降低乳房外Paget病手術(shù)復發(fā)率的研究進展

宋樂彬 魯嚴

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院皮膚科210029

乳房外Paget ?。╡xtramammary Paget′s disease，EMPD）又稱為乳房外濕疹樣癌，是一種較少見的皮膚惡性腫瘤。手術(shù)是治療EMPD最主要的方法之一。但是由于疾病的臨床和病理特點以及手術(shù)方式等因素影響，術(shù)后復發(fā)率仍然較高。為此，我們就近年來有關(guān)降低EMPD 手術(shù)復發(fā)率的研究進展作一綜述。

一、臨床特點

EMPD 最常見的表現(xiàn)是瘙癢，有的伴有燒灼感、壓痛和水腫，皮損處偶爾會出現(xiàn)色素減退或沉著。原發(fā)性EMPD主要表現(xiàn)為界限清楚的紅色斑片和覆有鱗屑的斑塊，有的可表現(xiàn)為大面積結(jié)痂、滲出性侵蝕，甚至是大范圍潰瘍，這些散在的侵蝕和白色鱗屑會使皮損呈現(xiàn)出“草莓和鮮奶油狀”表現(xiàn)［1］。而部分肛周EMPD也會表現(xiàn)為紅斑并伴有典型的“奶油蛋糕狀”鱗狀物［2］。繼發(fā)性EMPD 可能會伴有硬結(jié)節(jié)和局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。由于淋巴系統(tǒng)被腫瘤侵犯，外陰或者生殖器EMPD 會出現(xiàn)一種特殊的“襯褲樣紅斑”［1］。由于臨床上仍有部分EMPD 皮損表現(xiàn)不典型，常需要與原位鱗狀細胞癌、黑素瘤、低度鱗狀上皮內(nèi)病變以及高度鱗狀上皮內(nèi)病變等疾病相鑒別［3］。因此，對原發(fā)性與繼發(fā)性EMPD行鑒別診斷，特別是對保守治療效果不佳的患者進行早期活檢是明確診斷并降低手術(shù)復發(fā)率的關(guān)鍵因素之一。

二、病理特點

免疫組化染色檢查對EMPD的確診和腫瘤邊緣的界定起重要作用，也是降低手術(shù)復發(fā)率的關(guān)鍵因素之一。角蛋白7（CK7）和CK19在Paget細胞中均有表達，可以將腫瘤細胞均勻染色，界定腫瘤邊界［4］；雄激素受體是一種重要的預后因子，其在EMPD患者病變組織中常有表達，這一特點也有助于確定切緣，降低手術(shù)復發(fā)率［5］。調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）常出現(xiàn)在真表皮的交界處，其在陽性切緣中明顯多于陰性切緣，其增多與外陰Paget病手術(shù)切緣腫瘤殘留率及術(shù)后復發(fā)有一定關(guān)系［6］；活檢標本中前列腺特異抗原染色或者Ki-67 染色陽性提示必須擴大切除范圍以確保手術(shù)切緣為陰性［7］；MUC5AC 屬于分泌性黏蛋白，其在EMPD 中表達這一特征可以幫助確定手術(shù)切緣的范圍，減少手術(shù)復發(fā)率［8］。

另外應特別關(guān)注的是免疫組化相關(guān)因子與繼發(fā)性EMPD和預后的關(guān)系。繼發(fā)性EMPD有原發(fā)灶，臨床不易發(fā)現(xiàn)，易造成復發(fā)。免疫組化檢查在原發(fā)性和繼發(fā)性EMPD鑒別診斷中有重要的提示作用。CK20 在繼發(fā)性EMPD 中表達陽性［9］；巨大囊腫病液體蛋白15 作為一種典型的頂漿分泌標志物，在繼發(fā)性EMPD中低表達［10］；人表皮生長因子受體2 陰性和CDX2 陽性可以識別結(jié)直腸腺癌繼發(fā)的EMPD［11］。CYFRA 21-1 作為CK19 的可溶性片段，在EMPD復發(fā)患者中可升高，常常預示著腫瘤進展且預后不良［12］。

三、手術(shù)方式

手術(shù)是治療EMPD 的主要方式之一，臨床上常包括局部切除術(shù)，局部擴大切除術(shù)（WLE）和Mohs 顯微描記手術(shù)（MMS）。如何保證手術(shù)切緣無腫瘤殘留也是降低手術(shù)復發(fā)率的關(guān)鍵因素之一。

1.局部切除術(shù)：局部切除手術(shù)通常被定義為手術(shù)切緣為0.5 ～1 cm 的手術(shù)，優(yōu)點是可對腫瘤行多次局部切除，手術(shù)創(chuàng)面小并可較多地保留正常皮膚組織，缺點是手術(shù)切緣腫瘤殘留率較高。雖然局部切除手術(shù)切緣腫瘤殘留率較高，但患者術(shù)后整體存活率與局部擴大切除手術(shù)后患者的整體存活率并沒有明顯差異［13］。因此，臨床上局部切除術(shù)仍不失為一種主要的治療方式，關(guān)鍵是術(shù)后進行密切隨訪［14］。

局部切除術(shù)聯(lián)合光動力治療（ALA-PDT）：在局部切除手術(shù)前用氨基酮戊酸（ALA）溶液對病變組織進行外涂封包，由于腫瘤組織與正常組織相比能夠更好地吸收ALA 溶液，在Wood燈下呈現(xiàn)紅色，術(shù)者可以更好地確定腫瘤邊界，從而調(diào)整手術(shù)切除范圍，降低術(shù)后復發(fā)率；同時ALA也可以在一定程度上發(fā)現(xiàn)遠處散在的病變，減少漏診［15］。研究顯示，單純局部切除手術(shù)治療的患者復發(fā)率為25%，而手術(shù)切除聯(lián)合ALA-PDT 術(shù)后復發(fā)率僅為9.1%［16］。Gao 等［17］報道31 例手術(shù)切除聯(lián)合ALA-PDT 治療的患者，術(shù)后6 個月未見腫瘤復發(fā)。

局部切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后放射治療：手術(shù)結(jié)合放射治療也可以降低復發(fā)率。1 例外陰EMPD 患者在經(jīng)過局部切除手術(shù)（安全范圍為1 cm）后，接受持續(xù)3個月的放射治療，術(shù)后無復發(fā)，且外觀良好［18］。

2.WLE：WLE是治療EMPD有效方法之一，通常取病灶周圍1 ～3 cm 作為手術(shù)切緣［19］。Perez 等［20］調(diào)查65 例肛周EMPD并接受局部擴大切除術(shù)的患者發(fā)現(xiàn)，侵襲性EMPD整體生存期中位數(shù)為10.4 年，而非侵襲性EMPD 患者為16.3 年；平均隨訪年限為5.3年的41例侵襲性患者復發(fā)率為56%，而非侵襲性患者復發(fā)率為29%。由此可見，要降低擴大切除術(shù)后復發(fā)率，仍需要根據(jù)腫瘤侵襲程度來確定手術(shù)范圍［21］。

局部擴大切除術(shù)聯(lián)合術(shù)中冰凍切片檢查可以及時確認手術(shù)切緣狀態(tài)，在一定程度上可以減少術(shù)后復發(fā)［22］。Jung等［23］追蹤19 例EMPD 患者的預后，其復發(fā)和死亡除與真皮組織是否受侵襲外，還與術(shù)前定位活檢或者術(shù)中冰凍切片檢查結(jié)果有關(guān)，無真皮組織侵襲且術(shù)前活檢及術(shù)中冰凍切片顯示切緣無腫瘤殘留的患者預后良好。

對于部分病變面積較大的患者，為保證切緣無腫瘤殘留，手術(shù)時需要切除的范圍較大，容易造成術(shù)后創(chuàng)面修補困難，常規(guī)修補方式無法滿足這類患者閉合切面的要求。若僅僅為了縫合切面的方便，極易造成切緣腫瘤殘留，從而導致術(shù)后復發(fā)率升高。因此對于這類患者，為了保證切緣無腫瘤殘留，同時可以正常閉合創(chuàng)面，局部擴大切除術(shù)聯(lián)合刃厚皮片移植（split-thickness skin graft）或皮瓣重建（skin flap reconstruction）是可選擇的方案。由于局部擴大切除術(shù)手術(shù)區(qū)域大，后期修復困難，可能會在一定程度上影響暴露部位的美觀，甚至影響正常生理功能，因此尋找可替代組織也是局部擴大切除術(shù)的關(guān)鍵。Lam 等［24］報道4 例肛周EMPD 患者局部擴大切除手術(shù)聯(lián)合刃厚皮片移植治療，術(shù)后隨訪無復發(fā)且效果良好。Shen等［25］報道1 例局部擴大切除手術(shù)及術(shù)中切緣冰凍切片檢查聯(lián)合大腿皮瓣重建手術(shù)治療肛周EMPD的案例，術(shù)后隨訪6年無復發(fā)，患者排便功能正常。

3. MMS：MMS 是針對腫瘤的一種手術(shù)治療方式，即通過蝶形切除腫瘤之后定向標記，待冰凍切片檢測完后再次定向切除殘余腫瘤的方法。這種方法最大的優(yōu)點是切除所有腫瘤的同時，減少手術(shù)創(chuàng)面和正常組織的破壞（切除點在皮損外2 mm 左右），從而達到治療目的。一項薈萃分析表明，MMS 術(shù)后EMPD 患者復發(fā)率為12.2%，5 年無瘤率為83.6%，復發(fā)率明顯低于WLE［26］。Hendi等［27］總結(jié)發(fā)現(xiàn)局部手術(shù)切除后復發(fā)率為33%～60%，而MMS后復發(fā)率為8%～26%。Lee 等［28］在一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，11 例接受MMS的患者中2 例復發(fā)，低于接受WLE 治療患者的復發(fā)率36.4%（8/22）。另有學者回顧154例經(jīng)過手術(shù)治療的患者后發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過MMS后的切緣腫瘤殘留率為3.4%，而WLE的陽性切緣率為33.3%，同樣在無腫瘤殘留切緣中，WLE的復發(fā)率是MMS 的2.5 倍［29］。Kim 等［30］總結(jié)后發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過MMS 治療后5年無復發(fā)生存率為91%，而局部切除術(shù)5年無復發(fā)生存率僅為66%，同樣接受MMS 治療的患者5年整體生存率為79%，而局部切除術(shù)的比例為68%。雖然WLE 切除范圍通常大于MMS，但在臨床中MMS 的復發(fā)率要小于WLE，主要是由于WLE常用于肉眼可見的病灶，易遺漏周邊的潛在病灶，看似擴大切除，實際上沒有完全切除。對于單發(fā)腫瘤，MMS可以較為精確地定位腫瘤邊界，但對于多發(fā)病灶，MMS也存在一定局限性，需要經(jīng)切除、檢測、再切除和再檢測這樣“重復”，需要較長手術(shù)時間和較高的費用，實際臨床可操作性不強。為提高效率，有學者利用MMS聯(lián)合術(shù)中對手術(shù)標本進行CK7 免疫組化染色后，復發(fā)率僅為3.3%（原發(fā)性腫瘤為2.3%，復發(fā)性腫瘤為5.6%），5 年無腫瘤率為94.6%（原發(fā)性腫瘤為97.1%，復發(fā)性腫瘤為80%），高于單純MMS治療（72%）［31］，是今后MMS發(fā)展的方向。

四、結(jié)語

EMPD 是一種較為少見的皮膚腫瘤，降低手術(shù)后的復發(fā)率是目前研究的焦點。早期診斷原發(fā)腫瘤、早期活檢和利用免疫標志物確定腫瘤范圍可以降低術(shù)后復發(fā)率。在手術(shù)方法上，ALA-PDT，WLE 聯(lián)合冰凍切片、刃厚皮片移植或皮瓣重建，MMS聯(lián)合免疫組化均能在一定程度上降低術(shù)后復發(fā)率，是今后EMPD手術(shù)治療的趨勢。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突