作用[12]。因此,caspase-1、caspase-4、caspase-5、caspase-11 被稱為炎性半胱天冬酶。

    GSDMD屬于gasdermin家族,此家族是一個(gè)成孔蛋白家族,成員之間擁有約45%的同源序列[1]。Gas?dermin家族在人體中有6個(gè)成員:GSDMA-E和Pejva?kin,除Pejvakin 外,其他成員都擁有與GSDMD 相似的兩個(gè)結(jié)構(gòu)域以及成孔活性[10]。

    除剪切GSDMD外,經(jīng)典通路中的caspase-1還能誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子白介素1β(interleukin-1β,IL-1β)和白介素18(interleukin-18,IL-18)的前體發(fā)生蛋白水解反應(yīng),使其獲得生物活性并向細(xì)胞膜移動(dòng),繼而通過(guò)GSDMD-NT形成的膜孔釋放到胞外[13]。而在非經(jīng)典通路中,GSDMD-NT 能通過(guò)激活NLRP3 炎性小體復(fù)合物使caspase-1 發(fā)揮上述作用[8]。此外,活化的caspase-1還具有核酸酶活性,能剪切染色質(zhì)DNA,造成DNA斷裂[2]。

    1.4 其他能介導(dǎo)細(xì)胞焦亡的酶

    近來(lái)的研究發(fā)現(xiàn),除caspase-1、caspase-4、cas?pase-5、caspase-11 外,在凋亡中起重要作用的cas?pase-3、caspase-8也能介導(dǎo)焦亡。Sarhan等[14]用耶爾森氏鼠疫桿菌效應(yīng)蛋白YopJ抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β活化激酶1(transforming growth factor-β-activated ki?nase 1,TAK1),導(dǎo)致caspase-8 活化,發(fā)現(xiàn)caspase-8能剪切GSDMD介導(dǎo)焦亡。Wang等[15]研究發(fā)現(xiàn),通過(guò)細(xì)胞凋亡通路活化的caspase-3 能剪切GSDME 介導(dǎo)細(xì)胞焦亡,并且由caspase-3 剪切GSDME 得到的GS?DME-NT 和GSDMD-NT 很相似。然而,并非僅半胱天冬酶能介導(dǎo)細(xì)胞焦亡。Kambara等[16]研究發(fā)現(xiàn),在老化的中性粒細(xì)胞中,絲氨酸蛋白酶(包括中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和組織蛋白酶G)也能剪切GSDMD,介導(dǎo)中性粒細(xì)胞焦亡。

    2 細(xì)胞焦亡和惡性腫瘤的關(guān)系及其在抗腫瘤治療中的應(yīng)用

    焦亡和多種疾病密切相關(guān),對(duì)腫瘤而言,其是一柄雙刃劍。一方面,作為一種固有免疫機(jī)制,焦亡能抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展;另一方面,作為一種促炎細(xì)胞死亡方式,焦亡又為腫瘤生長(zhǎng)提供了適宜的微環(huán)境。焦亡通路的關(guān)鍵成分:炎性小體、gasdermin蛋白和促炎細(xì)胞因子等均與腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)[17]。關(guān)于焦亡的研究拓展了人們對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí),為腫瘤治療提供了新思路。本文對(duì)焦亡相關(guān)分子對(duì)數(shù)種腫瘤的促進(jìn)或抑制作用,及其參與化療藥物發(fā)揮抗癌效果的機(jī)制進(jìn)行了總結(jié)。

    2.1 細(xì)胞焦亡與肺癌

    焦亡過(guò)程中的多種分子與肺癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。多項(xiàng)研究證實(shí)焦亡相關(guān)分子對(duì)肺癌起到了促進(jìn)作用。研究發(fā)現(xiàn),用LPS 和ATP 刺激A549 肺癌細(xì)胞中NLRP3炎性小體形成,能激活蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular signal regulated protein kinase,ERK)1/2和環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cyclic adenosine monophosphate response el?ement binding protein,CREB),上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子Snail,下調(diào)E鈣黏蛋白,證實(shí)NLRP3炎性小體能促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖和遷移。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),用LPS和煤瀝青提取物作用于人支氣管上皮細(xì)胞BEAS-2B,激活NLRP3炎性小體,BEAS-2B發(fā)生了形態(tài)學(xué)改變、浸潤(rùn)能力增強(qiáng)且成瘤率增加,表明NLRP3炎性小體作為炎癥微環(huán)境因素參與了肺支氣管上皮細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化[16-17]。Zhang等[18]研究發(fā)現(xiàn),AIM2炎性小體能通過(guò)增加細(xì)胞周期蛋白B1和細(xì)胞分裂周期蛋白2(cell division cycle protein 2,CDC2)的表達(dá),促進(jìn)非小細(xì)胞型肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)細(xì)胞增殖,發(fā)揮促癌作用。相反,當(dāng)缺乏AIM2時(shí),波形蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metallopro?teinase 9,MMP9)表達(dá)減少,NSCLC 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(ep?ithelial-mesenchymal transition,EMT)過(guò)程和腫瘤的侵襲能力受到抑制。Gao等[19]研究證實(shí),NSCLC中GSDMD表達(dá)水平明顯高于周圍肺組織,與腫瘤體積大、分期(TNM分期)高等侵襲特性有關(guān),認(rèn)為GSDMD是一個(gè)獨(dú)立的肺腺癌的預(yù)后標(biāo)志物。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),GSDMD能抑制caspase-3和聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(adenosine diphosphate-ribose)polymerase,PARP]活化,從而抑制NSCLC細(xì)胞凋亡,促進(jìn)癌細(xì)胞增殖。相反,敲除GSDMD能抑制表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor re?ceptor,EGFR)/Akt通路,并通過(guò)內(nèi)源性線粒體細(xì)胞凋亡通路抑制肺癌細(xì)胞增殖。然而,部分學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)焦亡相關(guān)分子可能在肺癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮抑制作用。研究發(fā)現(xiàn),敲除ASC能提高A549肺癌細(xì)胞中B細(xì)胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)蛋白和原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src的表達(dá)水平,促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲,應(yīng)用Bcl-2抑制劑ABT-199和Src抑制劑達(dá)沙替尼能拮抗上述效果,表明ASC可能通過(guò)抑制Bcl-2和Src的表達(dá)發(fā)揮抑癌作用[14]。Lu等[20]研究證實(shí),GSDME的高表達(dá)能提高肺癌細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性,GSDME基因缺失則會(huì)增強(qiáng)肺癌細(xì)胞的耐藥性[20]。Senju等[21]研究發(fā)現(xiàn),IL-18能促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell,NK細(xì)胞)增殖,提高NK細(xì)胞中CD80、CD86、人類白細(xì)胞DR抗原和人類白細(xì)胞DQ抗原的表達(dá)水平,使NK細(xì)胞獲得抗原呈遞細(xì)胞樣表型,進(jìn)而發(fā)揮抑癌作用。

    基于焦亡相關(guān)分子對(duì)肺癌的促進(jìn)作用,一些化合物和藥物的研究試圖通過(guò)影響肺癌細(xì)胞焦亡通路達(dá)到抗癌效果。例如,順鉑和紫杉醇能通過(guò)激活cas?pase-3/GSDME 通路介導(dǎo)肺癌細(xì)胞焦亡,且順鉑誘導(dǎo)焦亡的能力強(qiáng)于紫杉醇。中藥虎杖苷能抑制NSCLC細(xì)胞中NLRP3、ASC和caspase-1前體的表達(dá),并通過(guò)NF-κB 途徑抑制NLRP3 炎性小體活化,抑制肺癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移,是治療NSCLC 的候選藥物。Yu 等[22]研究證實(shí),木犀草素能明顯下調(diào)NSCLC 細(xì)胞中AIM2的mRNA 和蛋白的表達(dá)水平,抑制AIM2 炎性小體活化,減少cyclin B1等細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá),導(dǎo)致癌細(xì)胞G2/M 期停滯,并抑制EMT 過(guò)程,發(fā)揮抑癌作用,可能是治療NSCLC 的有效方法。噻喃衍生物L(fēng)61H10 和小分子化合物EF24 的衍生物13d 能通過(guò)NF-κB 途徑介導(dǎo)肺癌細(xì)胞的凋亡轉(zhuǎn)變?yōu)榻雇觯l(fā)揮抑癌作用,可成為新型化療藥物[23]。

    2.2 細(xì)胞焦亡與乳腺癌

    多種焦亡相關(guān)分子與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。一些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)焦亡相關(guān)分子能促進(jìn)乳腺癌生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移。乳腺癌細(xì)胞中GSDMB 表達(dá)水平高于正常乳腺組織,與患者高轉(zhuǎn)移率和低生存率有關(guān)[24]。進(jìn)一步研究證實(shí),GSDMB 能誘導(dǎo)MCF-7乳腺癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移,降低人表皮生長(zhǎng)因子受體2(hu?man epidermal growth factor receptor 2,HER2)陽(yáng)性的乳腺癌對(duì)靶向治療的敏感性,是一個(gè)潛在的乳腺癌預(yù)后標(biāo)志物。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn),乳腺癌細(xì)胞中NL?RP3表達(dá)水平也高于正常乳腺上皮細(xì)胞,抑制MCF-7乳腺癌細(xì)胞中NLRP3的表達(dá)能提高乳腺癌細(xì)胞凋亡率,抑制癌細(xì)胞增殖,提示NLRP3具有促癌作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),miRNA-233-3p能通過(guò)減少乳腺癌細(xì)胞中NLRP3及其下游分子的表達(dá)抑制NLRP3炎性小體活化,從而抑制乳腺癌生長(zhǎng),改善抗癌免疫,有望成為治療乳腺癌的新方法。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)IL-1β 是與乳腺癌相關(guān)的關(guān)鍵細(xì)胞因子。IL-1β 能激活I(lǐng)L-1β/Ⅰ型白介素1 受體(interleukin-1 receptor type Ⅰ,IL-1RⅠ)/β連環(huán)蛋白通路,誘導(dǎo)乳腺癌的EMT過(guò)程,提高腫瘤的惡性程度,并通過(guò)上述通路上調(diào)耐藥相關(guān)基因?NP63α,導(dǎo)致乳腺癌對(duì)順鉑的耐藥性增強(qiáng);誘導(dǎo)雌激素受體α基因的啟動(dòng)子發(fā)生甲基化,使其表達(dá)減少,導(dǎo)致乳腺癌對(duì)泰莫西芬的耐藥性增強(qiáng);促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞遷移,增強(qiáng)癌細(xì)胞黏附血管、淋巴管內(nèi)皮的能力;激活黏著斑激酶和Src,上調(diào)MMP9,提高乳腺癌的侵襲力;促進(jìn)癌基因BIRC3(baculoviral inhibitor of apoptosis repeat-containing 3)的表達(dá),提高乳腺癌對(duì)多柔比星的耐藥性[24]。針對(duì)IL-1β 的促癌作用,Tulotta等[25]用阿那白滯素、卡那單抗阻斷IL-1β信號(hào)通路,發(fā)現(xiàn)機(jī)體的抗癌免疫增強(qiáng),進(jìn)入循環(huán)的癌細(xì)胞數(shù)量減少,乳腺癌的轉(zhuǎn)移得到抑制。此外,IL-18 也具有促癌作用,能誘導(dǎo)三陰性乳腺癌中免疫抑制性NK 細(xì)胞表達(dá)程序性死亡受體1(programmed cell death-1,PD-1),加快腫瘤進(jìn)展,與患者預(yù)后不良有關(guān)。

    同時(shí),部分學(xué)者研究證實(shí)多種焦亡相關(guān)分子對(duì)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展起到抑制作用。研究發(fā)現(xiàn),敲除GSDME 能明顯抑制乳腺癌細(xì)胞焦亡,并降低癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇的敏感性,GSDME 甲基化則會(huì)提高乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn),提示GSDME 具有抑癌作用。另有研究發(fā)現(xiàn),IL-18 能激活免疫細(xì)胞和免疫細(xì)胞因子,減少腫瘤增殖標(biāo)志物Ki-67 的表達(dá),并抑制腫瘤血管生成,從而抑制癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。研究證實(shí)二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid,DHA)能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞caspase-1活化,誘導(dǎo)癌細(xì)胞焦亡,抑制腫瘤生長(zhǎng)。

    2.3 細(xì)胞焦亡與消化系統(tǒng)腫瘤

    參與焦亡的多種成分與消化系統(tǒng)腫瘤關(guān)系密切。目前研究發(fā)現(xiàn),在消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展中,IL-1β主要發(fā)揮促癌作用。IL-1β能促進(jìn)食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)的EMT過(guò)程,激活NF-κB信號(hào)通路,促進(jìn)癌細(xì)胞遷移和侵襲。IL-1β 能通過(guò)IL-1β/磷脂酰肌醇3 激酶(phos?phoinositide 3-kinase,PI3K)/S100A4(一種小分子鈣結(jié)合蛋白,其過(guò)表達(dá)與胃癌的侵襲和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān))通路促進(jìn)胃癌細(xì)胞中S100A4核轉(zhuǎn)移,增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的干細(xì)胞樣特性。針對(duì)IL-1β 對(duì)胃癌的促癌作用,有研究發(fā)現(xiàn)褪黑素能促進(jìn)胃癌細(xì)胞中β連環(huán)蛋白和E 鈣黏蛋白的表達(dá),減少纖維連接蛋白、波形蛋白、Snail、MMP2和MMP9的表達(dá),阻斷IL-1β/NF-κB/MMP2/MMP9通路,抑制胃癌的EMT過(guò)程及癌細(xì)胞侵襲和遷移。IL-1β能減少結(jié)直腸癌(colorectal carcino?ma,CRC)細(xì)胞中E鈣黏蛋白的表達(dá),增加波形蛋白的表達(dá),促進(jìn)EMT 過(guò)程及癌細(xì)胞增殖和侵襲,而1,25(OH)2D3 能通過(guò)抑制長(zhǎng)鏈非編碼RNA 轉(zhuǎn)錄因子7(transcription factor 7,TCF7)的表達(dá)拮抗IL-1β 的促癌作用[22-24]。IL-1β 能提高肝細(xì)胞肝癌(hepatocellu?lar carcinoma,HCC)中缺氧誘導(dǎo)因子1α的表達(dá)水平,促進(jìn)EMT過(guò)程及腫瘤轉(zhuǎn)移[25]。Zhang等[26]研究發(fā)現(xiàn),IL-1β 能通過(guò)激活白介素1 受體相關(guān)激酶4(interleu?kin-1 receptor-associated kinase 4,IRAK4)誘導(dǎo)NFκB 活化,促進(jìn)胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adeno?carcinoma,PDAC)細(xì)胞增殖,提高癌細(xì)胞存活能力,并降低PDAC對(duì)化療的敏感性,阻斷IL-1β/IRAK4通路則能提高PDAC對(duì)吉西他濱的敏感性。

    IL-18 對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤主要起抑制作用。部分學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)HCC 患者循環(huán)中IL-18 高水平和預(yù)后不良有關(guān),但Markowitz 等[27]研究證實(shí),IL-18 能促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)T 細(xì)胞分化,提高T 細(xì)胞的活性和存活能力,抑制HCC 進(jìn)展。IL-18 在ESCC 發(fā)生中起免疫調(diào)節(jié)作用,能誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞生成γ干擾素,提高抗癌免疫,抑制癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移,應(yīng)用外源性IL-18有望成為治療ESCC的新手段。

    NLRP3 對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤既有促進(jìn)作用,又有抑制作用。研究發(fā)現(xiàn),NLRP3可能通過(guò)調(diào)節(jié)Snail1的表達(dá)加快CRC 的EMT 過(guò)程,促進(jìn)癌細(xì)胞遷移和侵襲。Daley 等[28]研究發(fā)現(xiàn),NLRP3 能促進(jìn)PDAC 中免疫抑制性巨噬細(xì)胞增殖,而巨噬細(xì)胞中的NLRP3 通路能誘導(dǎo)CD4+T 細(xì)胞分化為促癌的輔助T 細(xì)胞2、輔助T細(xì)胞17和調(diào)節(jié)T細(xì)胞,同時(shí)抑制輔助T細(xì)胞1極化以及細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞活化,使腫瘤獲得由巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫抑制。相反,另有研究發(fā)現(xiàn),HCC 中NL?RP3 炎性小體組分表達(dá)水平明顯降低,與HCC 高分期、低分化明顯相關(guān),提示NLRP3在HCC進(jìn)展中可能發(fā)揮抑癌作用。

    與NLRP3相似,AIM2對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤的作用也存在兩面性。研究發(fā)現(xiàn),用二乙基亞硝胺誘導(dǎo)肝癌發(fā)生時(shí),敲除AIM2能減輕肝臟損傷,抑制HCC發(fā)展,提示AIM2具有促癌作用[28]。同時(shí),部分學(xué)者研究證實(shí)AIM2也有抑癌作用。肝癌組織中AIM2表達(dá)水平明顯下降,與腫瘤低分化、高分期、血管侵犯、患者血清甲胎蛋白水平高、術(shù)后生存率低等密切相關(guān)。進(jìn)一步研究證實(shí),HCC細(xì)胞中AIM2過(guò)表達(dá)能阻斷哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)/p70 核糖體蛋白S6 激酶1(p70 ribosomal S6 kinase1,p70 S6K1)通路,抑制癌細(xì)胞增殖、集落形成及侵襲;相反,敲除AIM2 能誘導(dǎo)mTOR/p70 S6K1 通路活化,改變E 鈣黏蛋白、N 鈣黏蛋白和波形蛋白的表達(dá)水平,激活EMT 過(guò)程,促進(jìn)HCC 進(jìn)展。因此,AIM2 有望成為肝癌基因治療的潛在靶點(diǎn)。AIM2 也能導(dǎo)致CRC 細(xì)胞周期停滯,通過(guò)抑制PI3K/Akt 通路促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡,發(fā)揮抑癌作用,而AIM2 基因缺陷的CRC患者死亡率更高[28]。

    除上述焦亡相關(guān)分子外,部分學(xué)者認(rèn)為炎性小體組分NLRP1、NLRC4 和pyrin 在CRC 發(fā)生發(fā)展中主要發(fā)揮抑癌作用,ASC則對(duì)胃癌發(fā)揮促癌作用。研究證實(shí),結(jié)直腸癌細(xì)胞中NLRP1 表達(dá)水平低于癌旁組織,與腫瘤轉(zhuǎn)移率高及患者生存期縮短有關(guān),而地西他濱在體內(nèi)體外均能提高NLRP1 的表達(dá)水平,抑制腫瘤生長(zhǎng)。另有研究發(fā)現(xiàn),NLRC4 炎性小體能通過(guò)調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞增殖和死亡而抑制CRC 發(fā)生[27-28]。Sharma等[29]用右旋糖酐硫酸酯鈉(dextran sodium sul?fate,DSS)處理pyrin-/-小鼠(實(shí)驗(yàn)組)和C57/BL6 小鼠(對(duì)照組),發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比,實(shí)驗(yàn)組小鼠結(jié)腸炎更嚴(yán)重,結(jié)腸細(xì)胞中炎性細(xì)胞因子及趨化因子水平明顯增高,緊密連接蛋白丟失,上皮顯著增生且通透性增高,腫瘤負(fù)荷增大,最終證實(shí)pyrin炎性小體能增強(qiáng)腸道屏障功能,抑制結(jié)腸炎癥反應(yīng)和腫瘤發(fā)生,有望成為治療炎癥性腸病以及預(yù)防結(jié)腸炎相關(guān)性腫瘤的新手段。另有研究發(fā)現(xiàn),ASC能通過(guò)IL-18介導(dǎo)的不依賴炎癥的機(jī)制抑制胃癌細(xì)胞凋亡,發(fā)揮促癌作用,敲除IL-18 后,ASC 的促癌作用受到抑制,提示ASC/IL-18通路是一個(gè)治療胃癌的潛在靶點(diǎn)。

    gasdermin家族能影響多種消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。研究證實(shí),胃癌細(xì)胞中GSDMD 表達(dá)水平低于周圍正常組織,GSDMD低表達(dá)激活了ERK、信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)和PI3K/Akt 信號(hào)通路,上調(diào)細(xì)胞周期蛋白cyclin A2 和周期蛋白依賴性激酶2(cy?clin-dependent kinase 2,CDK2),加快S/G細(xì)胞周期轉(zhuǎn)化,促進(jìn)癌細(xì)胞增殖,提示GSDMD 在胃癌中發(fā)揮抑癌作用。另有研究發(fā)現(xiàn),GSDMB 在多數(shù)正常胃組織樣本中不表達(dá),而在胃癌樣本中高水平表達(dá),提示GSDMB 可能在胃癌的發(fā)生發(fā)展中起促進(jìn)作用。此外,GSDMC 能促進(jìn)CRC 細(xì)胞增殖,有望成為CRC 治療的靶點(diǎn)。GSDME 在HCC 細(xì)胞中的表達(dá)水平明顯低于正常細(xì)胞,上調(diào)GSDME能促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡,并導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯,抑制癌細(xì)胞增殖[29]。

    基于焦亡相關(guān)分子對(duì)消化道腫瘤的影響,一些藥物研究試圖通過(guò)干預(yù)細(xì)胞焦亡通路發(fā)揮抗癌效果。樂(lè)鉑能誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞中活性氧(reactive oxygen species,ROS)活化及c-Jun 氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)磷酸化,導(dǎo)致線粒體Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2-associated X protein,Bax)募集,促進(jìn)線粒體中細(xì)胞色素c釋放入細(xì)胞質(zhì),激活caspase-3剪切GSDME使癌細(xì)胞焦亡[30]。ESCC中脯氨酸-谷氨酸-亮氨酸富集蛋白1(proline-,glutamic acid-,leucine-rich protein 1,PELP1)高表達(dá)與腫瘤進(jìn)展及患者結(jié)局密切相關(guān),二甲雙胍能作用于miR-497/PELP1通路,誘導(dǎo)GSDMD介導(dǎo)的ESCC細(xì)胞焦亡,發(fā)揮抑癌作用[31]。聯(lián)合應(yīng)用Polo樣激酶1(Polo-like kinase 1,PLK1)抑制劑BI2536和順鉑能通過(guò)caspase-3/GSDME通路誘導(dǎo)ESCC細(xì)胞焦亡,有效提高ESCC對(duì)順鉑的敏感性,抑制腫瘤生長(zhǎng)[32]。17β-雌二醇能誘導(dǎo)NLRP3炎性小體活化,觸發(fā)HCC細(xì)胞焦亡,同時(shí)通過(guò)雌二醇(estradiol,E2)/雌激素β 受體(estrogen re?ceptor β,ERβ)/單磷酸腺苷活化蛋白激酶(adenosine 5'-monophosphate(AMP)-activated protein kinase,AMPK)/mTOR通路抑制癌細(xì)胞保護(hù)性自噬,抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展[33]。

    2.4 細(xì)胞焦亡與黑色素瘤

    焦亡也影響黑色素瘤的發(fā)生發(fā)展。Zhai 等[34]研究發(fā)現(xiàn),敲除黑色素瘤細(xì)胞系1205Lu和HS294T中的NLRP1后,caspase-1和NF-κB活性降低,IL-1β生成及分泌減少,同時(shí)caspase-2、caspase-3、caspase-7、caspase-9 活性升高,癌細(xì)胞凋亡增加。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),激活NLRP1 能降低caspase-2、caspase-3、cas?pase-7、caspase-9 的活性,保護(hù)癌細(xì)胞免于凋亡,最終證實(shí)NLRP1 能通過(guò)促進(jìn)炎性小體活化、抑制細(xì)胞凋亡通路來(lái)促進(jìn)黑色素瘤生長(zhǎng)。另有研究發(fā)現(xiàn),敲除小鼠黑色素瘤細(xì)胞系B16中的ASC,能提高癌細(xì)胞Src磷酸化水平,促進(jìn)侵襲性偽足的形成,從而促進(jìn)癌細(xì)胞遷移和侵襲。進(jìn)一步研究證實(shí),ASC通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架重塑及Src/caspase-8 通路抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),抑制黑色素瘤細(xì)胞中的真核延長(zhǎng)因子2 激酶(eukaryotic elongation factor-2 kinase,eEF-2K)能將多柔比星誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬轉(zhuǎn)變?yōu)榻雇?,從而提高黑色素瘤?duì)多柔比星的敏感性[35]。

    3 結(jié)語(yǔ)

    細(xì)胞焦亡是一種新的細(xì)胞程序性死亡方式,在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著雙向性作用,能通過(guò)多種細(xì)胞信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞形態(tài)、增殖、浸潤(rùn)、遷移和化療耐受性等惡性表型從而影響腫瘤的進(jìn)展,并且可能與患者的預(yù)后有關(guān)。開(kāi)發(fā)以焦亡為靶點(diǎn)的藥物是腫瘤治療的新策略,但目前相關(guān)的研究仍不充分,關(guān)于焦亡與某些特定腫瘤的關(guān)系及機(jī)制還有待更多的研究。caspase-3/GSDME 通路介導(dǎo)的焦亡是化療藥物發(fā)揮抗癌作用的重要機(jī)制,但癌細(xì)胞中GSDME 的mRNA易發(fā)生甲基化,導(dǎo)致GSDME低水平表達(dá),焦亡難以被激活[35]。另外,GSDME 介導(dǎo)的焦亡很可能正是化療藥物產(chǎn)生不良反應(yīng)的機(jī)制[15]。因此,如何平衡焦亡介導(dǎo)的化療藥物的抗癌作用與不良反應(yīng)亟需更為深入的研究。綜上所述,焦亡在腫瘤治療中擁有良好的前景,但仍需更多的實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)來(lái)探索其實(shí)際應(yīng)用。

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