超聲心動圖評價吡柔比星所致早期心臟毒性的價值

黃世鑫 朱冬冬 陳軼潔

乳腺癌是目前我國女性最常見的惡性腫瘤，近年來其發(fā)病率和死亡率明顯上升[1-2]。蒽環(huán)類化療藥物（anthracycline，ACT）主要包括表阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、表柔比星等，被廣泛應用于乳腺癌、淋巴瘤、胃癌、急性白血病等疾病的治療，蒽環(huán)類藥物具有抗瘤譜廣、作用強，療效確切等優(yōu)勢，在乳腺癌的臨床治療中不可或缺[3]。其主要毒副作用為心臟蓄積毒性[4]，即使較低劑量也可誘發(fā)短期及長期的心臟毒性，隨著劑量增加，心臟毒性往往具有不可逆性，甚至危及生命。隨著新型藥物的不斷研發(fā)，如吡柔比星脂質體、表柔比星脂質體等，和臨床研究不斷深入，蒽環(huán)類藥物心臟毒性發(fā)生率明顯下降，但仍然存在早期心肌損傷。因此，早期發(fā)現其心臟毒性具有重要意義[5]。本研究分析接受蒽環(huán)類藥物吡柔比星化療的乳腺癌患者心功能參數變化，評價其在早期心肌損傷檢測中的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2015年4月—2017年1月于福建省腫瘤醫(yī)院初診為乳腺癌患者40例，平均年齡為（45.83±8.14）歲，病理均證實為浸潤性導管癌。所有患者在行乳腺癌根治術前、后均采用以蒽環(huán)類藥物的吡柔比星為主的序貫化療方案，即ACT方案（環(huán)磷酰胺+吡柔比星4個周期，多西他賽4個周期）輔助化療，每療程吡柔比星劑量為60 mg/m2，每次化療間隔為21 d，于化療前，第2次化療結束及第4次化療結束后進行超聲心動圖檢查。納入標準：均為18歲以上經病理確診為浸潤性導管癌欲行化療的女性患者；依從性好，同意參與本研究并簽署知情同意書。排除標準：存在嚴重心、腦、腎等器官疾病患者；精神異常患者；孕婦；既往接受蒽環(huán)類藥物化療或縱隔放療者。本研究通過醫(yī)院倫理委員會的批準，并取得研究對象本人及家屬的知情同意，均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 儀器 采用西門子Acuson S2000彩色多普勒超聲診斷儀，探頭為4P1，頻率為2～4mHz。

1.2.2 常規(guī)超聲心動圖（Echocardiography，ECG）參數測量受檢者取左側臥位，平靜呼吸，Simpson四腔法測量左室射血分數（LVEF）；在心尖四腔心切面，應用脈沖多普勒測得二尖瓣血流頻譜，即二尖瓣口舒張早期血流速度（E峰）與舒張晚期最大血流速度（A峰）；另取標準心尖四腔心切面，TDI模式下，將取樣容積分別置于二尖瓣前后葉瓣環(huán)，測得二尖瓣環(huán)收縮期運動速度峰值Sm、舒張早期運動速度峰值Em與舒張晚期運動速度峰值Am。

1.3 觀察指標

分析比較患者化療前，第2次化療后及第4次化療后超聲心動圖參數LVEF，二尖瓣口舒張早期血流速度（E峰）與舒張晚期最大血流速度（A峰）、E/A比值，及組織多普勒參數Sm、Em，Em/Am比值變化規(guī)律。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

所有入組患者均完成4次吡柔比星序貫化療，治療過程中均未出現心力衰竭等嚴重的心臟毒性?；熐昂驟/A、Sm差異無統(tǒng)計學意義；化療后LVEF呈現下降趨勢，且差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。舒張功能指標Em/Am比值較化療前下降（P＜ 0.05）。

表1 兩組研究對象常規(guī)超聲心動圖均數比較（ ±s）

表1 兩組研究對象常規(guī)超聲心動圖均數比較（ ±s）

時間 LVEF（%） E（m/s） A（m/s） E/A Sm（cm/s） Em（cm/s） Am（cm/s） Em/Am化療前 63.03±2.34 0.89±0.18 0.72±0.18 1.30±0.40 8.44±1.04 9.39±2.07 8.07±1.34 1.20±0.33第2次化療后 61.53±1.66 0.86±0.21 0.73±0.22 1.28±0.50 8.16±1.04 8.65±2.30 8.61±1.30 1.04±0.35第4次化療后 61.35±2.39 0.78±0.16 0.75±0.21 1.11±0.38 8.22±0.97 7.87±2.01 8.91±1.54 0.91±0.30 F值 7.29 3.80 0.22 2.21 0.86 5.07 3.68 7.79 P值 ＜0.01 0.03 0.80 0.80 0.43 ＜0.01 0.03 ＜0.01

3 討論

蒽環(huán)類藥物是乳腺癌治療中常用的化療藥物。因其容易導致心臟毒性，且常為不可逆轉性，臨床應用受到一定限制。目前研究表明，氧化應激是蒽環(huán)類藥物引起心臟損傷的機制之一，蒽環(huán)類藥物代謝過程可產生許多活性氧類（reactive oxide synthase，ROS），蒽環(huán)類藥物螯合鐵離子后觸發(fā)氧自由基，導致心肌細胞膜脂質過氧化和線粒體損傷[6-7]。臨床觀察和研究顯示，蒽環(huán)類藥物導致心臟損傷往往呈聚積性和不可逆性[8]，大多數患者在蒽環(huán)類給藥后可較快地發(fā)生心臟損壞，且隨著時間的延長和藥物累積劑量的增加而明顯[9]。蒽環(huán)類藥物的慢性和遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量呈正相關[10]。近年來的研究顯示，低劑量蒽環(huán)類藥物也可能引起心臟毒性，一些接受低劑量ADM治療的患者在長期隨訪過程中發(fā)現了心功能的異常，蒽環(huán)類藥物的使用并沒有絕對的安全劑量。因此，早期評估并預防蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性尤為重要[11]。

目前臨床用于評估ATC藥物心臟毒性的方法有常規(guī)超聲心動圖心電圖、心肌酶標志物、心內膜活檢和心肌灌注顯像，心電圖作為臨床常規(guī)檢查手段，能為ATC藥物引起的心律失常提供證據，但心律失常以及ST-T改變特異性不高，不能準確反映心臟功能情況。PET/CT動態(tài)心肌灌注顯像能夠敏感地反映心肌血流儲備功能的變化情況，提高對于早期心臟微循環(huán)變化的診斷準確度和預后預測價值[12]。心內膜活檢是檢測心肌損傷的金標準，且最為敏感，但是作為一項侵入性檢查，反復活檢不僅增加患者的痛苦，其危險性也隨之增加，不宜作為早期檢測心臟毒性的手段。

ECG無創(chuàng)、操作簡便，易于掌握、重復性好，是目前評價心臟收縮功能變化和早期心肌損傷最常用的方法[13]。左室射血分數（LVEF）是評估左心室收縮功能最常用的指標[14]，然而，雖然ATC藥物引起心肌損傷可導致心肌收縮力的降低，由于左室整體收縮力儲備較大，只有當心肌損傷嚴重時才會出現LVEF的異常?！?016年歐洲心臟病學會指南》指出，若蒽環(huán)類藥物化療后患者的LVEF降低10%以上并且低于50%，則表明已經發(fā)生心肌毒性。國內目前對于蒽環(huán)類藥物心臟毒性的評價主要包括：LVEF較基線下降降低至5%至絕對值＜55%，伴隨CHF癥狀，或LVEF降低至少10%至絕對值＜55%未伴隨有CHF癥狀或體征。本研究結果顯示隨著吡柔比星累積劑量的增加，LVEF呈下降趨勢，且具有統(tǒng)計學意義，但是二維ECG測量LVEF的方法容易發(fā)生變異，且本研究顯示吡柔比星化療后LVEF下降＜3%，尚不能提示左室收縮功能減低。

組織多普勒技術（Tissue Doppler Imaging）是檢測心肌運動的技術，它可以去除心腔內高速低振幅的的頻移信號，提取高振幅、低速的心肌頻移信號，可用來定量評估心肌局部功能。本研究顯示，化療后Em減低，Am升高，Em/Am比值較化療前降低，而二尖瓣口血流頻譜指標E/A化療前后無顯著性差異，這表明，組織多普勒參數能較早檢測到二尖瓣口血流頻譜所不能顯示的心臟舒張功能變化，與徐艷萍等[13,15]研究結果一致。二尖瓣血流頻譜容易受左室容量、左房壓影響，TDI所測舒張期速度測值代表心室長軸方向上的整體舒張功能情況，相對不依賴心臟負荷狀態(tài)影響，可以較早、較準確地反映左心室舒張功能。

綜上所述，常規(guī)超聲心動圖在檢測乳腺癌患者ATC藥物心臟毒性方面具有重要的臨床應用價值，可以無痛、準確地反映心臟功能的變化，為臨床化療方案的選擇提供及時、有效的診斷依據。