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    苯甲酸阿格列汀中未知雜質(zhì)的分離與鑒定

    2020-09-14 02:09:20張貽倫趙心怡董淑波沈文斌董海娟
    中國藥科大學(xué)學(xué)報 2020年4期
    關(guān)鍵詞:阿格列汀母液

    張貽倫,趙心怡,董淑波,董 超,沈文斌*,董海娟**

    (1中國藥科大學(xué)藥物科學(xué)研究院,南京210009;2江蘇德源藥業(yè)股份有限公司,連云港222000)

    苯甲酸阿格列汀(alogliptin benzoate,AB),化學(xué)名為(R)-2-{[6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基]甲基}芐氰苯甲酸鹽(圖1),是日本武田制藥研發(fā)的一種治療2 型糖尿病的新藥,2010 年4 月在日本省首次獲準(zhǔn)上市,商品名為Nesina,2013 年1 月美國FDA 批準(zhǔn)阿格列汀上市,2013 年7 月我國CFDA 批準(zhǔn)進(jìn)口阿格列汀上市,商品名尼欣那。苯甲酸阿格列汀是一種高度選擇性的絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶Ⅳ(DPP-IV)抑制劑,能夠抑制胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)的分解,促進(jìn)胰島素的分泌,從而發(fā)揮降糖作用,用于2型糖尿病患者血糖的控制。臨床研究表明,患者對該藥的耐受性良好,不良反應(yīng)輕微[1~5]。目前,苯甲酸阿格列汀在各國藥典中均尚未收錄,對于苯甲酸阿格列汀的雜質(zhì)研究相對較少,且側(cè)重于藥物的各種降解雜質(zhì)的研究[6-10]。

    Figure 1 Structure of alogliptin benzoate

    本研究從苯甲酸阿格列汀大生產(chǎn)合成過程中分離純化制備得到了苯甲酸阿格列汀的4 種有關(guān)物質(zhì),根據(jù)其合成工藝和結(jié)構(gòu)特點(diǎn),經(jīng)過核磁共振、高分辨質(zhì)譜、紅外光譜等多種光譜鑒定方法,確認(rèn)了這4 種化合物的結(jié)構(gòu)(圖2),這4 種有關(guān)物質(zhì)尚無文獻(xiàn)報道,屬于新發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)。本研究中分離出苯甲酸阿格列汀生產(chǎn)工藝中產(chǎn)生的有關(guān)物質(zhì)、確證其結(jié)構(gòu)、積累充分的數(shù)據(jù),對產(chǎn)品質(zhì)量控制具有重要意義,同時也可為確定合理的關(guān)鍵工藝步驟及參數(shù)范圍提供參考依據(jù)。

    Figure 2 Impurities structures of alogliptin benzoate

    1 材 料

    1.1 藥品與試劑

    KBr(光譜純,國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);柱色譜硅膠(青島美高集團(tuán)有限公司);薄層色譜硅膠板(GF254 薄板,浙江臺州市路橋四甲生化塑料廠);甲醇、乙腈(色譜純,德國Merck公司),其他試劑均為市售分析純,水為純凈水;(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽(工業(yè)級,成都美域高制藥有限公司);3-甲基-6-氯尿嘧啶(95%,藥明康德新藥開發(fā)有限公司)。

    1.2 儀 器

    1260-6230 TOF LC-MS 質(zhì)譜儀(美國安捷倫公司);UV-2550 PC 紫外光譜儀(日本島津公司);TENSOR 27 型紅外光譜儀、AV-500 型核磁共振儀(德國布魯克公司);QuikSep-PO300DII制備高效液相色譜儀(北京惠德易科技責(zé)任有限公司);SP ODS-A 制備柱(50 mm × 250 mm,5 μm,北京惠德易科技責(zé)任有限公司)。

    2 方 法

    2.1 苯甲酸阿格列汀的合成方法

    本研究采用參考文獻(xiàn)[11]的方法,對合成條件及溶劑進(jìn)行優(yōu)化,以3-甲基-6-氯尿嘧啶為原料和2-氰基溴芐反應(yīng)得2-{[6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基]甲基}苯甲腈(中間體1),再與(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽經(jīng)親核取代反應(yīng)得(R)-2-{[6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基]甲基}苯甲腈(中間體2),最后與苯甲酸成鹽得到苯甲酸阿格列汀,避免了氨基保護(hù)、脫保護(hù)的繁瑣步驟,改進(jìn)后的工藝反應(yīng)步驟少、條件溫和、操作簡單,更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

    2.2 苯甲酸阿格列汀雜質(zhì)的分離制備

    雜質(zhì)L 的制備:產(chǎn)生于生產(chǎn)工藝第1 步中,存在于中間體1 及其母液中,可以傳遞至第2 步反應(yīng)中。雜質(zhì)L 主要是通過對第2 步二氯甲烷廢液進(jìn)行柱色譜分離得到。

    收集中間體2制備過程中的二氯甲烷廢液,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮,析出固體,直至剩余母液體積約0.5 L,過濾分出濾餅,剩余母液采用濕法上柱,玻璃色譜柱直徑3.3 cm,裝柱高度約40 cm。先用二氯甲烷洗脫,至未吸附組分被完全沖出(此部分不收集),再用二氯甲烷-甲醇(20∶1)洗脫,收集Rf在0.4~0.9之間的一系列組分的混合液,減壓濃縮,至二氯甲烷基本蒸出,體系為深棕色甲醇和雜質(zhì)的懸濁液,過濾分離母液和濾餅。將收集的母液用濕法上柱,正己烷-乙酸乙酯(5∶1→1∶1)沖柱,收集Rf在0.6~0.8 之間的組分,合并,減壓濃縮至干,然后用干法制沙,上柱,正己烷-乙酸乙酯(15∶1→1∶1)沖柱,收集Rf為0.8 的組分,減壓濃縮至干后即得雜質(zhì)L。

    Figure 3 Synthetic route of alogliptin benzoate

    雜質(zhì)M 的制備:產(chǎn)生于生產(chǎn)工藝第1 步中,其制備過程基本與雜質(zhì)L相同,在獲得深棕色甲醇和雜質(zhì)的懸濁液后過濾分離母液和濾餅。母液用于制備雜質(zhì)L,而濾餅用于制備雜質(zhì)M。濾餅烘干,取5.0 g,用二氯甲烷100 mL 加熱溶解,加入硅膠25 g,減壓濃縮制沙。玻璃色譜柱直徑約4 cm,使用120 g 硅膠裝柱,上樣后用二氯甲烷-乙酸乙酯(20∶1→10∶1)沖柱,收集Rf為0.8的洗脫液。將洗脫液減壓濃縮至干,加入乙酸乙酯30 mL,回流打漿0.5 h,室溫攪拌2 h,過濾。將濾餅置于50 ℃鼓風(fēng)干燥箱干燥過夜,即得到雜質(zhì)M。

    雜質(zhì)T 的制備:產(chǎn)生于生產(chǎn)工藝第2 步中,為中間體2 相關(guān)雜質(zhì)。取第2 步反應(yīng)二氯甲烷廢液,減壓濃縮至干,用殘留物3倍質(zhì)量的硅膠和適量二氯甲烷制沙,裝柱,用乙酸乙酯-二氯甲烷-正己烷(1∶1∶7→1∶1∶2)洗脫,收集含有47.2 min 組分的洗脫液,減壓濃縮。將收集的濃縮物用甲醇溶解,配制成20 mg/mL的溶液,進(jìn)樣量3 mL,用制備液相進(jìn)行分離。柱溫30℃,以乙腈-水(60∶40),流速40 mL/min,檢測波長278 nm,收集主成分(17~19 min),減壓濃縮至干,即得雜質(zhì)T。

    雜質(zhì)V 的制備:產(chǎn)生于生產(chǎn)工藝第1 步中,是從中間體1 的甲苯母液中分離獲得。取第1 步反應(yīng)的甲苯母液2 L,用2 mol/L 鹽酸洗滌至洗滌液呈酸性,然后將甲苯層用無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮至干,加入殘留物質(zhì)量3 倍的硅膠和適量二氯甲烷,加熱攪拌使殘留物溶解并吸附至硅膠上,然后減壓濃縮除去二氯甲烷,得到負(fù)載上樣品的硅膠,然后上柱。用二氯甲烷-乙酸乙酯(30∶1→10∶1)洗脫,收集中間體1 檢測方法下保留時間9.9 min 的洗脫液。將洗脫液減壓濃縮至干,即得雜質(zhì)V。

    3 結(jié)果與討論

    3.1 雜質(zhì)L的結(jié)構(gòu)鑒定

    白色粉末狀固體,由其高分辨質(zhì)譜圖得到準(zhǔn)分子離子峰m/z:330.099 44[M+H]+(計(jì)算值:330.100 38),化合物1 的分子量為奇數(shù),分子中應(yīng)含奇數(shù)個N 原子,同時由m/z332 的峰強(qiáng)度約為m/z330 峰強(qiáng)度的1/3,可以推斷出雜質(zhì)L 含有一個氯原子,推斷其分子式為C17H16ClN3O2,不飽和度為11。在UV 光譜中,最大吸收峰λmax在293.6 nm,227.2 nm 處,說明結(jié)構(gòu)中含有共軛體系。在IR 光譜中,顯示出了羰基(1 712 cm-1),芳腈基(2 229 cm-1),碳碳雙鍵(1 658,1 635 cm-1),苯環(huán)骨架且為1,2-取代苯(1 602,1 572,1 487 cm-1),以及嘧啶環(huán)呼吸振動(1 009 cm-1)的特征吸收峰。

    1H NMR(表1)譜中,給出10 組峰,在低場區(qū)δH8~7 的4 個質(zhì)子δ7.88(1H,d)、7.68(1H,t)、7.50(1H,t)和7.42(1H,d)為一個自旋體系,為鄰-二取代苯上的4個芳質(zhì)子,即2-氰基溴芐中的芳環(huán)質(zhì)子。COSY 譜表明δ6.87(1H,m)、6.16(1H,d)、2.18(2H,m)和1.01(3H,t)它們?yōu)橐粋€自旋體系,為片段CH3CH2CH==CH--上的7 個質(zhì)子;δ5.46(2H,s)和3.24(3H,s)是2組孤立信號,δH5.46(s,2H)是2個質(zhì)子,判斷其為2-甲基-芐氰單元中的仲碳質(zhì)子;δH3.26(s,3H)是3 個質(zhì)子,可判斷其為起始原料3-甲基-6氯尿嘧啶中的孤立甲基單元。

    13C NMR(表1)和DEPT 譜提示化合物1 的結(jié)構(gòu)中,含有17 個C,其中包含2 個伯碳、2 個仲碳、6個不飽和叔碳和7個不飽和季碳。δC28.4,13.4為兩個甲基碳,δC48.5,26.5 為2 個亞甲基碳;δC138.2、133.7、133.2、128.2、126.6 和119.4 為6 個不飽和叔C;δC159.8、149.8、141.3、139.7、116.8、109.5 和108.8 為7 個 不 飽 和 季 碳。δC159.8 和149.8 的2 個季C 為羰基碳,HMBC 譜中,H-10(δH3.24)與C-11(δC159.8)和C-9(δC149.8)相關(guān),H-14(δH6.16)與C-11(δC159.8)相關(guān),δC159.8 的季碳為C-11;H-14(δH6.16)和H-15(δH6.87)與C-12(δC108.8)相關(guān),故C-12 上連接--CH==CHCH2CH3基團(tuán);δC116.8 和109.5 的2 個季碳分別為-CN 及與-CN 相連的季碳,δC109.5的季碳與H-8(δH5.46)遠(yuǎn)程 相 關(guān),為C-1,則δC116.8 為C-7;δC141.3 和139.7 的兩個季碳分別與H-14(δH6.16)和H-6(δH7.88)遠(yuǎn)程相關(guān),因此它們分別為C-13 和C-2。該雜質(zhì)比中間體1(圖3)多出1 個丁烯基,可能是合成第一步反應(yīng)所得中間體1 與三正丁胺反應(yīng)得到的產(chǎn)物,確定該雜質(zhì)為(E)-2-{[5-(1-丁烯-1-基)-3-甲基-6-氯-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基]甲基}苯甲腈。

    Table 1 1H NMR and 13C NMR(500/500 MHz)data of Impurities of alogliptin benzoate

    3.2 雜質(zhì)M的結(jié)構(gòu)鑒定

    類白色粉末狀固體,由其高分辨質(zhì)譜圖得到準(zhǔn)分子離子峰m/z:391.095 27[M+H]+(計(jì)算值:391.095 63),雜質(zhì)M 的分子量為偶數(shù),分子中應(yīng)含偶數(shù)個N 原子,同時由m/z393 的峰強(qiáng)度約為m/z391 峰強(qiáng)度的1/3,雜質(zhì)M 中含有一個氯原子,推斷其分子式為C21H15ClN4O2,不飽和度為16。在UV光譜中,最大吸收峰λmax在275.6 nm,225.2 nm處,說明雜質(zhì)M 的結(jié)構(gòu)中含有共軛體系。在IR 光譜中,顯示出羰基(1 707 cm-1),腈基(2 225 cm-1),嘧啶環(huán)伸縮振動(1 647,1 622 cm-1),苯環(huán)骨架碳碳雙鍵(1 622,1 601,1 487 cm-1)和環(huán)呼吸振動(980 cm-1)的特征吸收峰。

    由雜質(zhì)M 的1H NMR、13C NMR(表1)可知,δH3.24(3H,s)及δC28.5、δC150.6、δC160.9等表明雜質(zhì)M 中存在3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶片段;COSY 譜表明δ7.89(1H,d)、7.71(1H,t)、7.52(1H,t)和7.49(1H,d)這4個芳質(zhì)子為一個自旋體系,δ7.80(1H,d)、δ7.61(1H,t)、δ7.42(1H,t)和δ7.39(1H,d)這4 個芳質(zhì)子為一個自旋體系,δH5.47(2H,s)和δH4.02(2H,s)表明雜質(zhì)M中存在兩個鄰氰基芐基片段。雜質(zhì)M 與中間體1相比,少了1 個烯質(zhì)子、多了1 個鄰氰基芐基片段,說明12位烯質(zhì)子被鄰氰基芐基所取代。這個結(jié)果與高分辨質(zhì)譜得到的結(jié)果相吻合,即與中間體1相比,增加了8 個碳原子、5 個氫原子和1 個氮原子。所以確定了雜質(zhì)M 為2-{[5-(2-氰基芐基)-3-甲基-6-氯-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基]甲基}苯甲腈。該雜質(zhì)可能是生產(chǎn)工藝第一步中1 分子3-甲基-6 氯尿嘧啶與2 分子2-氰基溴芐反應(yīng)得到的中間產(chǎn)物。

    3.3 雜質(zhì)T的結(jié)構(gòu)鑒定

    類白色絮狀固體,由其高分辨質(zhì)譜圖得到其[M+Na]+峰m/z:423.142 61[M+Na]+(計(jì) 算 值:423.142 76),雜質(zhì)T 的分子量為偶數(shù),分子中應(yīng)含偶數(shù)個N原子,推斷其分子式為C23H20N4O3,不飽和度為16。

    1H NMR(表1)譜可以看出其比雜質(zhì)M 多出一個自旋體系,δ4.01(2H,q)和1.15(3H,t)為乙氧基(--OCH2CH3)上的5 個質(zhì)子,這正好與其分子式比化合物2 的分子式多出C2H5O 相吻合。在雜質(zhì)T的13C NMR(表1),HMBC 譜中,δC158.6 的季碳與H-22(δH4.01)、H-14(δH3.89)、H-8(δH5.24)均遠(yuǎn)程相關(guān),即為C-13;δC143.4、111.3 和97.0 的3 個季碳均與H-14(δH3.89)遠(yuǎn)程相關(guān),但其中只有δC97.0 的C 不與苯環(huán)上的質(zhì)子遠(yuǎn)程相關(guān),為C-12;由于連接基團(tuán)的改變,雜質(zhì)T 中C-12、C-13 的化學(xué)位移改變較大,因此確定了雜質(zhì)T為2-{[6-乙氧基-5-(2-氰基芐基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基]甲基}苯甲腈。雜質(zhì)T是在合成反應(yīng)的第2步由雜質(zhì)M與乙醇反應(yīng)轉(zhuǎn)化而來。

    3.4 雜質(zhì)V的結(jié)構(gòu)鑒定

    類白色粉末狀固體,由其高分辨質(zhì)譜圖得到準(zhǔn)分子離子峰m/z:353.964 40[M+H]+(計(jì)算值:353.963 94),同時由m/z356的峰強(qiáng)度約為m/z354峰強(qiáng)度的4/3,可以推斷出雜質(zhì)V 中含有1 個氯原子和1 個溴原子,其分子式為C13H9BrClN3O2,不飽和度為10。那么雜質(zhì)V 的分子式比中間體1 多1個Br 原子,少1 個H 原子,與雜質(zhì)L 的分子式相比少了C4H7片段,多1個Br原子。

    1H NMR(表1)譜中,其與雜質(zhì)L相比少一個自旋體系,即片段CH3CH2CH==CH--上的7個質(zhì)子,這正好與其分子式比雜質(zhì)L 的分子式少了C4H7相吻合。13C NMR(表1)譜,HSQC、HMBC 相關(guān)譜中,δC157.7 和150.1 的2 個季碳為羰基碳,它們來自于原料3-甲基-6 氯尿嘧啶結(jié)構(gòu)單元;H-8(δH5.46)與C-13(δC144.4)、C-2(δC139.2)和C-1(δC109.5)的3 個 季C 遠(yuǎn) 程 相 關(guān),C-2(δC139.2)還 與H-6(δH7.89)遠(yuǎn)程相關(guān);C-7(δC116.9)也與H-6(δH7.89)遠(yuǎn)程相關(guān),δC98.2 則為C-12,Br 原子與12 位碳相連,Br 原子取代了12 位的烯質(zhì)子。所以確定雜質(zhì)V為2-{[5-溴-6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基]甲基}苯甲腈。該雜質(zhì)由中間體1 的母液中分離制得,可能是中間體1與起始物料2-氰基溴芐降解后產(chǎn)生的Br2反應(yīng)而來。

    3.5 討 論

    研究利用各種分離分析技術(shù),從苯甲酸阿格列汀藥物的大生產(chǎn)工藝過程中分離鑒定了4個新的有關(guān)物質(zhì),其中3 個化合物為中間體1 的相關(guān)雜質(zhì),1個化合物為中間體2的相關(guān)雜質(zhì)。對于如何在生產(chǎn)工藝中控制這4個雜質(zhì)的產(chǎn)生,有待進(jìn)一步研究。

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