中醫(yī)藥對胃癌前病變相關(guān)信號通路傳導(dǎo)的干預(yù)研究進(jìn)展

馬佳樂 李慧臻 李苗苗 蘇震東

2018年《全球癌癥負(fù)擔(dān)狀況最新估計報告》顯示，胃癌占全球惡性腫瘤發(fā)病率第五位和死亡率第三位，每年新發(fā)胃癌約120萬，中國約占其中的40%[1]。胃癌前病變(precancerous lesion of gastric cancer，PLGC)是病理概念，即腸上皮化生和異型增生，主要伴存于慢性萎縮性胃炎，對于胃癌前病變的防治研究對預(yù)防胃癌意義重大[2]。胃癌前病變的發(fā)展是一個多因素、多階段的長期過程，符合Correa[3]提出的“正常胃黏膜—慢性淺表性胃炎—慢性萎縮性胃炎—腸上皮化生—異型增生—胃癌”模式。信號傳導(dǎo)通路的異常激活或抑制，對PLGC的進(jìn)程有著重要影響。當(dāng)細(xì)胞外某些信號分子受到刺激后，會經(jīng)細(xì)胞膜傳遞至細(xì)胞內(nèi)，調(diào)控相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而出現(xiàn)相對應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)，導(dǎo)致胃黏膜發(fā)生炎癥、細(xì)胞增殖等。因此，以信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點進(jìn)行研究，對防治PLGC有重大意義。近些年，通過中醫(yī)藥調(diào)控PLGC相關(guān)通路的研究持續(xù)深入，現(xiàn)將與中醫(yī)藥干預(yù)PLGC相關(guān)的8條信號通路進(jìn)行綜述。

1 刺猬(Hedgehog)信號通路

Hedgehog通路可通過介導(dǎo)細(xì)胞表面的纖毛向細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行傳導(dǎo)，有音猬因子(sonic hedgehog，Shh)、印度刺猬因子(indian hedgehog，Ihh)及沙漠刺猬因子(desert hedgehog，Dhh)三種配體，Shh、Ihh配體主要作用于胃腺體。此通路包括Ptch、Smo兩種受體和轉(zhuǎn)錄因子Gli1、Gli2、Gli3[4]。若缺乏Shh、Ihh配體，受體Ptch與Smo處于結(jié)合狀態(tài)，使Smo受體活性降低，難以影響纖毛；若細(xì)胞表面的纖毛出現(xiàn)Hh信號，Ptch受體則會與之結(jié)合，Smo受體相應(yīng)活化，進(jìn)入纖毛，激活轉(zhuǎn)錄因子Gli[5]。正常的Hedgehog通路，可通過調(diào)控多種因子以減輕胃腺體炎癥程度，有益于受損組織修復(fù),若Hedgehog通路出現(xiàn)過度的持續(xù)異常激活，則會出現(xiàn)相反的作用，導(dǎo)致胃部腫瘤的發(fā)生發(fā)展[6]。

嘌呤物Purmorphamine可與Smo結(jié)合，活化Hedgehog通路，趙唯含等[7]通過研究黃芪、三七對PLGC大鼠的影響，Western bot、RT-PCR、免疫組化法測定大鼠胃黏膜Hh通路的Shh、Ptch、Smo、Gli-1、Purmorphamine蛋白含量，結(jié)果顯示，黃芪、三七可使大鼠胃黏膜中Shh、Ptch、Smo、Gli-1、Purmorphamine蛋白含量均出現(xiàn)升高表現(xiàn)，使Hh通路正常激活，調(diào)節(jié)胃部炎性微環(huán)境。

研究顯示，當(dāng)Hedgehog通路異常激活后，會使正常的SuFu蛋白發(fā)生突變，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展[8]。陳露等[9]對120只大鼠進(jìn)行研究，使用萎胃康干預(yù)后，對大鼠胃部Smo、Shh及SuFu蛋白進(jìn)行檢測。結(jié)果顯示，萎胃康組大鼠胃中Smo、Shh、SuFu蛋白含量明顯降低，因此，萎胃康可通過干預(yù)Hedgehog通路的異常激活，以達(dá)到治療胃癌前病變的作用。此外，研究發(fā)現(xiàn)，黃芪、三七的提取物黃芪甲苷Ⅳ、人參皂苷Rg1 同樣具有調(diào)控SUFU蛋白表達(dá)的作用[10]。楊君等[11]研究香砂六君子湯對胃癌細(xì)胞的影響，通過檢測Smo、Ptch1、Gli1的基因與蛋白表達(dá)，發(fā)現(xiàn)加味香砂六君子湯不同濃度的血清均可在一定程度上降低各組Smo、Ptch1、Gli1的水平，且對胃腫瘤細(xì)胞的生長有抑制作用。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對Hedgehog通路調(diào)控PLGC的機制研究正在進(jìn)行，諸多西藥Hh通路抑制劑如小分子化合藥的作用機制尚需深入研究，中醫(yī)藥以Hedgehog通路為切入點進(jìn)行研究，對于防治PLGC有重要意義。但現(xiàn)階段相關(guān)中醫(yī)藥的研究很少，后續(xù)進(jìn)一步開展相關(guān)實驗，以充分闡明中醫(yī)藥治療PLGC的優(yōu)勢。

2 Hippo信號通路

Hippo通路參與調(diào)節(jié)機體“炎癥—腫瘤”的過程，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[12]。Hippo通路的下游關(guān)鍵分子-磷酸化轉(zhuǎn)錄共激活因子PDZ結(jié)合基序(transcriptional coactivator with PDZ-binding motif，TAZ)出現(xiàn)磷酸化，TAZ蛋白被激活后，在細(xì)胞核內(nèi)與相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[13]。腫瘤抑制激酶(large tumor suppressor kinase 1/2，LATS1/2)是Hippo通路的上游游關(guān)鍵基因，可使磷酸化后的TAZ與高度保守的調(diào)控類蛋白相結(jié)合，致使磷酸化后的TAZ失去激活作用[14]。

王彥剛等[15]對70只大鼠進(jìn)行分組、造模、干預(yù)，并檢測大鼠胃黏膜中TAZ、LATS2等蛋白水平，研究發(fā)現(xiàn)化濁解毒方組大鼠胃黏膜組織中 LATS2基因顯著升高，TAZ 蛋白表達(dá)則降低，表明化濁解毒方組可通過調(diào)控Hippo信號通路的傳導(dǎo)，在防治PLGC方面發(fā)揮作用。趙爽等[16]發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿在BEL-7402細(xì)胞中有抗腫瘤作用，可使Hippo信號通路活化，提高LATS1、MST2，降低YAP表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡；蔡蕓蕓等[17]發(fā)現(xiàn)半枝蓮提取物在PANC-1細(xì)胞中可抑制Hippo通路中激酶調(diào)控Yes相關(guān)蛋白(yes-associated protein，Yap)表達(dá)，上調(diào)磷酸化后的YAP，以干預(yù)腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移。

現(xiàn)階段，對于Hippo通路的上游LATS2基因、下游TAZ、YAP蛋白作用機制的研究逐漸增多，中藥復(fù)方及單體通過干預(yù)Hippo通路發(fā)揮抗腫瘤的作用已得到證實，但中醫(yī)藥對以LATS2、YAP、TAZ為結(jié)合點的其它傳導(dǎo)因子的研究較少，深入研究中醫(yī)藥在Hippo通路中的干預(yù)作用，可獲得更具價值的研究成果。

3 轉(zhuǎn)化生長因子-β/Smads信號通路

轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor,TGF-β)具有雙重生物學(xué)作用，對腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移既有抑制作用，又有誘導(dǎo)作用,在癌前階段TGF-β可通過調(diào)節(jié)多個信號分子來抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，而在腫瘤后期，TGF-β又可加速腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移[18]。胞漿Smads蛋白家族是TGF-β中的信號傳導(dǎo)分子，TGF-β與其受體結(jié)合后，可使Smad2/3發(fā)生激活，Smad2/3蛋白產(chǎn)生磷酸化后，會將TGF-β信號傳至細(xì)胞核內(nèi)。炎性細(xì)胞、Hp感染、乏氧微環(huán)境等可合成、釋放TGF-β，從而激活TGF-β/Smads信號通路[19]。

研究表明， Hp可通過降低胃黏膜細(xì)胞中Smad2/3、TGF-β1表達(dá)，提高Smad7蛋白表達(dá)，導(dǎo)致胃黏膜出現(xiàn)損傷，而半夏瀉心湯可通過調(diào)控TGF-β/Smads信號通路，使大鼠胃黏膜上皮細(xì)胞中Smad2/3、TGF-β1、p-Smad2/3蛋白表達(dá)水平升高，Smad7、p-Smad7蛋白表達(dá)水平降低，以減輕HP對胃黏膜細(xì)胞的損傷，對胃黏膜上皮細(xì)胞起到保護(hù)作用[20]。李玉鳳等[21]將100只大鼠分組、造模、干預(yù)后，并檢測大鼠血清中TGF-β1、Smad3蛋白水平，發(fā)現(xiàn)脾胃培源方可使大鼠TGF-β1蛋白水平下降、受體調(diào)節(jié)型蛋白Smad3蛋白水平升高，以促進(jìn)胃黏膜修復(fù)，減緩黏膜萎縮。Smad4是合作性蛋白，可將TGF-β轉(zhuǎn)錄信號介導(dǎo)到所有Smads蛋白。鄒煜明[22]等發(fā)現(xiàn)肝胃百合湯可上調(diào)TGF-β1、Smad4表達(dá)，從而減輕胃黏膜炎癥，促進(jìn)受損組織修復(fù)。

Smad7蛋白的異常對TGF-β/Smads通路具有負(fù)性拮抗作用，現(xiàn)階段中醫(yī)藥對于Smad7的研究多集中于肺部疾病，對防治PLGC的研究較少涉及,進(jìn)一步研究中醫(yī)藥對于Smad7蛋白的干預(yù)作用同樣具有價值。

4 絲裂原活化蛋白激酶信號通路

絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)是主要存在于胞漿，介導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生多種反應(yīng)，并干預(yù)細(xì)胞的生長、凋亡[23]。細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)是MAPKs家族重要成員之一，神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)營養(yǎng)因子、上皮生長因子可使ERK激活，活化的ERK可磷酸化多種轉(zhuǎn)錄因子和蛋白激酶，以調(diào)控細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄、干預(yù)相關(guān)蛋白合成[24]。在MAPK通路中p38 絲 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶 ( p38 mitogenactivated protein kinase，p38) 和c-Jun 氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)具有“應(yīng)激”能力，對應(yīng)激狀態(tài)作出反應(yīng)，并參與細(xì)胞凋亡及炎癥反應(yīng)。p38是MAPK通路中的一類蛋白，除了調(diào)控機體炎癥、腫瘤，還參與對各種生理應(yīng)激通路信號的傳導(dǎo)。其可調(diào)控應(yīng)激情況下機體的炎癥相關(guān)基因表達(dá)、細(xì)胞能量代謝、細(xì)胞增殖、生長和凋亡[25]。

陸喜榮等[26]隨機將110只大鼠分組、造模、干預(yù)，并檢測大鼠胃組織中MAPK/ERK水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用高劑量中藥組(健脾理氣、活血化瘀法)ERK1、ERK2及MAPK水平明顯降低，表明健脾理氣、活血化瘀法可抑制胃癌前病變中胃組織細(xì)胞增殖及生長。實驗研究顯示，半夏瀉心湯可顯著降低大鼠腹腔巨噬細(xì)胞中ERK激酶和P38磷酸化水平，從而抑制細(xì)胞分泌炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-8，減輕胃黏膜炎性反應(yīng)，加速胃黏膜損傷部位的修復(fù)[27]?；罨腅RK1/2可釋放iNOS、COX-2等炎癥介質(zhì)，田華等[28]對48只大鼠進(jìn)行分組造模，并對大鼠胃粘膜中ph-ERK1/2、iNOS、COX-2進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示，蒲公英多糖可明顯下調(diào)ph-ERK1/2、iNOS、COX-2的表達(dá)，促進(jìn)炎性受損黏膜修復(fù)。鞏子漢等[29]研究表明，白及多糖可減輕胃黏膜炎癥反應(yīng)，其機制與白及多糖抑制P38、JNK的基因、蛋白表達(dá)相關(guān)。

拮抗MAPK通路已成為治療PLGC的新手段，近期研究顯示，MAPK通路可通過干預(yù)免疫應(yīng)答的方式引起肺部疾病，因此，是否能以MAPK通路引起機體免疫應(yīng)答異常為思考點，進(jìn)行中醫(yī)藥實驗研究，以充分發(fā)揮中醫(yī)藥多靶點治療的優(yōu)勢[30]。此外，開展針灸、穴位埋線等中醫(yī)外治干預(yù)MAPK通路的研究，以提高中醫(yī)全方位治療之價值。

5 磷脂肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路

磷脂肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(phosphninositide3-kinase/protein kinase B/the mammalianta target of rapamycin,PI3K/Akt/mTOR)通路具有調(diào)控胃黏膜炎性反應(yīng)的作用，PI3K是一種細(xì)胞質(zhì)中由p85和p110組成的異源性二聚體,AKT則是PI3K下游的關(guān)鍵蛋白，若Akt被激活，活化后的Akt可將底物磷酸化，影響體內(nèi)癌細(xì)胞的增殖、凋亡。mTOR則是Akt的下游靶點之一，Akt可直接使mTOR發(fā)生磷酸化而激活，從而影響mTOR上游的原癌基因及抑癌基因的表達(dá)[31]。抑癌基因——磷酸酶基因(PTEN)對PI3K/Akt/mTOR通路傳導(dǎo)起負(fù)性作用，可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，并加速腫瘤細(xì)胞凋亡，若缺失PTEN或由于各種因素導(dǎo)致其活性降低，則會導(dǎo)致PI3K/Akt/mTOR通路的持續(xù)激活[32]。

嚴(yán)展鵬等[33]將50只大鼠隨機分為模型組和健脾益氣方組，檢測兩組大鼠PI3K、Akt蛋白表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)健脾益氣方可降低胃組織中PI3K、Akt蛋白的表達(dá)，以起到治療PLGC的作用。艾夢環(huán)等[34]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，活血散結(jié)、益陰健脾之復(fù)方蜥蜴散可降低AKT、p-AKT蛋白表達(dá)水平，從而抑制PI3K/AKT信號通路磷酸化，防止胃組織腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移。miR-10a是一類小分子RNA，可與PI3K發(fā)生磷酸化，激活PI3K/Akt/mTOR通路，馮旻璐等[35]發(fā)現(xiàn)，木瓜的活性提取物-木瓜總?cè)瓶稍黾蛹?xì)胞中miR-10a的表達(dá)，降低p-PI3K、p-Akt及p-mTOR的表達(dá)，干預(yù)PI3K發(fā)生磷酸化，防止胃部腫瘤。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對PI3K/Akt/mTOR通路介導(dǎo)的關(guān)鍵蛋白和小分子研究進(jìn)展頗大，中醫(yī)藥可以此為靶點進(jìn)行研究，進(jìn)一步了解中醫(yī)藥在治療PLGC中的機制，驗證中醫(yī)藥治療PLGC的優(yōu)勢。

6 Janu激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3信號通路

Janu激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(Janus kinase/signal transducers and activators of transcription 3,JAK/STAT3)通路由上游JAKs家族和下游STATs家族構(gòu)成，JAKs家族包括JAK1-3 及TYK2，在PLGC中JAK1和JAK2發(fā)揮重要作用，JAK1具有調(diào)控細(xì)胞因子的作用，JAK2具有介導(dǎo)配體、受體結(jié)合的作用[36]。細(xì)胞因子可與上游JAK結(jié)合，JAK被磷酸化，激活的JAK會與STAT蛋白相結(jié)合，發(fā)生磷酸化，隨后TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子可通過激活后STAT蛋白進(jìn)入細(xì)胞核[37]。STAT3是STATs家族的成員之一，STAT3信號通路被激活后，可通過調(diào)控Bcl-2、P21基因的表達(dá)，從而影響胃組織細(xì)胞增殖、凋亡，活化后的STAT3可引起細(xì)胞因子信號抑制物(suppressor of cytokine signaling，SOCS)轉(zhuǎn)錄，使SOCS與 JAKs、STATs磷酸化的位點結(jié)合，抑制JAK/STAT信號通路傳導(dǎo)[38]。

王坤等[39]對大鼠進(jìn)行雙側(cè)“足三里”“脾俞”“中脘”穴埋線治療，并對埋線組、模型組大鼠p-JAK2、p-JAK3、SOCS3的表達(dá)進(jìn)行檢測，結(jié)果表明，埋線組p-JAK2、p-JAK3表達(dá)水平明顯較模型組低，SOCS3表達(dá)水平則較模型組高，表明中醫(yī)埋線治療可抑制JAK/STAT3通路傳導(dǎo)，防止PLGC。李磊等[40]通過檢測姜黃素對胃癌細(xì)胞Hsp90、JAK2、STAT3的基因、蛋白含量的影響發(fā)現(xiàn)，姜黃素可抑制胃癌細(xì)胞中Hsp90、JAK2、STAT3的表達(dá)，干預(yù)腫瘤細(xì)胞生長、增殖。李慧臻等[41]發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可通過調(diào)控STAT3通路，降低癌基因Bcl-2表達(dá)，提高抑癌基因P21水平，減緩胃黏膜萎縮狀態(tài)。

目前，西藥尚無以STAT3為治療靶點的拮抗劑研制上市，而多項研究顯示，中藥治療可明顯抑制STAT3的表達(dá)，繼續(xù)深入挖掘中醫(yī)藥寶庫，展現(xiàn)出中醫(yī)藥在PLGC治療上的重要影響。

7 Wnt/β-catenin信號通路

Wnt蛋白家族、糖原合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase3β，GSK-3β)、β-鏈蛋白(β-catenin)在胃癌前病變中表達(dá)異常,Wnt/β-catenin信號異常激活與PLGC在的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[42]。Wnt蛋白家族是Wnt信號通路上游的啟動因子，活化的Wnt蛋白可使GSK-3β發(fā)生游離，提高GSK-3β磷酸化活性，活化后的GSK-3β可導(dǎo)致β-catenin因去磷酸化而減緩降解，調(diào)控細(xì)胞異常增殖[43]。

劉偉等[44]通過對51只大鼠分組、造模后，并對大鼠胃組織β-catenin、GSK3β等含量檢測后發(fā)現(xiàn)，健脾化瘀解毒方可使大鼠胃組織中β-catenin、GSK-3β的表達(dá)水平明顯降低，從而抑制Wnt/β-catenin信號途徑傳導(dǎo)，從而阻止或逆轉(zhuǎn)胃黏膜萎縮。李金輝等[45]發(fā)現(xiàn)，使用健脾行氣活血之萎胃湯聯(lián)合西米替丁可對Wnt/β-catenin信號通路中β-catenin、GSK-3β、COX-2傳導(dǎo)因子進(jìn)行調(diào)控，從而減緩PLGC發(fā)展。李燁婷等[46]在腫瘤血管生成擬態(tài)的研究中發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg3可使腫瘤血管生成擬態(tài)的形成受到抑制，這一機制與人參皂苷Rg3調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路相關(guān)。

目前，中醫(yī)藥調(diào)控Wnt/β-catenin通路的實驗研究較多，主要以β-catenin、GSK-3β、COX-2等下游蛋白為支點進(jìn)行探索，未對其它具有可調(diào)控作用的蛋白、因子進(jìn)行研究，存在一定的單極化現(xiàn)象，這是后續(xù)中醫(yī)藥研究所需要證實的。

8 核轉(zhuǎn)錄因子信號通路

核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor,NF-κB)信號通路參與機體炎性反應(yīng)、免疫反應(yīng)、細(xì)胞增殖、凋亡等過程。NF-κB是細(xì)胞內(nèi)重要的轉(zhuǎn)錄因子之一，被IκB激活后可釋放相關(guān)炎癥反應(yīng)介質(zhì)，增加炎性細(xì)胞因子的表達(dá)水平，而這些炎性因子又會使NF-κB信號通路出現(xiàn)持續(xù)過度激活，從而形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致胃組織黏膜出現(xiàn)慢性炎癥，炎癥微環(huán)境可調(diào)控癌癥相關(guān)基因，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡[47]。

劉金狄等[48]將120只PLGC大鼠隨機分組，造模、藥物干預(yù)后，檢測各組大鼠胃黏膜中NF-κB、COX-2基因表達(dá)水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，欣胃顆粒組大鼠胃黏膜NF-κB、COX-2表達(dá)顯著降低。COX-2是常見的癌基因，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖，因此欣胃顆粒可通過減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)控癌癥基因，達(dá)到治療PLGC的作用。范麗麗等[49]發(fā)現(xiàn)，使用萎胃顆粒配合中醫(yī)耳穴壓豆法可使NF-κB與其內(nèi)源性抑制因子相結(jié)合，NF-κB的活化下降，相關(guān)炎性因子表達(dá)降低，以減輕PLGC胃黏膜萎縮。朱飛葉等[50]發(fā)現(xiàn)，清熱化濕方具有降低NF-κB通路中Bcl-xL、c-Myc、IL-6等因子表達(dá)水平，促進(jìn)胃內(nèi)炎癥狀態(tài)緩解，以達(dá)到抑制胃癌前病變的目的。

NF-κB通路被認(rèn)為是最經(jīng)典的信號通路之一，與多條通路交叉影響，西藥拮抗劑特異性較低，難以精準(zhǔn)阻斷NF-κB通路，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此，發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，探索中醫(yī)藥干預(yù)NF-κB及其交叉通路的機制研究十分必要。

9 展望

上述8條信號通路之間交互介導(dǎo)、影響，并非單一發(fā)揮作用，防治PLGC應(yīng)同時對多條信號通路進(jìn)行干預(yù)調(diào)控。中醫(yī)藥可通過干預(yù)PLGC多個信號通路，調(diào)控不同細(xì)胞因子的表達(dá)，起到治療PLGC的作用。中醫(yī)復(fù)方、中成藥、中醫(yī)外治、單體中藥以信號介導(dǎo)為靶點防治PLGC的研究日益增多，中醫(yī)藥通過調(diào)控不同信號通路的上游或下游傳導(dǎo)機制，干預(yù)細(xì)胞因子釋放，其研究成果部分已轉(zhuǎn)化入臨床，為臨床治療PLGC提供了新思路。

現(xiàn)階段對于PLGC發(fā)病的具體分子機制尚未完全闡明，中醫(yī)藥對于PLGC相關(guān)信號通路的研究仍在繼續(xù)探索?，F(xiàn)存在一些不足：(1)中醫(yī)藥對Hedgehog、Hippo通路的研究基礎(chǔ)較為薄弱，對TGF-β/Smads、Wnt/β-catenin通路的研究則較為單極化，對PLGC相關(guān)的MAPK、PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT3、NF-κB等5條信號通路的研究也需進(jìn)一步驗證。(2)對于中藥單體的研究較多，但中藥單體多與辨證論治觀念相分離，難以轉(zhuǎn)化入臨床，這是未來研究所需要思考的。(3)有關(guān)針刺、艾灸、穴位埋線等特色中醫(yī)外治的研究多集中于臨床實驗，對信號通路的研究較少。(4)目前的研究較少涉及辨證分型，可以考慮建立證候?qū)W動物模型，將辨證分型與信號通路的靶點相聯(lián)系進(jìn)行研究。(5)目前中醫(yī)藥研究多注重對胃癌細(xì)胞的干預(yù)，但對慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生等癌前病變的研究相對較少。以上問題充分說明，中醫(yī)藥在干預(yù)PLGC相關(guān)信號通路的研究仍有極大發(fā)展空間，應(yīng)用先進(jìn)研究技術(shù)將中醫(yī)藥的辨證治療理念與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究機制相結(jié)合，不斷探索，為中醫(yī)藥治療PLGC提供有力的客觀依據(jù)。