納米技術(shù)在藥物遞送中的應(yīng)用與展望

周建平

（中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院藥劑系，南京210009）

近年來(lái)納米技術(shù)的蓬勃發(fā)展，特別是新型納米材料的出現(xiàn)為許多重大疾病治療提供了新思路、新方法。與傳統(tǒng)藥物遞送系統(tǒng)相比，納米藥物遞送系統(tǒng)因其尺寸、形狀、材料等特殊性，可有效改善藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)性能，提高療效。巨大的發(fā)展?jié)摿εc廣闊的應(yīng)用前景受到了廣大制劑開(kāi)發(fā)者與藥品生產(chǎn)企業(yè)的廣泛關(guān)注，越來(lái)越多的納米藥物開(kāi)始步入臨床試驗(yàn)階段，走入市場(chǎng)。本期組織了納米技術(shù)在藥物遞送中的應(yīng)用這一專(zhuān)題，緊緊跟蹤國(guó)際上前沿領(lǐng)域的最新進(jìn)展，從不同學(xué)科領(lǐng)域不同角度介紹和總結(jié)了該領(lǐng)域最新技術(shù)，相信一定會(huì)對(duì)新藥研究人員有所借鑒、有所啟發(fā)。

1 納米材料在藥物遞送中的應(yīng)用現(xiàn)狀

2014 年6 月，美國(guó)FDA 頒布一系列有關(guān)應(yīng)用納米技術(shù)的產(chǎn)品的指南性文件，文件中將納米材料界定為尺寸小于100 nm的粒子或尺寸小于1μm但能表現(xiàn)出納米顆粒性質(zhì)的材料。納米材料結(jié)構(gòu)單元一般比細(xì)胞體積更小，因而可具有量子尺寸效應(yīng)、小尺寸效應(yīng)、表面和界面效應(yīng)和宏觀量子隧道效應(yīng)等從而表現(xiàn)出獨(dú)特的功能與性能。目前應(yīng)用于藥物遞送的納米材料按材料組成可以分為有機(jī)納米材料、無(wú)機(jī)納米材料、生物納米材料及復(fù)合納米材料。

脂質(zhì)納米材料、聚合物納米材料等均屬于有機(jī)納米材料范疇，可用其制成脂質(zhì)體、納米乳、固體脂質(zhì)納米粒、聚合物膠束、聚合物納米凝膠等藥物載體。有機(jī)納米材料制備的藥物載體具有生物相容性高、靶向性好、毒性低、多藥荷載性佳等優(yōu)勢(shì)，其中脂質(zhì)體作為藥物載體的研究開(kāi)始得較早，現(xiàn)在已積累了大量研究經(jīng)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并且已有許多相關(guān)產(chǎn)品上市，如鹽酸阿霉素脂質(zhì)體注射液（Doxil）、注射用兩性霉素B 脂質(zhì)體凍干粉（Ambisome）、阿卡米星脂質(zhì)體吸入懸浮液（Arikayce）、注射用紫杉醇脂質(zhì)體（力撲素）等。本期專(zhuān)題中《脂質(zhì)體注射劑的應(yīng)用現(xiàn)狀及其發(fā)展趨勢(shì)》一文介紹了長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體、陽(yáng)離子脂質(zhì)體、配體靶向型脂質(zhì)體與刺激響應(yīng)型脂質(zhì)體的研究進(jìn)展，分析了已上市脂質(zhì)體產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)功能特性及其臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，旨在為注射用脂質(zhì)體的研發(fā)、臨床轉(zhuǎn)化和監(jiān)管提供借鑒。

相比有機(jī)納米材料，無(wú)機(jī)納米材料可謂生物醫(yī)藥領(lǐng)域的后起之秀，具有制備簡(jiǎn)便、形狀尺寸可控性好、易于表面修飾等優(yōu)勢(shì)，并且材料自身獨(dú)特的光、電、磁性質(zhì)賦予其潛在的成像顯影、靶向遞送和協(xié)同藥物治療等功能。常用的無(wú)機(jī)納米材料有碳納米材料、二氧化硅納米粒、鈣納米材料、金納米粒、磁性納米粒、上轉(zhuǎn)換納米粒和量子點(diǎn)，目前已有基于無(wú)機(jī)納米材料的相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)，如具有PEG 涂層的二氧化硅金納米藥物Auro-Lase 可用于紅外觸發(fā)的實(shí)體瘤熱消融治療。本期專(zhuān)題中由中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院尹莉芳教授課題組撰寫(xiě)的《無(wú)機(jī)納米材料在藥物遞送中的研究進(jìn)展》一文概括總結(jié)了常用的無(wú)機(jī)納米材料在藥物遞送方面的研究進(jìn)展以及相關(guān)產(chǎn)品的臨床轉(zhuǎn)化情況，旨為無(wú)機(jī)納米藥物遞送載體走向臨床提供參考。

人體許多生理現(xiàn)象、疾病均發(fā)生在納米水平，蛋白質(zhì)作為生命活動(dòng)的承擔(dān)者、核酸作為遺傳信息的攜帶者，承擔(dān)了機(jī)體內(nèi)大部分生理活動(dòng)，是理想的天然的藥物載體材料。隨著生物組學(xué)領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展，更多研究者將目光轉(zhuǎn)向了生物相容性好、易降解、安全性高、具有一定靶向功能的生物納米材料方面。生物納米材料包括內(nèi)源性天然納米材料和仿生型納米材料，如脂蛋白、DNA 納米材料等。脂蛋白納米藥物遞送系統(tǒng)是基于脂質(zhì)代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)功能、兩親性結(jié)構(gòu)形成的藥物-載體一體化遞送系統(tǒng)，現(xiàn)已有產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段。本期專(zhuān)題中由中國(guó)藥科大學(xué)江蘇省生物藥物成藥性研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室高向東教授課題組撰寫(xiě)的《基于DNA 的納米材料在腫瘤治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展》一文列舉了DNA 納米材料作為藥物遞送載體在化療、基因治療、免疫治療和光動(dòng)力療法中的應(yīng)用進(jìn)展，并對(duì)其未來(lái)發(fā)展進(jìn)行展望。作為新型納米平臺(tái)，DNA納米載體在腫瘤治療領(lǐng)域顯示出巨大的潛力，與此同時(shí)，潛在的免疫反應(yīng)、載體的體內(nèi)特性還需受到更多的關(guān)注。

基于上述有機(jī)納米材料、無(wú)機(jī)納米材料的優(yōu)越性而制備成的復(fù)合納米材料（或稱(chēng)為有機(jī)-無(wú)機(jī)雜化納米材料）也開(kāi)始成為諸多研究的焦點(diǎn)，比如使用有機(jī)材料對(duì)無(wú)機(jī)納米材料進(jìn)行改性或修飾，以期改善其理化特性和體內(nèi)動(dòng)力學(xué)行為，或者在脂質(zhì)或聚合物納米材料中引入無(wú)機(jī)金屬納米材料來(lái)制備同時(shí)含有造影劑和藥物的多功能納米系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)一體化。納米材料是納米生物醫(yī)藥領(lǐng)域的奠基石，具有卓越的應(yīng)用價(jià)值，新型納米材料的開(kāi)發(fā)將不斷推動(dòng)著納米技術(shù)的進(jìn)步。

2 基于納米技術(shù)的制劑改良策略

常規(guī)的抗腫瘤化學(xué)藥物缺乏靶向性，易致患者出現(xiàn)骨髓移植性等許多較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。納米技術(shù)的迅速發(fā)展給惡性腫瘤的靶向治療提供了新策略。納米藥物載體可通過(guò)在納米顆粒表面修飾選擇性配體主動(dòng)靶向至腫瘤細(xì)胞，或通過(guò)實(shí)體瘤的高通透性和滯留效應(yīng)EPR 效應(yīng)介導(dǎo)的被動(dòng)靶向作用，提高藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異選擇性，增加靶區(qū)藥物濃度，降低其在非靶向部位的分布，減少不良反應(yīng)。然而常用的一線化療藥物如紫杉醇、阿霉素、喜樹(shù)堿等大多存在水溶性差等特點(diǎn)。納米晶體又稱(chēng)納米混懸劑，可有效改善難溶性藥物溶解度與體內(nèi)藥物分布。與傳統(tǒng)納米材料載體不同，它含藥量高、且不需要使用大量表面活性劑或載體材料，可通過(guò)粒徑控制、表面改性或修飾靶向蓄積于腫瘤部位。本期專(zhuān)題中由廣東藥科大學(xué)藥學(xué)院林華慶教授課題組撰寫(xiě)的《靶向腫瘤納米晶體的研究進(jìn)展》一文綜述了近5年納米晶體靶向腫瘤的策略，主要為延長(zhǎng)納米晶體體內(nèi)循環(huán)時(shí)間、增加對(duì)腫瘤細(xì)胞的親和力、實(shí)現(xiàn)對(duì)內(nèi)外刺激的響應(yīng)這3大方面，文中還探討了納米晶體應(yīng)用于靶向抗腫瘤藥物的優(yōu)勢(shì)及面臨的困難。眾所周知，在惡性腫瘤治療時(shí)，除化療藥物本身帶來(lái)的毒性外，腫瘤轉(zhuǎn)移也是導(dǎo)致腫瘤病死率居高不下的主要原因之一。一旦發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，多個(gè)轉(zhuǎn)移灶的出現(xiàn)使得傳統(tǒng)的手術(shù)切除治療和放療徒勞無(wú)功。近年來(lái)基于淋巴靶向的納米藥物遞送系統(tǒng)在抗腫瘤轉(zhuǎn)移治療中展現(xiàn)出巨大的發(fā)展?jié)摿?。本期?zhuān)題中，中國(guó)藥科大學(xué)藥物科學(xué)研究院莫然教授課題組綜述了淋巴靶向藥物遞送系統(tǒng)在抗腫瘤轉(zhuǎn)移治療中的研究進(jìn)展。

腫瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞與其周?chē)h(huán)境所組成的高度異質(zhì)性且隨著腫瘤發(fā)展而不斷進(jìn)化的微小生態(tài)系統(tǒng)。腫瘤組織由于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)失控、基因表達(dá)異常等特點(diǎn)，因而表現(xiàn)出與正常組織顯著不同的生理特征?；谀[瘤組織與正常組織微環(huán)境的特殊差異，設(shè)計(jì)腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型納米載藥系統(tǒng)，利用載體本身獨(dú)特的光熱電磁等性質(zhì)，通過(guò)化學(xué)鍵斷裂或結(jié)構(gòu)解聚的方式，響應(yīng)性釋放藥物，從而有效解決納米載體的體內(nèi)穩(wěn)定轉(zhuǎn)運(yùn)、靶向遞送、高滲透、定位釋藥等難題。

除腫瘤靶向外，腦靶向藥物遞送系統(tǒng)在治療帕金森病、阿爾茨海默病、腦膠質(zhì)瘤等腦部疾病方面也顯示出巨大的發(fā)展?jié)摿?。腦部疾病治療迄今為止藥物發(fā)展受限的主要原因之一是絕大多數(shù)藥物難以通過(guò)血腦屏障。血腦屏障在保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的同時(shí)阻礙了藥物向腦內(nèi)的遞送。設(shè)計(jì)可通過(guò)血腦屏障的載藥系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)藥物跨血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)和在腦內(nèi)遞釋?zhuān)型谥卮竽X部疾病中發(fā)揮出意想不到的治療效果。常用的腦靶向策略有細(xì)胞穿膜肽、主動(dòng)靶向分子、吸附以及磁靶向等機(jī)制。近年來(lái)，腦靶向遞藥系統(tǒng)受到了越來(lái)越多的關(guān)注，特別是雙級(jí)靶向系統(tǒng)的提出，解決了目前單一靶向遞藥系統(tǒng)腦靶向效率低、藥物入腦后分布不明的載藥系統(tǒng)缺陷，其可有效富集病灶區(qū)藥物濃度，提高治療效果，降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)以及不良反應(yīng)發(fā)生率。

蛋白及多肽類(lèi)藥物多為內(nèi)源性生物大分子，對(duì)靶點(diǎn)的親和力高、選擇性好、療效高，現(xiàn)已成為當(dāng)前新藥研發(fā)的“新星”。但此類(lèi)藥物口服易降解，通常需要采用患者順應(yīng)性更差的注射給藥途徑，同時(shí)蛋白及多肽類(lèi)藥物半衰期短、血漿清除率高，使用時(shí)多采用增強(qiáng)多肽抵抗酶解的能力或增加其流體力學(xué)半徑來(lái)延長(zhǎng)體內(nèi)半衰期。本期專(zhuān)題中由中國(guó)藥科大學(xué)藥用輔料及仿創(chuàng)藥物研發(fā)評(píng)價(jià)中心涂家生教授課題組等撰寫(xiě)的《蛋白及多肽類(lèi)藥物長(zhǎng)效化制劑學(xué)技術(shù)研究進(jìn)展》一文介紹了通過(guò)制劑學(xué)手段對(duì)蛋白及多肽類(lèi)藥物進(jìn)行長(zhǎng)效化改造的策略，將其制成緩釋脂質(zhì)體、注射用微球、微針貼劑等改良劑型，并分析其緩釋機(jī)制、研究進(jìn)展和優(yōu)缺點(diǎn)，旨在為此類(lèi)藥物的長(zhǎng)效化研究提供思路。

基因治療是一類(lèi)在疾病發(fā)生的最根本層面上實(shí)現(xiàn)相應(yīng)治療的手段。隨著基因組學(xué)的發(fā)展和多種疾病發(fā)病基因機(jī)制的闡明，基因藥物的研發(fā)受到了研究者們的廣泛關(guān)注，基因藥物成為了繼抗體藥物之后的新一代生物藥物。在過(guò)去20 年間，雖有大量基因藥物進(jìn)入臨床階段，但鮮有上市品種。基因治療藥物研發(fā)難點(diǎn)，多集中于基因載體發(fā)展滯后這一行業(yè)現(xiàn)狀。常用基因載體主要有病毒載體和非病毒載體兩大類(lèi)。病毒載體安全性較低，基因荷載量有限，具有免疫原性，因而發(fā)展受阻。非病毒載體，如陽(yáng)離子脂質(zhì)體、聚乙烯亞胺（PEI）等高分子聚合物、無(wú)機(jī)納米材料等，安全性高、基因荷載量大且易于擴(kuò)大生產(chǎn)，近年來(lái)受到了越來(lái)越多研究者的青睞。2018 年，由美國(guó)Alnylam公司開(kāi)發(fā)生產(chǎn)的全球首個(gè)siRNA 藥物Onpattro（Patisiran 陽(yáng)離子脂質(zhì)體注射液）獲批上市，標(biāo)志著高效精準(zhǔn)的基因治療策略不再是神話(huà)。

現(xiàn)代材料科學(xué)的迅速發(fā)展使得制備具有特定性質(zhì)與功能的藥物載體材料成為可能；蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組學(xué)方面不斷取得的重大進(jìn)展讓精準(zhǔn)化、個(gè)性化用藥不再遙遠(yuǎn)。隨著現(xiàn)代納米技術(shù)的深入研究和發(fā)展，納米技術(shù)與物理化學(xué)、生物技術(shù)、醫(yī)學(xué)和藥學(xué)等領(lǐng)域、多學(xué)科融合有望將基于納米技術(shù)的藥物制劑向著更有效、更智能的精準(zhǔn)醫(yī)療方向發(fā)展。

3 納米遞藥技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的困境

隨著對(duì)納米藥物載體研究的進(jìn)一步深入，納米材料潛在的安全性問(wèn)題引發(fā)了業(yè)內(nèi)廣泛的討論，“納米毒性源于物理?yè)p傷”學(xué)說(shuō)應(yīng)運(yùn)而生。物理?yè)p傷是指納米載體降解后的納米顆粒通過(guò)物理阻塞微循環(huán)造成細(xì)胞損傷，從而引發(fā)細(xì)胞功能障礙或炎癥反應(yīng)等一系列毒性反應(yīng)。載體造成的物理?yè)p傷主要是由于納米載體不具備可生物降解性，易于在機(jī)體組織內(nèi)堆積、自由移動(dòng)，從而造成持續(xù)性物理?yè)p傷。因此隨著“納米毒性源于物理?yè)p傷”新學(xué)說(shuō)的廣泛被認(rèn)可，生物可降解性和生物相容性成為了納米材料能得以安全應(yīng)用的前提。設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)具有良好生物可降解性和生物相容性的納米藥物載體是實(shí)現(xiàn)納米遞藥系統(tǒng)產(chǎn)業(yè)化的第一座大山。

首先，除安全性問(wèn)題尚待商榷外，國(guó)內(nèi)外已被批準(zhǔn)可用于納米藥物制劑的優(yōu)質(zhì)輔料種類(lèi)較少（只有部分脂質(zhì)和人血清白蛋白），極大地限制了其進(jìn)一步的應(yīng)用。其次，在制備工藝方面，納米藥物的研發(fā)技術(shù)壁壘較高，制備過(guò)程復(fù)雜且無(wú)法使用常規(guī)的方法進(jìn)行監(jiān)測(cè)，但制備過(guò)程中的細(xì)微變化即可引起最終產(chǎn)品質(zhì)量的較大變化，產(chǎn)品的不確定性較高。再次，工藝放大困難，納米制劑生產(chǎn)通常會(huì)涉及復(fù)雜的多單元操作，在工藝放大過(guò)程中受設(shè)備、操作條件和工藝參數(shù)的影響較大。最后，納米制劑產(chǎn)品重現(xiàn)性差，大規(guī)模生產(chǎn)中設(shè)備、原材料等原因都容易導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量不均。

目前，納米藥物制劑的臨床轉(zhuǎn)化仍處于起步階段，面臨著巨大挑戰(zhàn)，但隨著質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）理念、微流控技術(shù)和過(guò)程分析技術(shù)在納米制劑制造、放大和評(píng)估中的應(yīng)用，更智能、更安全、質(zhì)量可控且易于放大生產(chǎn)的納米藥物制劑將成為下一步納米藥物制劑的研發(fā)方向，為通過(guò)制劑學(xué)手段實(shí)現(xiàn)更多疾病的治療提供新的解決方案。

4 展 望

隨著科技的進(jìn)步，國(guó)內(nèi)外制劑學(xué)水平得到了顯著性的提升，納米載藥系統(tǒng)的出現(xiàn)更是制劑發(fā)展史上里程碑式的創(chuàng)新與突破，其廣闊的發(fā)展前景吸引著越來(lái)越多的研究者致力于此。但挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存，如何從分子水平設(shè)計(jì)出質(zhì)量可靠、具有特定功能且生物安全性高的納米藥物制劑還需進(jìn)一步的研究。此外，目前已獲臨床批準(zhǔn)的納米制劑多為抗腫瘤活性小分子藥物，而新型基因治療藥物（如siRNA和mRNA等）和新型分子實(shí)體（如激酶抑制劑等）也被納入了新一代納米藥物的研發(fā)中。隨著納米技術(shù)研究的深入，將基于分子水平的科學(xué)設(shè)計(jì)與過(guò)程工程學(xué)的精密控制相結(jié)合，有望攻克納米藥物載體研發(fā)的核心技術(shù)，從而打開(kāi)納米藥物遞送系統(tǒng)的新局面。