實時fMRI神經(jīng)反饋的臨床應(yīng)用研究進展

李中林 ，鄒 智，周 菁，武肖玲，陳白如，王彩云，馬會民，閆峰山，竇社偉，李永麗

（河南省人民醫(yī)院①影像科，②健康管理中心，河南 鄭州 450000）

隨著人們對大腦認識的逐漸深入，利用相關(guān)技術(shù)訓練和重塑大腦已成為該領(lǐng)域設(shè)立的新目標。實時fMRI 神經(jīng)反饋（real-time functional MRI Neurofeedback，rtfMRI-NF）是一種訓練受試者自主調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)活動的新技術(shù)，可達到改善認知或治療疾病的目的，應(yīng)用價值巨大［1-2］。在這種稱為閉環(huán)內(nèi)源性神經(jīng)調(diào)節(jié)的技術(shù)中，fMRI 信號是通過采集大腦特定區(qū)域活動、處理并實時呈現(xiàn)的（即神經(jīng)反饋）。通過訓練，受試者可開發(fā)自我指導(dǎo)的心理處理技術(shù)來調(diào)節(jié)fMRI 信號［1-2］。rtfMRI-NF 于1995 年提出，經(jīng)過20 多年的發(fā)展，已經(jīng)取得了長足的進步和階段性成果［3］。研究［4-5］表明，受試者可通過訓練調(diào)控局部腦區(qū)的活動或多個腦區(qū)間的功能連接，改善臨床癥狀，包括抑郁癥、焦慮癥、疼痛和耳鳴等。但rtfMRI-NF 訓練流程較復(fù)雜，存在許多問題需進一步研究與探索。筆者根據(jù)rtfMRI-NF 訓練流程和研究現(xiàn)狀，針對其在臨床方面的應(yīng)用，從調(diào)節(jié)目標選擇、對照組設(shè)置、實驗范式設(shè)計、反饋信息呈現(xiàn)、調(diào)節(jié)策略及臨床訓練效果評估六方面進行綜述，并介紹其在臨床應(yīng)用時需考慮的方法學問題，以提高未來實驗設(shè)計的嚴謹性和合理性，促進臨床研究和應(yīng)用的穩(wěn)定性及有效性。

1 調(diào)節(jié)目標選擇

rtfMRI-NF 通過幫助患者調(diào)控異常腦區(qū)的功能，進而改善臨床癥狀。功能影像學研究［6］表明，不同疾病表現(xiàn)出不同的大腦功能障礙，如某個腦區(qū)的活動出現(xiàn)異常，亦或某2 個或多個腦區(qū)連接出現(xiàn)障礙。因此，訓練前需根據(jù)具體臨床應(yīng)用選擇合適的調(diào)節(jié)目標。在該領(lǐng)域發(fā)展的早期階段，研究主要集中在訓練受試者上調(diào)或下調(diào)大腦特定ROI 的活動來改善相應(yīng)的癥狀或行為［4-5］。

情緒調(diào)節(jié)是rtfMRI-NF 研究最廣泛的領(lǐng)域之一，ROI 包括與情緒處理和調(diào)節(jié)相關(guān)的杏仁核、前腦島和前扣帶回等。研究［7］表明，抑郁癥、焦慮癥和精神分裂癥等患者通過rtfMRI-NF 能調(diào)控上述腦區(qū)的活動，并伴隨臨床癥狀的改善。選擇調(diào)節(jié)目標時需結(jié)合不同患者具體的情緒調(diào)節(jié)障礙癥狀，如抑郁癥患者對消極刺激的杏仁核反應(yīng)過度，對積極刺激的杏仁核反應(yīng)減弱［8］；因此，rtfMRI-NF 可能降低抑郁癥患者在經(jīng)歷消極情緒時的杏仁核活動，或在其經(jīng)歷積極情緒時促進杏仁核活動。此外，注意力缺陷多動癥、疼痛、耳鳴、成癮等疾病相關(guān)研究也采用rtfMRI-NF調(diào)控特定ROI 的活動改善其臨床癥狀。注意缺陷多動障礙與自控能力差有關(guān)，其基礎(chǔ)是額紋狀體缺陷。ALEGRIA 等［9］訓練注意缺陷多動障礙患者上調(diào)右側(cè)額下回的活動來改善癥狀。有研究［7］采用rtfMRI-NF訓練疼痛患者上調(diào)或下調(diào)與疼痛感知和調(diào)節(jié)相關(guān)的喙部前扣帶皮質(zhì)、膝下部前扣帶回和腦島等區(qū)域的活動改善疼痛感。也有學者［10-11］訓練患者下調(diào)聽覺皮層的活動改善臨床癥狀。通過rtfMRI-NF 訓練吸煙成癮患者下調(diào)前扣帶回、前額葉等腦區(qū)的活動降低對尼古丁的渴求度［12-13］。

近年來，基于功能連接的rtfMRI-NF 使人們能夠直接訓練受試者調(diào)節(jié)目標ROI 的連通性，被臨床廣泛采用［4-5］。其中一種方法是基于動態(tài)因果模型，上調(diào)基于2 個或多個預(yù)定義替代模型與目標模型之間比較的反饋分數(shù)。另一種方法是基于2 個ROI 之間活動時間曲線的皮爾森相關(guān)系數(shù)，上調(diào)或下調(diào)ROI 之間的功能連接強度。KOUSH 等［14］使用動態(tài)因果模型實時比較由背內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和雙側(cè)杏仁核構(gòu)成的情緒調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)模型，訓練受試者上調(diào)自上而下的連接。結(jié)果表明，該方法能增強受試者情緒調(diào)節(jié)能力，但目前并未在臨床研究中應(yīng)用。SPETTER 等［15］訓練肥胖患者上調(diào)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)和腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的功能連接來控制對高熱量食物的食欲。YAMADA等［16］指出基于靜息態(tài)fMRI 功能連接的疾病生物標志物和rtfMRI-NF 的結(jié)合可能允許同時診斷和治療精神疾病。

此外，大腦功能的實現(xiàn)需多個腦區(qū)協(xié)同作用，利用多個腦區(qū)的信息可能增加對大腦活動變化的敏感度。因此，有研究［4，17］采用多變量模式分析結(jié)合rtfMRI-NF 解碼大腦的狀態(tài)并反饋給受試者，訓練受試者調(diào)控自己的大腦狀態(tài)。KOIZUMI 等［18］利用該方法證明正常人可降低對恐懼刺激的程度，可能對治療恐懼癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等與恐懼有關(guān)的疾病有所幫助。該方法在臨床中的應(yīng)用不如基于ROI 和基于功能連接廣泛，但可作為一個強有力的工具來改變精神疾病患者異常的大腦活動模式［4］。

2 對照組設(shè)置

rtfMRI-NF 研究采用了多種不同的控制條件，但目前對哪種控制條件最好還未達成共識，這阻礙了rtfMRI-NF 相關(guān)研究的設(shè)計和解釋［19］。目前常用的控制條件包括無控制、無神經(jīng)反饋控制、安慰劑控制、內(nèi)心演練控制和雙向調(diào)節(jié)控制［4，19］。其中無控制是指無對照組，僅觀察受試者間的變化。而無神經(jīng)反饋控制是指受試者不接受任何額外訓練。臨床研究中可能包括常規(guī)治療或等待治療的對照組。上述2 種控制條件不能解決任何潛在的混淆因素，應(yīng)用較少。本文主要介紹另外的3 種控制條件［20］。

2.1 安慰劑控制 是指提供受試者另一種反饋信號，包含以下任何一種：①與受試者調(diào)節(jié)任務(wù)不相關(guān)腦區(qū)的信號，需注意控制組選擇的ROI 應(yīng)與實驗組ROI 在功能上獨立，且與ROI 的組織成分、體素個數(shù)和時間曲線的SNR 相匹配［19］。②先前參與者的大腦活動信號，控制組受試者接收到實驗組受試者的真實反饋信號，其他各方面與實驗組一致。③人工生成的隨機信號，受試者接受到的信號具有與真實神經(jīng)反饋信號相同的特性，包括相似的頻率、振幅，并考慮到血流動力學延遲［21］。④非大腦神經(jīng)信號，可能是各種生理指標，如呼吸、心率或皮膚電傳導(dǎo)率［22］。安慰劑效應(yīng)使實驗組和安慰劑組之間更具可比性。各種類型的安慰劑rtfMRI-NF 在動機水平、正反饋量和獎勵偶然性方面具有明顯優(yōu)勢［4］。有研究［20］顯示，與被動觀察同一信號相比，即使提供假神經(jīng)反饋，僅調(diào)制rtfMRI-NF 信號，就可上調(diào)廣泛的神經(jīng)活動。因假性神經(jīng)反饋可驅(qū)動血氧水平依賴自我調(diào)節(jié)的變化，所以安慰劑對照組對區(qū)分真正的rtfMRI-NF 超過心理社會影響的益處至關(guān)重要。

2.2 內(nèi)心演練控制 是指在無任何反饋信息情況下，參與者使用與實驗組相同的心理策略，或與訓練后大腦信號相關(guān)的策略［4，19］。這種控制條件可在MRI內(nèi)部或外部開展，后一種選擇更易實現(xiàn)，并大大降低了相關(guān)（人員和掃描）成本。策略的選擇需理論結(jié)合文獻經(jīng)驗，須清晰明確，應(yīng)以書面形式提供給參與者。此外，提供給實驗組與對照組的心里策略須相同。內(nèi)心演練控制有一些關(guān)鍵優(yōu)勢，可在展示神經(jīng)反饋效應(yīng)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，因其提供了唯一的可能性來控制只有行為/認知策略的效果，而無需任何額外幫助（如神經(jīng)反饋）信息［4］。但這種控制條件也存在一些缺陷，與神經(jīng)反饋情況相比，其在期望和動機方面存在差異。在相同或連續(xù)性研究中，該方法最好與一個或多個其他控制條件相結(jié)合。

2.3 雙向調(diào)節(jié)控制 是指訓練參與者自我調(diào)節(jié)大腦活動的相反方向，或自我調(diào)節(jié)大腦功能的不同方面，導(dǎo)致相反的行為變化，從而產(chǎn)生強大的控制條件［19］。該方法可用來證明雙向調(diào)節(jié)反饋信號的可行性。KOUSH 等［14］在使用新的連接信號進行rtfMRI-NF 訓練前，測試了每個參與者是否可通過認知任務(wù)表現(xiàn)來上調(diào)或下調(diào)連接信號。該方法另一個好處是可排除動機效應(yīng)和安慰劑效應(yīng)。可使用組內(nèi)或組間設(shè)計，訓練大腦功能相同或不同方面的雙向控制，甚至將雙向控制與差別反饋相結(jié)合［23］。但雙向控制也存在一些問題，特別是在臨床環(huán)境中，相反方向的訓練可能導(dǎo)致患者不希望的行為后果（即癥狀惡化）。最后，在組內(nèi)設(shè)計中交替上調(diào)和下調(diào)可誘導(dǎo)可能影響行為結(jié)果的順序和遺留效應(yīng)，并可能使學習變得更加困難［24］。在rtfMRI-NF 研究中，目前仍沒有一種最佳控制條件能解決所有潛在的干擾因素。在臨床應(yīng)用研究中，應(yīng)根據(jù)臨床專家的意見，結(jié)合具體的研究目標，通過有效控制相關(guān)干擾因素的原則選擇控制條件。

3 實驗范式設(shè)計

開展rtfMRI-NF 訓練時，需根據(jù)研究的內(nèi)容設(shè)計實驗范式對受試者訓練。雖然目前的rtfMRI-NF 相關(guān)研究在調(diào)節(jié)目標、對照組設(shè)置和結(jié)果評估指標等方面各不相同，但大多數(shù)研究［4］的基本流程一致：①告知實驗內(nèi)容，提供受試者調(diào)節(jié)策略，簽署同意書。②進行多次神經(jīng)反饋訓練，1 周3 次或每周1 次（連續(xù)3 周），甚至更長時間，每次1～2 h［7，11，25］。訓練時受試者根據(jù)反饋信息調(diào)節(jié)大腦活動，調(diào)節(jié)和休息交替進行。不同研究具體的訓練方式和調(diào)節(jié)方式可能各不相同。③部分研究［4，25］會增加轉(zhuǎn)移訓練（在不提供反饋信息的情況下繼續(xù)訓練受試者調(diào)節(jié)大腦的活動），有條件的還可定期（1～2 個月）隨訪，以觀察rtfMRI-NF 訓練效果的可持續(xù)性。并在每次訓練前、后采集受試者的行為學量表數(shù)據(jù)和靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)［10，25］。此外，越來越多的研究［4-5，9］采用隨機雙盲對照設(shè)計觀察訓練效果的長期可持續(xù)性。穩(wěn)健的實驗設(shè)計可更好地梳理真實神經(jīng)反饋的影響，并闡明驅(qū)動神經(jīng)調(diào)節(jié)和改變行為的潛在機制［26］。嚴謹?shù)膔tfMRI-NF 研究應(yīng)隨機雙盲設(shè)置多個控制對照組，并考慮多個心理因素的影響，通過多種指標證明rtfMRI-NF 訓練臨床應(yīng)用的有效性［4，7，27］。

4 反饋信息呈現(xiàn)

rtfMRI-NF 訓練時，受試者的大腦活動信息常以視覺的形式反饋給受試者，有連續(xù)型和間歇型2 種。連續(xù)反饋意味著反饋信息在整個任務(wù)（或相應(yīng)的實驗條件）中呈現(xiàn)，并在每個重復(fù)時間之后更新反饋信息，呈現(xiàn)形式多變，如上升或下降的溫度計或條形柱［25，28］、腦區(qū)活動的TIC［29］、虛擬場景［9］、水平或上下移動的箭頭等［30］。間歇反饋是指每次訓練間隔結(jié)束后反饋信息呈現(xiàn)為單一結(jié)果，如表示當前狀態(tài)的得分［31］或前一個訓練期間目標ROI 活動水平的數(shù)字［32］，但目前并不清楚哪種反饋信息呈現(xiàn)方式更有利于受試者的rtfMRI-NF 訓練，特別是應(yīng)用于臨床人群時。EMMERT 等［11］比較耳鳴患者調(diào)節(jié)聽覺皮質(zhì)時連續(xù)反饋和間歇反饋的訓練效果發(fā)現(xiàn)，連續(xù)反饋適用于長期神經(jīng)反饋實驗，而間歇反饋呈現(xiàn)對使用聽覺皮質(zhì)作為目標區(qū)域的單次會話實驗具有良好的結(jié)果。HELLRUNG 等［33］比較了連續(xù)反饋和間歇反饋在杏仁核上調(diào)方面的效果發(fā)現(xiàn)，與連續(xù)反饋組相比，間歇反饋組表現(xiàn)出更好的杏仁核調(diào)節(jié)效果。JOHNSON等［21］的研究表明間歇反饋比連續(xù)反饋更能促進大腦對前運動皮質(zhì)活動的自我調(diào)節(jié)。然而，目前沒有足夠的證據(jù)表明在進行rtfMRI-NF 時使用間歇反饋優(yōu)于連續(xù)反饋，需更多的研究比較連續(xù)反饋和間歇反饋在不同方面應(yīng)用的表現(xiàn)。

5 調(diào)節(jié)策略

受試者根據(jù)反饋的信息，需以某種策略調(diào)節(jié)大腦的活動［34］。為上調(diào)杏仁核等情緒相關(guān)腦區(qū)的活動，受試者可回憶高興的事，如聽喜歡的音樂、和喜歡的人在一起、考試得到高分等［25，33］。在rtfMRI-NF 訓練之前，可指導(dǎo)受試者采用一些調(diào)節(jié)策略，或不提供任何信息［7］。如果提供了調(diào)節(jié)策略的具體說明，可在實驗前訓練受試者熟悉相應(yīng)的方法，讓其寫下一些具體的策略或記憶，或提供認知重新評估的簡單說明。如未提供，可指導(dǎo)受試者根據(jù)反饋信息調(diào)節(jié)其大腦活動，或告知其大腦區(qū)域的性質(zhì)（如與情緒、疼痛等有關(guān)）。目前尚不清楚情緒調(diào)節(jié)指導(dǎo)類型和細節(jié)水平是否會影響訓練的成功。雖然詳細的說明或預(yù)實驗準備能確保實驗時更加關(guān)注特定的調(diào)節(jié)策略和更長的訓練時間，但在理論上，讓受試者在任務(wù)期間找到自己合適的策略可能更好［7，35］。然而，MARXEN等［36］研究表明，不給受試者提供調(diào)節(jié)任務(wù)相關(guān)的信息可能會導(dǎo)致困難增大。在某些情況下，需提供具體說明以防止使用不合需要的策略，如抑郁癥患者有明確采用積極情緒喚起策略的必要性；若不恰當使用負面情緒激勵策略上調(diào)ROI 的活動可能有害。

6 臨床訓練效果評估

rtfMRI-NF 訓練的最終目標是改善患者大腦異常腦區(qū)的活動，進而改善臨床癥狀。在臨床應(yīng)用中，不同研究的評估方法也不同。目前主要分為以下6種［4，6］：①比較調(diào)節(jié)目標的控制情況（訓練或休息期間）；②最后一次和第一次訓練比較；③分析調(diào)節(jié)目標的線性變化趨勢；④比較實驗組與對照組的指標差異；⑤評估訓練前后的效果，包括臨床表現(xiàn)、量表評分的變化（短期或長期）、轉(zhuǎn)移訓練效果的持續(xù)性等；⑥比較訓練時和訓練前后靜息狀態(tài)下受試者大腦功能連接或腦網(wǎng)絡(luò)的差異［37-38］。上述6 種方法組合說明rtfMRI-NF 訓練的效果，可更好地分析心理因素、調(diào)節(jié)策略等的影響，并優(yōu)化訓練方案。研究人員已在臨床人群中多次測試了rtfMRI-NF 訓練對其行為的影響，包括患有重度抑郁癥、帕金森病、精神分裂癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、焦慮癥、疼痛、耳鳴、肥胖和注意力缺陷多動癥等患者［4-5，7］。有些研究取得了積極的結(jié)果，但也有研究［4］未發(fā)現(xiàn)臨床癥狀的顯著變化或調(diào)節(jié)目標的變化和行為變化之前的關(guān)系。

YOUNG 等［25］訓練重度抑郁癥患者回憶積極的記憶來上調(diào)杏仁核的活動。與基線和對照組相比，rtfMRI-NF 訓練能增加杏仁核對積極記憶的響應(yīng)，可顯著降低抑郁癥狀，且最后一次隨訪時的量表評分變化與最后一次轉(zhuǎn)移訓練時杏仁核活動的變化顯著相關(guān)。此外，訓練后相比訓練前杏仁核與凸顯網(wǎng)絡(luò)、自我參照網(wǎng)絡(luò)和獎賞網(wǎng)絡(luò)相關(guān)腦區(qū)的功能連接增強，說明了神經(jīng)反饋調(diào)節(jié)改善癥狀的內(nèi)在機制［37］。其他實驗［27］表明，rtfMRI-NF 訓練可調(diào)節(jié)抑郁癥患者與情緒相關(guān)ROI 的活動，使其情緒量表有所改善；但血氧水平依賴信號的調(diào)節(jié)與行為學變化不相關(guān)。與內(nèi)心演練對照組相比，SUBRAMANIAN 等［39］發(fā)現(xiàn)帕金森病患者通過運動想象訓練能夠上調(diào)輔助運動區(qū)腦區(qū)的活動并提高對指速度。但在隨后一項研究［40］中發(fā)現(xiàn)，患者的5 個子運動表現(xiàn)量表僅一個有所改善，且與對照組無明顯差異。一項耳鳴患者的rtfMRI-NF訓練研究［12］發(fā)現(xiàn)，患者僅改善了1/8 的耳鳴子量表，而另一項研究［11］發(fā)現(xiàn)，6 例患者中僅2 例病情有所改善。THIBAULT 等［4］指出，絕大多數(shù)rtfMRI-NF 研究［4］結(jié)果表明，特定大腦功能的自我調(diào)節(jié)似乎可行，但伴隨的臨床行為改善仍很少。目前rtfMRI-NF 在臨床方面的應(yīng)用處于可行性和概念性研究階段［4］，在該方法成為臨床治療手段之前，須首先確認rtfMRI-NF 效果在患者和健康人群中的可持續(xù)性、可轉(zhuǎn)移性和可行性。

7 總結(jié)與展望

針對rtfMRI-NF 應(yīng)用于臨床時需考慮的方法學問題，本文從六方面進行了綜述，詳細介紹了其研究現(xiàn)狀和取得的成果，分析了存在的問題及未來的可能研究方向。rtfMRI-NF 技術(shù)的出現(xiàn)，為臨床研究神經(jīng)或精神疾病的發(fā)病原因提供了一個新的視角。通過該技術(shù)，臨床醫(yī)師能夠研究特定的大腦活動與相應(yīng)認知行為之間的關(guān)系。目前，rtfMRI-NF 相關(guān)研究處于探索性階段，仍存在一些缺陷，如受試者數(shù)量偏少、假陽性率過高、可重復(fù)性較差等。此外，rtfMRI-NF調(diào)節(jié)患者認知行為的有效機制有待進一步研究。相信隨著數(shù)據(jù)采集和處理算法的不斷改進，以及研究方案的不斷細化和深入，rtfMRI-NF 臨床應(yīng)用的穩(wěn)定性和有效性會不斷提高，有望成為臨床治療神經(jīng)或精神疾病的一種新方法。