產(chǎn)后抑郁癥與多種因素關(guān)系研究進展

歐明芝 佐滿珍 劉輝 吳蓉

產(chǎn)后抑郁癥(postpartum depression，PPD)指的是分娩后出現(xiàn)的一系列負面情緒，如焦慮、痛苦、恐懼和抑郁等，嚴(yán)重時，還會喪失自理能力，產(chǎn)生幻覺，甚至出現(xiàn)自殘、殺嬰等異常行為，它是分娩后最常見的精神疾病之一，尤其是在分娩后6周內(nèi)[1]。由于產(chǎn)后抑郁給個人、家庭和社會帶來了不良后果，且發(fā)病率逐年升高，顧引起了廣泛關(guān)注。其發(fā)病因素復(fù)雜多樣，本文在查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻的基礎(chǔ)上，闡述和總結(jié)了產(chǎn)后抑郁癥的研究現(xiàn)狀和新進展。

1 遺傳因素

產(chǎn)后抑郁癥與個體精神病史和家族史有關(guān)。既往有抑郁障礙史的正常女性，在妊娠晚期可能發(fā)展為產(chǎn)后抑郁[2]，有家族史的女性產(chǎn)后抑郁發(fā)生率明顯高于無家族史的女性[3]。

2 社會因素

產(chǎn)后抑郁癥與社會環(huán)境和生活事件密切相關(guān)。比如：婆媳之間的關(guān)系不和，丈夫和妻子不能體諒彼此，重男輕女的封建思想，產(chǎn)前產(chǎn)后得不到關(guān)愛、支持、理解與幫助，再婚的、高齡的、經(jīng)濟窘迫的、文化教育程度低的、家庭破裂的等等。消極事件及負性能量越多，產(chǎn)婦身體和精神上的壓力越大，那么發(fā)生產(chǎn)后情緒缺陷的可能性也就越大[4-6]。

3 個人因素

3.1 心理活動 產(chǎn)后抑郁癥與產(chǎn)婦的心理素質(zhì)有關(guān)。分娩是孕婦心理的一個脆弱時期。例如，面對圍產(chǎn)期的壓力，她們在瑣碎的生活中感到不舒服，不能適應(yīng)母親角色的轉(zhuǎn)換，有過度的焦慮、敏感和擔(dān)憂。情緒宣泄能力差，如果再加上應(yīng)對壓力的能力和自我調(diào)節(jié)能力差，更容易出現(xiàn)產(chǎn)后抑郁癥[7-9]。

3.2 孕產(chǎn)史 多次人工流產(chǎn)、刮宮、流產(chǎn)史，更甚者導(dǎo)致月經(jīng)紊亂、子宮粘連、不孕癥和試管嬰兒失敗。除此之外，分娩過程不順利、新生兒身體不健康甚至伴有畸形、家庭與自己對新生兒性別期望不一致等。都可能給她們帶來無形的壓力和深深的自責(zé)感[10]。

3.3 保養(yǎng)情況 在妊娠期或產(chǎn)后，出現(xiàn)體型肥胖、身材走形、臉部長斑點和外觀妊娠紋，產(chǎn)婦自覺變得丑陋了。此外，糖尿病、高血壓病等并發(fā)癥的患者由于管理不善而變得暴躁、易怒。

4 內(nèi)分泌因素

4.1 下丘腦-垂體-性腺(HPG)軸

4.1.1 雌激素(estrogen，E)：在整個娠娠過程，孕婦體內(nèi)的雌激素和孕激素水平逐步升高，于妊娠晚期到達頂峰，自胎兒娩出胎盤剝離后，體內(nèi)的這些激素水平也隨之逐漸下降。但是當(dāng)E2水平下降速度過于太快，落差明顯增大時，機體無法適應(yīng)這種突然的變化，導(dǎo)致大腦組織中多巴胺(dopamine，DA)轉(zhuǎn)運蛋白的高表達，從而導(dǎo)致大腦區(qū)域的情緒和行為發(fā)生相應(yīng)的變化[11]。

4.1.2 孕激素(progestin，P)：孕激素與產(chǎn)后抑郁癥的關(guān)系有待進一步闡明，不同研究得出結(jié)果不盡一致。分娩后母親孕激素水平驟然猛降，使孕激素不敏感GABA-A受體的表達，引起海馬CA1區(qū)錐體神經(jīng)元中GABA的水平發(fā)生變化，導(dǎo)致抑制性和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的失衡，最終導(dǎo)致情緒障礙，暗示著孕激素下降過快與產(chǎn)后抑郁癥密切相關(guān)[11-13]。另外，一些學(xué)者認(rèn)為高水平的孕激素與產(chǎn)后抑郁相關(guān)，反映在妊娠期間雌孕激素水平都在增加，在孕晚期達到高峰，分娩后，雌激素水平迅速下降至基礎(chǔ)水平，而孕酮的下降速度則略為緩慢[14]。

4.1.3 催乳激素(prolactin，PRL)：催乳素水平在分娩后逐漸開始下降，特別是在產(chǎn)后6周內(nèi)。產(chǎn)后抑郁癥組催乳素水平較正常母親組下降至更低水平，這表明催乳素可能因此間接導(dǎo)致雌激素和孕激素分泌失調(diào)、性腺功能障礙和抑郁癥[13]。

4.2 下丘腦-垂體-甲狀腺軸 甲狀腺功能障礙可作用于腦組織，導(dǎo)致大腦功能指揮錯亂而出現(xiàn)精神異常。研究結(jié)果顯示，產(chǎn)后抑郁癥與促甲狀腺激素(TSH)的降低有關(guān)，但尚不清楚TSH的降低是如何影響抑郁癥的發(fā)病[15]。

4.3 下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸大腦的功能活動受到下丘腦、垂體和腎上腺的調(diào)控，HPA是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，它控制著機體對環(huán)境的應(yīng)激反應(yīng)。在正常HPA軸中，下丘腦室旁核會遞送CRH(促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素)誘導(dǎo)垂體前葉促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)釋放，從而刺激腎上腺皮質(zhì)中的皮質(zhì)醇。這個激素系統(tǒng)受到垂體前葉、下丘腦和海馬的皮質(zhì)醇受體，以及垂體前葉的ACTH受體和下丘腦的CRH受體的負反饋調(diào)節(jié)。另外，分娩后ACTH突然從胎盤和胎兒中撤退，造成腎上腺皮質(zhì)激素和性激素水平的急劇下降、比例失衡，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)分泌異常。所以不管是起源于中樞還是外周對糖皮質(zhì)激素反饋機制的失敗，都可能造成皮質(zhì)醇水平升高，從而損傷海馬中的糖皮質(zhì)激素受體，導(dǎo)致異常的精神狀態(tài)，如大腦興奮異常、認(rèn)知功能障礙、抑郁和苦惱等。此外，長期高皮質(zhì)醇水平阻止5-羥色胺(5-HT)的合成及5-HT再攝取受體的活性，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，最終導(dǎo)致抑郁癥。這表明產(chǎn)后抑郁的發(fā)生可能與高皮質(zhì)醇水平相關(guān)[16-18]。

5 神經(jīng)遞質(zhì)交互關(guān)系

5.1 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)

5.1.1 5-HT：5-HT是一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在許多器官，尤其是大腦皮層質(zhì)及神經(jīng)突觸內(nèi)含量很高。腦5-羥色胺能神經(jīng)元，在調(diào)節(jié)情緒、認(rèn)知、痛覺、睡眠、食物攝入、性和其他生理功能方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。大腦中樞系統(tǒng)和E2可促進5-HT的分泌和合成。然而，當(dāng)中樞系統(tǒng)或E2受到影響，5-HT分泌減少時，低水平的5-HT系統(tǒng)可能至少部分地導(dǎo)致情緒調(diào)節(jié)的大腦區(qū)域的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，而這種受損的結(jié)構(gòu)會讓身體表現(xiàn)得像抑郁癥一樣。此外，如果神經(jīng)細胞接收的5-HT受體沒有足夠的活性，即使大腦中有再多的游離神經(jīng)遞質(zhì)，信息依舊無法傳遞下去，所以受體缺陷也會導(dǎo)致情緒障礙[19,20]。

5.1.2 去甲腎上腺素(NE):NE是由酪氨酸轉(zhuǎn)運蛋白載體介導(dǎo)酪氨酸和NE前體進入去甲腎上腺素能的神經(jīng)末梢，并通過一系列轉(zhuǎn)化而來，起到支配著人的思維和日?；顒拥淖饔?。腦NE濃度的改變會誘導(dǎo)產(chǎn)婦出現(xiàn)抑郁樣狀態(tài)。在應(yīng)激條件下，突觸前α2-腎上腺素能受體作用于NE能和5-羥色胺能的神經(jīng)末梢，釋放神經(jīng)遞質(zhì)，抑制NE和5-羥色胺的釋放。NE功能低下會導(dǎo)致快感缺乏、正能量和激情喪失等抑郁情感。另外，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子在刺激時可激活藍斑-顳葉海馬中的NE能量通路，從而釋放NE，NE過度活躍也會引起焦慮癥狀[21]。

5.1.3 多巴胺(DA):DA神經(jīng)遞質(zhì)分布在下丘腦與垂體中，是注意力、精神面貌和情緒愉悅的關(guān)鍵性神經(jīng)生物學(xué)基質(zhì)，在調(diào)節(jié)情緒方面起著重要作用。DA功能低下的原因有兩種：①慢性應(yīng)激可引起紋狀體中多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白密度降低，DA受體結(jié)合減少；②三種單胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)是互相作用的，受刺激的腦5-HT及NE受體也能抑制DA活性。DA受體功能的任何缺失都可能形成前額葉皮層對杏仁核的抑制失敗，導(dǎo)致杏仁核過度興奮，致使恐懼和病理性焦慮的出現(xiàn)。此外，紋狀體通路中DA受體表達的減少可以影響腦島嶼活動，從而產(chǎn)生抑郁及焦慮，包括絕望和失去興趣等[21]。

5.2 氨基酸和嘌呤代謝 越來越多的證據(jù)表明，在抑郁癥患者中，神經(jīng)遞質(zhì)和嘌呤能系統(tǒng)的不平衡。γ-氨基丁酸(GABA)和谷氨酸是大腦中樞GABA-谷氨酰胺循環(huán)通路中的兩種主要神經(jīng)遞質(zhì)，由HPA軸產(chǎn)生的糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)。GABA和谷氨酸分別是抑制和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，以微妙的關(guān)系維系神經(jīng)遞質(zhì)的均衡，這種關(guān)系一旦被外界騷擾，那么可能顯現(xiàn)情緒低落、悶悶不樂、喜怒無常、愉快感和幸福感的降低，所以氨基酸代謝紊亂是下丘腦中惹人注目的變化[22]。

5.3 神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophicfactor，BDNF)及肽類物質(zhì) 5-HT、去甲腎上腺素和多巴胺能系統(tǒng)功能在抑郁癥中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，這是一個不爭的事實。孤啡肽的生理功能類似于神經(jīng)遞質(zhì)，因此，孤啡肽可以利用其奇異的功能通過某種途徑達到抑制或激活5-HT能和多巴胺能等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的活性。Meta分析結(jié)果顯示高孤啡肽水平可能抑制5-羥色胺和多巴胺釋放及轉(zhuǎn)運，導(dǎo)致產(chǎn)后失落、冷漠等負面情緒[21，23]。

6 同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)

蛋氨酸脫去甲基后形成Hcy，研究顯示，產(chǎn)后抑郁癥的嚴(yán)重程度與同型半胱氨酸高狀態(tài)存在一定的相關(guān)性。有學(xué)者認(rèn)為，血液中Hcy的高水平可造成不同基因啟動子的功能障礙，進而干擾相應(yīng)的mRNA水平，啟動子DNA甲基化的改變可以改變基因的可塑性和對環(huán)境的適應(yīng)性，從而參與了抑郁癥的發(fā)生。也有的學(xué)者認(rèn)為，Hcy的增加降低了甲基供體S-腺苷甲硫氨酸，使得甲基化代謝不足阻撓了單胺類遞質(zhì)代謝，導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生[24]。

7 免疫系統(tǒng)因素

炎癥及其相關(guān)細胞因子可能是產(chǎn)后抑郁癥的生物學(xué)指標(biāo)或預(yù)后指標(biāo)，細胞因子學(xué)說目前是產(chǎn)后抑郁癥研究的焦點。促炎性細胞因子包括IL-1、IL-6、TNF-α、TLR2、TLR4以及它的調(diào)節(jié)者NLR家族和NLRP3炎性體等，是內(nèi)源性危險信號。這表明在產(chǎn)后抑郁中大腦將免疫信號轉(zhuǎn)換為“情緒障礙與炎癥”的過程[25,26]。細胞因子屬于親水性大分子，曾被認(rèn)為是僅存在于外周的信號分子，介導(dǎo)外周免疫系統(tǒng)的激活產(chǎn)生免疫應(yīng)答，難于穿透血腦屏障(BBB)。然而，當(dāng)前分子生物學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，在大腦中樞內(nèi)也存在細胞因子的表達:(1)是定植于大腦神經(jīng)中樞的神經(jīng)細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞(包括小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞等)可以自己合成和分泌細胞因子，這已經(jīng)已被證實。(2)是外周細胞因子可以穿入到大腦中樞。那么外周細胞因子是如何進入大腦中樞的呢，它們通過物質(zhì)跨膜轉(zhuǎn)運、神經(jīng)傳導(dǎo)、信號傳導(dǎo)以及自我生成等特殊通道直接或間接進入大腦，參與神經(jīng)精神疾病的病理過程[27]。

7.1 細胞因子與心理應(yīng)激 應(yīng)激引起的免疫反應(yīng)的激活和許多促炎細胞因子水平的升高顯著增加了產(chǎn)后抑郁癥的風(fēng)險。結(jié)合妊娠和分娩后的生活壓力，小膠質(zhì)細胞激活減少，以內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(mPFC)CD11b的低表達和mPFC中經(jīng)典促炎細胞因子IL-1β的減少為主要特征，表明應(yīng)激擾亂了大腦中小膠質(zhì)細胞的功能，這可能會影響大腦調(diào)節(jié)情緒區(qū)域的神經(jīng)免疫反應(yīng)。分娩后，IL-6和IL-4均在內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(mPFC)和海馬(HP)內(nèi)持續(xù)增加。在外周血IL-1β呈先升高后降低的趨勢，血IL-6持續(xù)升高。IL-6是一種細胞因子，具有促炎和抗炎的雙重特性，這取決于哪種分子途徑被激活：“經(jīng)典”或“反式”信號途徑，經(jīng)典信號傳導(dǎo)具有抗炎作用。IL-6的高表達一方面削弱了小膠質(zhì)細胞的活化，另一方面遠離M1小膠質(zhì)細胞表型，親近M2小膠質(zhì)細胞表型，表現(xiàn)出較多的炎癥狀態(tài)。此外，促炎細胞因子IL-6及TNF-α是神經(jīng)免疫相互作用的重要介質(zhì)，可作用于下丘腦，觸發(fā)HPA軸活化，在產(chǎn)后抑郁發(fā)病過程中發(fā)揮重大作用[28]。

7.2 細胞因子與下丘腦-垂體-腎上腺軸 HPA和炎癥系統(tǒng)的失調(diào)是抑郁癥發(fā)生的重要因素。在分娩等慢性應(yīng)激的作用下，IL-6、IFN-γ及TNF-α等促炎細胞因子分泌增多，活化的細胞因子通過炎癥途徑引起糖皮質(zhì)激素代謝紊亂，導(dǎo)致了HPA軸過度活躍，導(dǎo)致情緒紊亂[29，30]。

7.3 細胞因子與氨基酸和嘌呤代謝 炎癥介導(dǎo)氨基酸和嘌呤代謝平衡的偏移，是抑郁癥發(fā)病的主要機制之一。免疫激活刺激氨基酸色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸，色氨酸-犬尿氨酸途徑的激活是炎癥誘導(dǎo)抑郁的重要危險因素。色氨酸代謝的另外一條途徑是吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)，細胞因子誘導(dǎo)的海馬IDO上調(diào)與海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)及其受體TrkB的下調(diào)有關(guān)，IDO在產(chǎn)后抑郁發(fā)展中起重要作用。KMO是一種維持小膠質(zhì)細胞動態(tài)平衡的代謝酶，神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)的KMO表達和活性的增加可能參與PPD的病理生理過程[22,31]。

7.4 細胞因子與5-HT系統(tǒng) 炎性細胞因子在與抑郁障礙密切相關(guān)的下丘腦、海馬、杏仁核和前腦皮質(zhì)等腦區(qū)5-HT的轉(zhuǎn)換中扮演重要角色。IFN-α降低了海馬或扣帶回中p11、5-HTR1b和5-HTR4的蛋白質(zhì)水平，有人認(rèn)為IFN-α是通過調(diào)節(jié)p11下調(diào)5-HTR1b和5-HTR4，另一種理論認(rèn)為是IFN-α通過上調(diào)IDO的表達，干擾色氨酸的代謝，使5-HT的合成減少，減弱5-HT再攝取受體的活性。最終，神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)被破壞，導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙和抑郁[32]。

7.5 細胞因子與神經(jīng)可塑性 肌苷是一種嘌呤核苷，由腺苷分解形成的，它具有抗炎癥和神經(jīng)保護的特性，越來越多的實驗表明，腺苷A1和A2受體的激活可以在老鼠中誘導(dǎo)抗抑郁的效果。鳥苷也是一種嘌呤核苷，具有神經(jīng)保護作用。然而，氧自由基可能通過神經(jīng)炎癥、細胞凋亡以及脂質(zhì)過氧化相關(guān)的自身免疫反應(yīng)襲擊嘌呤核苷，破壞神經(jīng)保護屏障，引起神經(jīng)毒性[22]。

7.6 細胞因子與胎盤 妊娠期胎盤中TLR、TLR4的高表達激活了NLRP3炎性小體和促炎細胞因子的釋放，影響下丘腦CRH，導(dǎo)致HPA軸過度活躍，從而擾亂神經(jīng)免疫內(nèi)分泌反應(yīng)。此外，胎盤分泌增加的IL-1β、TNF-α、ILF、IL-6等炎性因子和外周細胞因子(IL-2、IFN-γ和TNF-α)促進子宮內(nèi)膜前列腺素(PGE2和PGD2)的釋放，趨化因子(CCL7和CCL4)向占優(yōu)勢的Th1漂移，導(dǎo)致Th1/Th2不平衡，導(dǎo)致圍產(chǎn)期抑郁癥的發(fā)生[26,33]。

8 其他因素

8.1 二十二碳五(六)烯酸/ω3多不飽和脂肪酸 情感障礙伴隨著神經(jīng)免疫和神經(jīng)氧化的激活，表現(xiàn)為C-反應(yīng)蛋白、高級氧化蛋白產(chǎn)物、一氧化氮代謝物、1L-1β、1L-6和TNF-α等促炎性細胞因子的增加。研究發(fā)現(xiàn)，ω3多不飽和脂肪酸在產(chǎn)后抑郁患者中呈低表達狀態(tài)[34]，但是，給予含有二十碳五烯酸(EPA)的ω-3脂肪酸可以明顯改善與抑郁癥相關(guān)的一些癥狀，這可能與ω-3脂肪酸的抗神經(jīng)氧化、抗炎和抗細胞凋亡特性相關(guān)[35]。動物研究也表明飲食中缺乏ω3多不飽和脂肪酸特別是二十二碳六烯酸(DHA)，與產(chǎn)后抑郁癥相關(guān)，DHA缺乏伴隨著注意力和認(rèn)知能力受損，并會導(dǎo)致精神癥狀。這一結(jié)果可能與ω3多不飽和脂肪酸攝入不足的大鼠海馬中糖皮質(zhì)激素受體(GR)的表達下降有關(guān)，可能造成HPA軸過度活躍，產(chǎn)生有害影響[36]。

8.2 血脂代謝 產(chǎn)后抑郁癥患者在妊娠期血清膽固醇已經(jīng)明顯升高，分娩后血清膽固醇明顯降低。研究發(fā)現(xiàn)，低水平的血漿膽固醇水平與抑郁癥相關(guān)，可能是因為血清膽固醇會影響5-羥色胺能系統(tǒng)[37]。

8.3 營養(yǎng)物質(zhì)

8.3.1 維生素D:維生素D受體的表達已經(jīng)在多種免疫細胞上檢測到，包括單核細胞、T淋巴細胞、樹突細胞和巨噬細胞等。大多數(shù)研究表明，較低的維生素D水平可能與產(chǎn)后抑郁有關(guān)，也許是通過它改變了細胞因子分泌的能力，作為細胞信號傳導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)因子。但是維生素D如何改變免疫系統(tǒng)誘發(fā)抑郁的機制還不清楚[38]。

8.3.2 鋅:產(chǎn)后抑郁癥患者的血清鋅和觸珠蛋白顯著降低，同時伴隨著CRP的增加，這可能是由于血清鋅通過特殊的通道激活免疫反應(yīng)，觸發(fā)產(chǎn)后抑郁癥狀[39]。但一些研究得出的結(jié)論是，鋅和鎂補充劑并不能減少產(chǎn)后女性的抑郁和焦慮癥狀[40]。

8.3.3 鐵:患抑郁癥的母親缺鐵率較高，缺鐵不僅與產(chǎn)后抑郁癥有關(guān)，而且鋅、鎂、銅、錳的攝入量與產(chǎn)后抑郁癥的患病率呈顯著負相關(guān)。非產(chǎn)后抑郁癥的貧血患者在早期給予補充鐵劑，可顯著改善鐵的儲備和抑郁的癥狀。那么在孕前或孕期適當(dāng)補充鐵劑是否能在一定程度上降低產(chǎn)后抑郁的發(fā)生率，一方面還需要進一步的探索和研究。

產(chǎn)后抑郁癥的發(fā)病因素錯綜復(fù)雜，是由個體、社會、生物學(xué)等因素共同作用的結(jié)果，其中生物化學(xué)因素是關(guān)鍵。隨著二胎政策的開放，孕產(chǎn)婦越來越多，需要給孕產(chǎn)婦多點關(guān)愛、鼓勵和理解，孕產(chǎn)婦也應(yīng)當(dāng)有一定的自我調(diào)節(jié)和抗壓能力。異常生化指標(biāo)與產(chǎn)后抑郁癥密切相關(guān)，對異常環(huán)節(jié)的干預(yù)和改善可能為預(yù)防和治療產(chǎn)后抑郁癥提供新的思路。