益氣固腎湯結(jié)合厄貝沙坦片治療早期糖尿病腎病氣陰虧虛、瘀血阻絡(luò)證55例

趙嘉晶 黃慧 陸衛(wèi)菊 高書(shū)榮 汪穎玨

糖尿病是臨床較為常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，如果病情得不到及時(shí)有效的控制，持續(xù)高血糖和糖代謝異常狀態(tài)可導(dǎo)致微血管病變，終可及腎，隨著病情的發(fā)展可導(dǎo)致腎臟終末期損傷，是腎衰竭的常見(jiàn)原因[1]。微量白蛋白尿是糖尿病腎病早期的臨床表現(xiàn)，這是由于糖尿病患者體內(nèi)糖基化終末產(chǎn)物的堆積具有促炎及促氧化作用導(dǎo)致腎小球遭受破壞，出現(xiàn)腎小球硬化、腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚等病理改變，并出現(xiàn)蛋白尿的臨床表現(xiàn)[2]。在糖尿病早期，腎小球?yàn)V過(guò)率水平損壞尚不明顯，此時(shí)給予有效的防治措施可促進(jìn)恢復(fù)部分腎功能?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療糖尿病腎病主要以控制血壓、血糖、合理飲食等措施以控制疾病發(fā)展，但卻無(wú)法阻止糖尿病腎病病程中的炎癥反應(yīng)[3]。中醫(yī)具有多途徑、多靶點(diǎn)的綜合效應(yīng)，目前已經(jīng)成為中國(guó)治療糖尿病腎病的一個(gè)研究熱點(diǎn)。筆者根據(jù)糖尿病腎病發(fā)病的中醫(yī)理論基礎(chǔ)，給予早期糖尿病腎病患者益氣固腎湯輔助治療，期待找到一個(gè)更優(yōu)的治療方案。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

將2018年2月至2019年5月上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院中醫(yī)科收治的110例早期糖尿病腎病蛋白尿患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組55例。觀察組中男30例，女25例；年齡55～80歲，平均年齡(65.82±2.91)歲；糖尿病病程5～8年，平均病程(6.72±2.01)年。對(duì)照組中男32例，女23例；年齡56～78歲，平均年齡(65.21±2.77)歲；糖尿病病程5～10年，平均病程(6.91±2.11)年。兩組患者性別分布、平均年齡和病程具有可比性(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)符合《糖尿病腎病防治專家共識(shí)(2014年版)》中糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)3個(gè)月內(nèi)超過(guò)2次持續(xù)尿微量白蛋白30～300 mg或尿白蛋白排泄率血清尿素(UAER)20～200 μg/min，腎小球過(guò)濾正常。病理表現(xiàn)：腎小球基底膜增厚，系膜進(jìn)一步增寬；(3)病情符合1998年Mogensen 分期標(biāo)準(zhǔn)的Ⅲ期[5]：GFR大致正常，UAE持續(xù)20～200 μg/min，初期UAE 20～70 μg/min，GFR開(kāi)始下降至正常。病理：腎小球基底膜增厚，系膜明顯增寬，腎小球出現(xiàn)結(jié)帶型和彌散型病變；(4)符合《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(試行方案)》中氣陰虧虛、瘀血阻絡(luò)證的辨證標(biāo)準(zhǔn)[6]：主癥：尿濁、氣短、倦怠乏力、咽干口燥；次癥：手心煩熱、頭暈耳鳴、尿頻多尿、心悸不寧；舌脈：舌紫黯、少苔，脈沉弦澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)凡符合近期內(nèi)未采用抗生素、糖皮質(zhì)激素以及免疫調(diào)節(jié)藥物治療者;(2)經(jīng)本院倫理協(xié)會(huì)批準(zhǔn)同意;(3)患者及家屬知情同意并簽字確認(rèn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)排除原發(fā)性腎臟疾病、急性腎衰竭患者；(2)排除并發(fā)糖尿病酮癥酸中毒者；(3)排除其他原因?qū)е碌哪虻鞍?，如急、慢性腎小球腎炎、肝腎功能不全者；(4)排除合并惡性腫瘤者；(5)排除妊娠期及哺乳期婦女。

1.5 治療方法

兩組患者均給予低蛋白糖尿病飲食、運(yùn)動(dòng)療法、控制血糖、控制血壓等常規(guī)治療，對(duì)照組患者口服厄貝沙坦片治療，每日1次，每次150 mg。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，口服益氣固腎湯治療。益氣固腎湯由以下藥物組成：黃芪60 g、白茅根15 g、鬼箭羽15 g、桂枝9 g、六月雪15 g、鹿含草15 g、生薏苡仁15 g、黃精18 g、麥冬18 g、丹參30 g、生甘草6 g，每日1劑，水煎后分早晚2次服用。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候積分 依據(jù)《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(試行方案)》[6]糖尿病腎病的主要臨床癥狀表進(jìn)行治療前后積分評(píng)定，分?jǐn)?shù)越高表示臨床癥狀越嚴(yán)重。按照尿濁、氣短、倦怠乏力、咽干口燥、手心煩熱、頭暈、心悸不寧程度的無(wú)、輕、中、重分為4個(gè)等級(jí)，分別計(jì)0、1、2、3分。各項(xiàng)癥狀評(píng)分之和為中醫(yī)證候積分。

1.6.2 臨床療效 依據(jù)《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(試行方案)》[6]制定。治療改善率(n)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。(1)顯效：水腫等臨床癥狀明顯減輕，n≥70%；(2)有效：水腫等臨床癥狀較治療前有所減輕，70%>n≥30%；(3)無(wú)效：水腫等臨床癥狀較治療前無(wú)改善，甚至加重，n<30%。

1.6.3 腎功能指標(biāo) 在治療前及治療后空腹采取靜脈血3～5 mL，分離血清后，采用酶聯(lián)免疫法測(cè)量?jī)山M治療前后血清β2微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)和胱抑素C(cystatin C,CysC)水平。

1.6.4 血清炎癥因子 治療前及治療后空腹采取靜脈血3～5 mL，分離血清后，采用酶聯(lián)免疫法測(cè)量?jī)山M治療前后C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)水平。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組早期糖尿病腎病患者治療效果比較

觀察組總有效率為89.09%，高于對(duì)照組的總有效率74.55%。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 兩組早期糖尿病腎病患者的總有效率比較

2.2 兩組早期糖尿病腎病患者中醫(yī)證候積分比較

兩組患者治療后氣陰兩虛、瘀阻絡(luò)等中醫(yī)證候積分，與治療前相比，均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，觀察組氣陰兩虛、瘀血血阻絡(luò)等中醫(yī)證候積分顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 兩組早期糖尿病腎病患者治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

2.3 兩組早期糖尿病腎病患者腎功能指標(biāo)比較

兩組患者治療后UREA、β2-MG和CysC水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療后UREA、β2-MG和CysC水平低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 兩組早期糖尿病腎病患者治療前后腎功能指標(biāo)比較

2.4 兩組早期糖尿病腎病患者血清炎癥因子CRP、TNF-α和IL-6比較

兩組患者治療后血清炎癥因子CRP、TNF-α和IL-6含量較治療前都顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組治療后血清炎癥因子CRP、TNF-α和IL-6含量都低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 兩組早期糖尿病腎病患者治療前后血清炎癥因子CRP、TNF-α和IL-6含量比較

3 討論

糖尿病腎病早期癥狀并不十分明顯，而持續(xù)性微量白蛋白尿是其主要表現(xiàn)之一，若不重視早期癥狀的控制，會(huì)發(fā)展成為腎病綜合征，威脅患者的身心健康和生命安全[7]。糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，即使在醫(yī)學(xué)如此發(fā)達(dá)的今天，關(guān)于糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制已有很多深入研究，但尚未完全闡明。目前普遍認(rèn)為，持續(xù)高血糖和糖代謝異常會(huì)導(dǎo)致腎臟對(duì)大分子物質(zhì)的滲透能力增強(qiáng)，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)膜炎癥反應(yīng)和血清血管緊張素Ⅱ水平升高，引起腎小球基膜破壞，形成蛋白尿[8]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療糖尿病腎病主要以控制血壓、血糖、合理飲食、“腎素-血管緊張素-醛固酮”系統(tǒng)干預(yù)等措施，能在一定程度上降低血清血管緊張素Ⅱ水平，改善臨床癥狀，但無(wú)法改善腎小球?yàn)V過(guò)膜炎癥反應(yīng)，因此療效有限。

近些年，筆者將中醫(yī)應(yīng)用于早期糖尿病腎病患者的治療中，取得了較為滿意的臨床成效。中醫(yī)學(xué)沒(méi)有糖尿病腎病的記載，但根據(jù)其臨床癥狀，將其歸屬于中醫(yī)“水腫”“虛勞”范疇，而糖尿病腎病早期水腫、蛋白尿增多等臨床表現(xiàn)屬于“腎消”等范疇。糖尿病腎病患者多由于消渴日久，遷延不愈損及脾腎兩臟，終至腎消。筆者認(rèn)為，糖尿病患者多以陰虛燥熱體質(zhì)為主，病情日久，陰損及陽(yáng)，導(dǎo)致五臟功能受損，脾陽(yáng)失之溫煦，水濕停滯，熱、郁、痰、瘀積聚體內(nèi)，阻滯腎絡(luò)，陰損及陽(yáng)，累及脾腎，最終精微不固，氣血不生?？傊摬∧吮咎摌?biāo)實(shí)之癥，而尿蛋白的產(chǎn)生意味著患者此時(shí)已脾氣不升，精微物質(zhì)下泄，尿中精微物質(zhì)溢出?？梢?jiàn)，脾腎受損、氣陰虧虛、脈絡(luò)受阻是該病發(fā)病的關(guān)鍵[9]。因此，當(dāng)治以健脾固腎、益氣養(yǎng)陰、活血化瘀之法。筆者根據(jù)糖尿病腎病早期的發(fā)病機(jī)制，給予觀察組患者口服益氣固腎湯輔助治療。組方中重用黃芪，黃芪性溫味甘，可補(bǔ)一身之氣，益衛(wèi)固表、補(bǔ)氣升陽(yáng)，同時(shí)可助脾氣升清、運(yùn)化，利尿消腫，可阻礙“精微”下移。桂枝和營(yíng)、通陽(yáng)、利水、行瘀、補(bǔ)中；黃精補(bǔ)氣養(yǎng)陰、健脾、潤(rùn)肺、益腎；生薏苡仁具有健脾、補(bǔ)肺、清熱、利濕；麥冬補(bǔ)氣、養(yǎng)陰生津，潤(rùn)肺清心；鹿含草益肺補(bǔ)腎；以上藥物和黃芪相佐，可起到益氣養(yǎng)陰、健脾補(bǔ)腎之功效，可使脾陽(yáng)復(fù)辟?？紤]到該病的發(fā)病原因是腎小球硬化癥所致，因此加白茅根、鬼箭羽、六月雪和丹參為佐，起到活血化瘀之效。甘草為使，調(diào)和諸藥，以上藥物搭配得當(dāng)，共同起到益氣養(yǎng)陰、健脾益腎、活血化瘀之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，丹參的水溶液對(duì)腎小球有明顯修復(fù)作用，并能降低尿蛋白排泄率；黃芪的有效物質(zhì)黃芪多糖可有效的清除糖尿病患者體內(nèi)的自由基，降低炎癥損傷，并通過(guò)提高機(jī)體免疫力和改善微循環(huán)等多種途徑降低血糖，發(fā)揮對(duì)腎臟組織的保護(hù)作用[10]?？梢?jiàn)，中醫(yī)藥治療早期糖尿病腎病具有多靶點(diǎn)、多途徑的優(yōu)勢(shì)。

研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后中醫(yī)臨床癥狀積分低于治療前及同期對(duì)照組，可見(jiàn)，益氣固腎湯輔助治療可更好的改善早期糖尿病腎病患者的臨床癥狀。β2-MG和CysC是新發(fā)現(xiàn)的腎功能指標(biāo)，兩者在腎功能損害早期即可發(fā)生改變[11-12]。本研究中，觀察組患者治療后UREA、β2-MG和CysC水平低于對(duì)照組，提示益氣固腎湯能降低UREA、β2-MG和CysC水平，改善患者的腎功能?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，糖尿病腎病的發(fā)病是個(gè)復(fù)雜的過(guò)程[13]。而在這個(gè)過(guò)程中，腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變和炎癥因子水平異常等諸多因素共同參與，導(dǎo)致腎功能持續(xù)損傷，最終發(fā)展為尿毒癥。多數(shù)學(xué)者研究證實(shí)，糖尿病患者處于微炎癥狀態(tài)，即在沒(méi)有臨床感染征象的情況下，機(jī)體處于低水平、持續(xù)的炎癥狀態(tài)，而炎癥細(xì)胞的活化并在腎小球內(nèi)浸潤(rùn)，引起內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)功能受損[14-16]。可見(jiàn)，體內(nèi)炎癥的發(fā)生是糖尿病患者進(jìn)展的關(guān)鍵因素。血清炎癥因子CRP、TNF-α和IL-6水平是糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中常見(jiàn)的炎癥因子，均可引起腎臟損傷。本研究中，觀察組治療后血清炎癥因子CRP、TNF-α和IL-6水平低于對(duì)照組，提示益氣固腎湯可減輕早期糖尿病腎病患者的炎性損傷，延緩病情的發(fā)展。本研究中，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，證實(shí)益氣固腎湯和厄貝沙坦聯(lián)合應(yīng)用，可協(xié)同增效，提升治療效果。張素英等[17]采用隨機(jī)對(duì)照法對(duì)102例患者展開(kāi)研究，證實(shí)中西醫(yī)結(jié)合治療早期糖尿病腎病療效優(yōu)于單純的西醫(yī)治療，能更好的改善腎功能和臨床癥狀，降低炎癥因子水平，與本研究結(jié)果具有一致性。

綜上所述，應(yīng)用益氣固腎湯輔助治療早期糖尿病腎病效果確切，對(duì)患者的臨床癥狀和尿蛋白排泄率有顯著的改善作用，其作用機(jī)制可能與降低炎癥反應(yīng)有關(guān)，值得臨床進(jìn)一步研究探討。