心血管疾病中的“肥胖悖論”研究進(jìn)展

李 鵬，王 睿

肥胖是心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)和多種并發(fā)癥(如糖尿病、血脂異常和高血壓病)的主要風(fēng)險(xiǎn)[1]，與肥胖相關(guān)的胰島素抵抗會(huì)增加動(dòng)脈粥樣硬化的概率，增加血糖、血脂異常和血壓增高等的風(fēng)險(xiǎn)，并增大對(duì)心臟的負(fù)擔(dān)[2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，美國(guó)因肥胖而直接或間接導(dǎo)致死亡的人數(shù)高達(dá)20%，且呈逐年上升趨勢(shì)[3]。體質(zhì)指數(shù)(BMI)已經(jīng)被作為肥胖評(píng)估的重要指標(biāo)。近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，與正常體重者相比，BMI較高的CVD病人全因死亡率更低[4]。這一現(xiàn)象并非只存在于CVD中，早在1982年，法國(guó)一項(xiàng)容納1 400例病人的研究就出現(xiàn)了“肥胖悖論”，研究數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，與正常體重病人相比，超重和肥胖的末期腎病病人總體死亡率和心血管事件死亡率更低。此外，在慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、糖尿病和癌癥病人中也觀察到這種現(xiàn)象[5]。在CVD中，大量研究指出高BMI病人的心血管事件發(fā)生率及全因死亡率明顯高于正常體重及低體重病人，這一現(xiàn)象被稱為“肥胖悖論”。本研究旨在對(duì)目前CVD中“肥胖悖論”的證據(jù)進(jìn)行匯總，并對(duì)其中可能存在原因加以討論。

1 心血管疾病中的“肥胖悖論”

1.1 冠狀動(dòng)脈性心臟病(coronary heart disease，CHD)中的“肥胖悖論” 據(jù)統(tǒng)計(jì)，CHD病人在CVD中占有最高的比例，而肥胖是CHD的重要危險(xiǎn)因素之一。Framingham研究表明，CHD病人中23%的男性和15%的女性是由于過度肥胖導(dǎo)致的，對(duì)研究中的30例病人進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)48年的跟蹤研究顯示：隨著肥胖病人的年齡增加，全因死亡率上升；每增加2年CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)增加約7%[6]。另一項(xiàng)來自10個(gè)前瞻性隊(duì)列研究的心血管終生風(fēng)險(xiǎn)研究，包括190 672人的跟蹤調(diào)查結(jié)果顯示，肥胖病人的死亡年齡更低，CVD發(fā)病率顯著增加[7]?；谶@些研究，肥胖與CVD發(fā)病率與死亡率之間的關(guān)系似乎已經(jīng)很明顯了。

另一方面，盡管大量調(diào)查結(jié)果顯示肥胖會(huì)增加CVD的患病和死亡風(fēng)險(xiǎn)，但是將研究范圍縮小至已確診CVD的病人時(shí)，結(jié)果卻出現(xiàn)了令人意外的改變。20世紀(jì)90年代，Ellis等[8]在研究中發(fā)現(xiàn)，BMI在26～34 kg/m2的冠狀動(dòng)脈疾病病人住院死亡率低于BMI<25 kg/m2的病人。在一項(xiàng)包括250 152例病人平均隨訪時(shí)間3.8年的多元分析中，高體重組人群的總死亡率和CVD死亡率均低于正常體重組人群[HR=0.87，95%CI(0.81，0.94)，HR=0.88，95%CI(0.75，1.02)][9]。這些有悖于傳統(tǒng)認(rèn)知的研究結(jié)果，可能改變以往對(duì)冠心病病人的飲食指導(dǎo)。

1.2 心力衰竭(heart failure，HF)中的“肥胖悖論” Framingham研究對(duì)HF病人的發(fā)病率進(jìn)行了研究，在對(duì)496例受試者平均隨訪14年的研究中，發(fā)現(xiàn)BMI指數(shù)每增加1 kg/m2，男性和女性發(fā)生HF的風(fēng)險(xiǎn)分別增加5%和7%，由此證實(shí)了肥胖會(huì)增加HF的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[6，10]。目前美國(guó)心臟協(xié)會(huì)等頒布的指南并沒有為HF病人的減肥提供確切建議。然而，這些指南確實(shí)承認(rèn)嚴(yán)重或病態(tài)肥胖病人的預(yù)后較差。但在已診斷HF病人的研究中，又一次得到了相反的結(jié)果，Sharma等[11]也進(jìn)行了一項(xiàng)納入22 807例受試者的多元分析，結(jié)果顯示消瘦病人群體的心血管不良事件發(fā)生率、死亡率和再住院率最高，而超重人群則最低。Shah等[12]對(duì)四大洲的HF失代償病人進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)BMI指數(shù)每增加5 kg/m2，30 d內(nèi)死亡率降低11%，1年內(nèi)死亡率降低9%。一項(xiàng)以大量HF加重病人為對(duì)象的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖會(huì)增加急性HF病人的嚴(yán)重程度，但降低住院死亡率[13]。

1.3 急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)及再灌注治療中的“肥胖悖論” 在穩(wěn)定型心絞痛病人中存在著“肥胖悖論”現(xiàn)象，而在ACS病人的研究中也發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象。一項(xiàng)對(duì)413 673例急性心肌梗死病人的回顧性研究中，病態(tài)肥胖病人住院期間死亡率較正常體重及低體重人群更低[14]。隨后進(jìn)行的大量對(duì)于急性心肌梗死病人的Meta分析結(jié)果顯示，肥胖病人在院的短期、中期、長(zhǎng)期死亡率均低于正常體重病人[15]。

在對(duì)已進(jìn)行血運(yùn)重建治療病人的研究調(diào)查中，Sharma等[16]將12項(xiàng)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)術(shù)后病人研究及26項(xiàng)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后病人研究進(jìn)行綜合分析后發(fā)現(xiàn)，血運(yùn)重建術(shù)后病人中，低BMI病人的總死亡率、心血管死亡率和心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)最高，超重病人的心血管事件死亡率最低。而過度肥胖病人CABG術(shù)后心血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)提高4倍。H?llberg 等[17]對(duì)CABG術(shù)后病人進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)后10年內(nèi)超重和肥胖病人生存率明顯高于正常體重者，但10年后肥胖病人的生存率出現(xiàn)下滑，20年時(shí)肥胖組生存率相對(duì)于正常組已無明顯優(yōu)勢(shì)。也就是說，在CABG術(shù)后病人中隨著時(shí)間延長(zhǎng)，肥胖的保護(hù)作用逐漸消失。

1.4 心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)中的“肥胖悖論” 肥胖是心房顫動(dòng)的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，肥胖已被證實(shí)可使心房顫動(dòng)患病率增加50%[18]。研究表明，BMI指數(shù)每增加1 kg/m2，心房顫動(dòng)患病風(fēng)險(xiǎn)可增加4%[19]。近來大量研究表明，心包脂肪的體積或厚度越大，陣發(fā)性心房顫動(dòng)和持續(xù)性心房顫動(dòng)的發(fā)生率越高[20]。與此同時(shí)，Lavie等[21]發(fā)現(xiàn)，在心房顫動(dòng)病人中，肥胖病人的心血管事件發(fā)生率及全因死亡率較正常體重病人降低了50%。

2 BMI的優(yōu)勢(shì)及其局限性

BMI的現(xiàn)代定義來源于1832年的Quetelet指數(shù)，一位比利時(shí)統(tǒng)計(jì)學(xué)家利用身高和體重來評(píng)估法國(guó)和蘇格蘭軍隊(duì)的個(gè)體身體素質(zhì)[22]。1995年BMI因其簡(jiǎn)單、實(shí)用被用以評(píng)估體重[23]。一般將18歲以上人群按照BMI分為低體重(18.5 kg/m2及以下)、正常體重(18.5～24.9 kg/m2)、超重(25.0～29.9 kg/m2)和肥胖(30 kg/m2及以上)。

目前臨床中廣泛采用BMI來評(píng)估個(gè)體的肥胖程度，但BMI有其局限性，如無法區(qū)分脂肪和骨骼肌重量，只是體重與身高進(jìn)行粗略估計(jì)，相同BMI的個(gè)體可能表現(xiàn)出不同的身體狀態(tài)。而即使BMI正常也不能排除脂肪比例偏高，這部分人群被稱為正常體重肥胖者，即BMI正常但身體脂肪百分比或腰圍較高[22-24]。

但也有人認(rèn)為BMI指數(shù)作為綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)，相比脂肪含量等精細(xì)指標(biāo)所能代表的信息更多。Ortega等[25]發(fā)現(xiàn)，BMI比脂肪質(zhì)量指數(shù)更能預(yù)測(cè)心血管死亡，并將BMI與身體脂肪百分比、脂肪質(zhì)量指數(shù)、總脂肪量及無脂質(zhì)量指數(shù)等進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示BMI在預(yù)測(cè)病人死亡率中更具優(yōu)勢(shì)[26]。鑒于此，BMI雖然具有其局限性，但目前仍作為臨床評(píng)估的較優(yōu)指標(biāo)。

3 選擇偏倚

“肥胖悖論”出現(xiàn)的一個(gè)可能原因是選擇偏倚[27]。肥胖病人的CVD患病風(fēng)險(xiǎn)較正常體重人群高，因此，發(fā)病年齡越低，更有可能在年輕時(shí)被診斷出CVD，因此，患病時(shí)間相對(duì)延長(zhǎng)，可能出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)中的選擇偏倚。而正常體重病人同樣存在其他增加患病風(fēng)險(xiǎn)的因素，如吸煙、高血壓、遺傳因素等。超重和肥胖者相比于正常體重者，由于發(fā)病前進(jìn)行相關(guān)檢查的概率更大，CVD的診斷更早，導(dǎo)致計(jì)算生存時(shí)長(zhǎng)的起點(diǎn)與正常體重人群不同，從而引起調(diào)查數(shù)據(jù)中明顯的生存率增加、生存時(shí)間延長(zhǎng)。有數(shù)據(jù)指出，50%的CVD死亡發(fā)生在既往未被診斷為CVD的人中[27]。這一事實(shí)說明早期診斷CVD的困難以及選擇偏倚影響“肥胖悖論”結(jié)論的可能性。

4 結(jié) 語

雖然有大量數(shù)據(jù)證明了“肥胖悖論”的存在，但現(xiàn)有臨床研究的內(nèi)在局限性可能錯(cuò)誤地夸大了肥胖的生存優(yōu)勢(shì)。目前“肥胖悖論”可以認(rèn)為是一種“BMI悖論”，因?yàn)殡S著BMI增加，肌肉組織也隨之增加，也會(huì)代償性增加心肺適應(yīng)能力(CRF)，這可能混淆“肥胖”在其中的作用。有學(xué)者提出，相對(duì)于BMI，瘦體重作為評(píng)估指標(biāo)可能更為合適，無論是否存在CVD，瘦體重都能取得更好的評(píng)估效力。瘦體重可以解釋為什么體重過輕的人死亡率更高，為什么超重CVD病人的臨床預(yù)后更好。在對(duì)47 866例收縮功能保留的病人進(jìn)行回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，只有將瘦體質(zhì)量指數(shù)(lean mass index，LMI)考慮在內(nèi)，脂肪含量才會(huì)與更好的預(yù)后聯(lián)系在一起[28]。在肥胖人群中，較高的LMI獨(dú)立于BMI，且與低死亡率相關(guān)。在HF病人中，瘦體重增加和體脂肪減少的結(jié)合共同建立了一個(gè)更有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)[29]；在這些病人中，BMI的升高并不代表著肥胖或體脂肪升高，而是主要代表著肌肉組織的增加。

隨著研究的深入，CRF這一指標(biāo)近年來在判斷預(yù)后中得到更多重視。研究表明，CRF在預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)方面較傳統(tǒng)預(yù)測(cè)因素如吸煙、高血壓、高膽固醇和2型糖尿病更有效[30]。在既往研究中，CRF在CVD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的作用常被忽視，高BMI值的病人可能相對(duì)其他病人擁有更強(qiáng)的心肺功能，而高水平的CRF可以中和肥胖和其他CVD危險(xiǎn)因素所帶來的負(fù)面影響。Barry等[31]評(píng)估CRF和體重狀況對(duì)死亡率的聯(lián)合關(guān)系后發(fā)現(xiàn)，CRF較低人群無論BMI水平高低死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，而CRF正常的人群，不同BMI組之間的死亡風(fēng)險(xiǎn)相近。

BMI作為CVD病人預(yù)后的評(píng)價(jià)指標(biāo)，流行病學(xué)意義得到廣泛認(rèn)可，但在個(gè)體化評(píng)價(jià)及臨床指導(dǎo)中缺乏有力證據(jù)，仍需進(jìn)一步針對(duì)減重對(duì)于CVD影響的相關(guān)研究來明確二者間關(guān)系，其結(jié)果目前無法切實(shí)運(yùn)用于臨床。

對(duì)正常人群而言，肥胖增加CVD風(fēng)險(xiǎn)較明確，合理控制體重是有意義的。但較低的BMI可能引起如營(yíng)養(yǎng)不良、貧血等其他類型的疾病影響健康。對(duì)已確診的CVD病人，不推薦盲目減輕體重，而應(yīng)該盡量提高骨骼肌含量以及CRF為目標(biāo)，從而改善預(yù)后。