圍絕經(jīng)期抑郁障礙診療的研究進(jìn)展

李洋 朱翔貞 高靜芳

圍絕經(jīng)期是婦女自生育期規(guī)律月經(jīng)逐步過(guò)渡到絕經(jīng)的特殊階段，包括出現(xiàn)與月經(jīng)改變相關(guān)的臨床特征起至末次月經(jīng)后1 年內(nèi)[1]。育齡期女性抑郁障礙的發(fā)生率是男性的2～3 倍[2]；進(jìn)入圍絕經(jīng)期后，雌激素水平下降，發(fā)生臨床顯著抑郁癥狀的風(fēng)險(xiǎn)較前增加2～4 倍[3]。圍絕經(jīng)期抑郁障礙，是在圍絕經(jīng)期發(fā)生的抑郁發(fā)作，除了具備抑郁的核心癥狀外，伴隨癥狀也較其他類型抑郁癥更為復(fù)雜。圍絕經(jīng)期與抑郁存在潛在聯(lián)系[4]；此階段共存的心血管問(wèn)題、血管舒縮癥狀、睡眠障礙、緊張的生活事件，易成為誘發(fā)抑郁障礙的危險(xiǎn)因素[5]。如何識(shí)別及治療圍絕經(jīng)期抑郁障礙，恢復(fù)患者的社會(huì)功能，維持其身心健康，越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視。本文就圍絕經(jīng)期抑郁障礙概述、診斷、藥物治療及非藥物治療作一綜述。

1 圍絕經(jīng)期抑郁障礙概述

圍絕經(jīng)期抑郁障礙部分臨床癥狀與圍絕經(jīng)期綜合征有重疊，均以潮熱、盜汗等血管舒縮癥狀為主，其他癥狀還包括精力不足、注意力集中困難、失眠、體重增加、性欲降低等[2]。圍絕經(jīng)期綜合征通常伴有抑郁情緒，但大多數(shù)不符合ICD-10 中抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)，或僅數(shù)天達(dá)到輕度抑郁發(fā)作的標(biāo)準(zhǔn)，病程上不足2 周。圍絕經(jīng)期抑郁障礙表現(xiàn)為情緒低落、快感缺失、精力降低、無(wú)價(jià)值感、精神運(yùn)動(dòng)性激越/遲滯甚至伴有自傷、自殺傾向，多不能自行緩解。圍絕經(jīng)期抑郁障礙患者常有強(qiáng)烈的焦慮體驗(yàn)，如驚恐、緊張、坐立不安等[6]。潮熱、夜汗、性功能紊亂、睡眠感缺失、精力改變、認(rèn)知能力下降等，可被抑郁、焦慮癥狀所掩蓋、重疊或共存，因此圍絕經(jīng)期抑郁障礙癥狀較為復(fù)雜[2，7]。需要強(qiáng)調(diào)的是，相較于罹患抑郁障礙的年輕女性，圍絕經(jīng)期抑郁障礙患者偏執(zhí)思維、易激惹、認(rèn)知改變等臨床癥狀較為突出，可能導(dǎo)致圍絕經(jīng)期抑郁障礙患者有更高的精神負(fù)擔(dān)及自殺傾向[8]。因此，加強(qiáng)對(duì)圍絕經(jīng)期這一高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)期抑郁癥狀的識(shí)別、早期診斷、及時(shí)治療，這對(duì)預(yù)防不良轉(zhuǎn)歸至關(guān)重要。

2 圍絕經(jīng)期抑郁障礙的診斷

圍絕經(jīng)期抑郁障礙包括首次抑郁發(fā)作以及復(fù)發(fā)性抑郁障礙。目前診斷圍絕經(jīng)期抑郁障礙主要依據(jù)自然病史和臨床癥狀。圍絕經(jīng)期抑郁障礙的發(fā)生與卵巢功能進(jìn)行性衰退密切相關(guān)，但目前圍絕經(jīng)期抑郁障礙暫未列入《美國(guó)精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第五版》（DSM-Ⅴ）抑郁障礙的診斷亞型，在重型抑郁障礙中也無(wú)相關(guān)特征標(biāo)注，臨床上診斷圍絕經(jīng)期抑郁障礙的標(biāo)準(zhǔn)是《國(guó)際疾病分類第十次修訂本》（ICD-10）抑郁發(fā)作至少2 條核心癥狀+至少2 條附加癥狀的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)綜合患者年齡、月經(jīng)史、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，符合生殖衰老分期+10（STRAW+10）關(guān)于圍絕經(jīng)期的分期標(biāo)準(zhǔn)[9]。

3 藥物治療

3.1 激素替代治療 激素替代治療已廣泛用于圍絕經(jīng)期綜合征的治療。補(bǔ)充雌激素可阻斷單胺氧化酶，促進(jìn)5-羥色胺（5-HT）能神經(jīng)的傳導(dǎo)，使突觸間歇5-HT 釋放量增加[10]。越來(lái)越多的臨床實(shí)踐將短程小劑量補(bǔ)充雌激素用于治療圍絕經(jīng)期輕中度抑郁發(fā)作，尤其是抑郁合并血管舒縮癥狀（潮熱、多汗等）。李艷[11]將兩組平均年齡為50 歲的圍絕經(jīng)期婦女分別予以替勃龍（2.5mg/d）、戊戌雌二醇（1mg，2 次/d）治療8 周，結(jié)果顯示兩組患者抑郁情緒均明顯改善，雌二醇組總有效率（96%）優(yōu)于替勃龍組（83%）。盡管如此，替勃龍片作為一種含雌、雄、孕激素的合成類固醇，在治療圍絕經(jīng)期抑郁障礙仍有其優(yōu)勢(shì)。替勃龍片通過(guò)模仿卵巢的自然功能，不會(huì)引起子宮及乳腺的功能改變。Kulkarni 等[12]對(duì)圍絕經(jīng)期女性分別予以替博龍（2.5mg/d）和安慰劑口服治療12 周，結(jié)果提示替勃龍組可明顯改善圍絕經(jīng)期抑郁障礙癥狀。經(jīng)皮吸收的雌激素更接近于自然狀態(tài)下雌激素的分泌方式，且避免了肝臟首關(guān)效應(yīng)，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較小[13]。有研究表明，經(jīng)皮補(bǔ)充雌二醇可推薦作為圍絕經(jīng)期抑郁障礙的激素替代首選治療方法[14]。Soares 等[15]應(yīng)用17β-雌二醇凝膠（0.1mg/d）治療25 例圍絕經(jīng)期抑郁障礙患者[蒙哥馬利和阿斯伯格抑郁癥等級(jí)量表（MADRS）＞17 分]12 周后，有17 例抑郁癥狀緩解（MADRS＜10 分）；而安慰劑組僅5 例患者癥狀得到緩解。

目前雌激素治療開(kāi)展仍存在限制性，如單用激素替代治療對(duì)重度圍絕經(jīng)期抑郁障礙及絕經(jīng)后抑郁障礙的療效欠佳等[8]；雌激素的應(yīng)用可能增加乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、靜脈血栓栓塞、卒中事件、冠狀動(dòng)脈病變等疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。單用激素治療圍絕經(jīng)期抑郁障礙仍缺乏相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但激素替代療法對(duì)無(wú)明顯禁忌證的圍絕經(jīng)期情緒障礙患者仍不失為一種重要的輔助治療方法。

3.2 抗抑郁藥治療 抗抑郁藥是治療圍絕經(jīng)期抑郁障礙的一線藥物，尤其對(duì)既往有抑郁障礙病史、嚴(yán)重的社會(huì)功能損害或有自殺意念的患者。加拿大情緒和焦慮治療網(wǎng)絡(luò)指南將去甲文拉法辛作為圍絕經(jīng)期抑郁障礙證據(jù)等級(jí)最高的藥物[14]。在臨床運(yùn)用中，選擇性5-HT 再攝取抑制劑（SSRI）、選擇性5-HT 和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI，包括氟西汀、舍曲林、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、度洛西汀、文拉法辛等）在常規(guī)劑量下對(duì)圍絕經(jīng)期抑郁障礙均具有良好的療效及耐受性[4]。在抗抑郁藥的選擇上，需注意以下3 點(diǎn)：（1）掌握不同個(gè)體治療的有效性和耐受性；（2）盡量減少不良事件的發(fā)生率（如對(duì)性功能及體重的影響）；（3）考慮應(yīng)用能緩解抑郁癥狀外，還對(duì)圍絕經(jīng)期癥狀有針對(duì)性改善的藥物[18]，如帕羅西汀、文拉法辛較其他抗抑郁藥能有效減少潮熱癥狀及發(fā)作頻率[19-21]，米氮平對(duì)伴有睡眠障礙的患者更為有效等[22]。

一項(xiàng)性激素水平對(duì)抗抑郁藥療效影響的研究結(jié)果顯示，對(duì)圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后抑郁女性應(yīng)用SSRI 的治療反應(yīng)低于絕經(jīng)前[23]。Soares[18]研究發(fā)現(xiàn)，在圍絕經(jīng)期早期更適合應(yīng)用SNRI 治療，這可能與SNRI 對(duì)血管舒縮癥狀的改善作用及SNRI 在絕經(jīng)前后的療效無(wú)明顯差異等有關(guān)。但在用藥初期，患者對(duì)SNRI 的耐受性仍需關(guān)注。一項(xiàng)雌激素聯(lián)合抗抑郁藥療效的Meta 分析結(jié)果顯示，抗抑郁藥聯(lián)合雌激素治療有效率優(yōu)于單用雌激素（RR=1.46，95%CI：1.29～1.66，P＜0.01）[24]。聯(lián)合雌激素可能增強(qiáng)抗抑郁藥的臨床反應(yīng)，被視為對(duì)抗抑郁藥反應(yīng)不佳婦女的增強(qiáng)策略[8]。陸竹梅等[25]研究結(jié)果顯示，聯(lián)合舍曲林+替勃龍治療女性圍絕經(jīng)期抑郁障礙不僅起效快、療效好，而且對(duì)改善骨密度亦有積極作用。趙洪國(guó)等[26]對(duì)圍絕經(jīng)期抑郁障礙合并高血壓前期的患者聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭、雌激素治療，發(fā)現(xiàn)不僅可增加抗抑郁效果，還能降低血壓變異性，促進(jìn)血壓恢復(fù)正常。

對(duì)于難治性的圍絕經(jīng)期抑郁障礙，臨床上常將抗抑郁藥與奧氮平、喹硫平、魯拉西酮等第二代非典型抗精神病藥物聯(lián)用，可改善患者抑郁情緒，緩解焦慮感，改善軀體癥狀及失眠，安全性較高，起效更快。其中奧氮平可能更適合作為圍絕經(jīng)期抑郁障礙的常規(guī)聯(lián)用增效劑，但需要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)代謝指標(biāo)（如血脂、血糖等）[27-30]。

4 非藥物治療

4.1 心理治療 心理治療在圍絕經(jīng)期抑郁障礙治療中具有重要作用。通過(guò)心理治療，能使患者認(rèn)識(shí)到自己不合理信念及負(fù)性認(rèn)知想法，進(jìn)而更深層次地改變患者負(fù)性認(rèn)知結(jié)構(gòu)，提高患者治療依從性。Reddv 等[31]每周實(shí)施6 次認(rèn)知行為療法（CBT），每次持續(xù)50～60min，治療內(nèi)容包括心理教育、放松練習(xí)、認(rèn)知和行為策略等；結(jié)果顯示CBT 對(duì)圍絕經(jīng)期抑郁障礙患者有明顯療效。以正念為基礎(chǔ)的減壓療法是CBT 的一大分支，通過(guò)正念冥想、正念瑜伽、正念行走及身體掃描等技巧來(lái)訓(xùn)練并提高自我接納和應(yīng)對(duì)能力，很大程度上可以減少圍絕經(jīng)期抑郁和焦慮的心理癥狀[32]。鐘賦真等[33]發(fā)現(xiàn)對(duì)圍絕經(jīng)期抑郁障礙患者進(jìn)行正念訓(xùn)練，可以顯著改善患者抑郁情緒，且該方法安全、簡(jiǎn)單方便、適合長(zhǎng)期使用。在臨床上，抗抑郁藥聯(lián)合心理治療能更快緩解圍絕經(jīng)期女性負(fù)性認(rèn)知及軀體不適，縮短治療周期，提高生存質(zhì)量[34-36]。

4.2 經(jīng)顱磁刺激治療 經(jīng)顱磁刺激技術(shù)是一種通過(guò)無(wú)創(chuàng)性腦皮質(zhì)刺激的新興物理治療方式，已被用于抑郁癥的輔助治療。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)顱磁刺激治療可有效緩解抑郁癥狀，改善患者執(zhí)行、注意等認(rèn)知功能，增強(qiáng)抗抑郁藥的療效等[37-38]。金毅瓊[39]將帕羅西汀聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療女性圍絕經(jīng)期抑郁障礙，并與單用帕羅西汀治療進(jìn)行比較；結(jié)果顯示聯(lián)合組和單藥組有效率分別為94.4%和75.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），可見(jiàn)，聯(lián)合治療對(duì)此類患者的效果更佳。包惠霞等[40]發(fā)現(xiàn)對(duì)合并睡眠障礙的圍絕經(jīng)期抑郁障礙患者，在常規(guī)抗抑郁治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激，可起到改善患者睡眠的作用。

4.3 運(yùn)動(dòng)治療 魏雙雙等[41]研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)頻率與改良Kupperman 評(píng)分、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.135、-0.125，均P＜0.01）；并推薦每周運(yùn)動(dòng)＞3 次，以改善圍絕經(jīng)期抑郁障礙癥狀及血管舒縮癥狀。有氧運(yùn)動(dòng)可作為一種正性刺激，使雌激素水平維持在較高水平，有利于緩解抑郁情緒[42]。有氧運(yùn)動(dòng)也能起到預(yù)防雌激素耗竭的作用，減輕患者壓力，改善情緒，同時(shí)緩解圍絕經(jīng)期抑郁障礙患者體重增加及軀體化癥狀。

5 小結(jié)

圍絕經(jīng)期共病其他軀體疾病、非典型的抑郁癥狀，加上神經(jīng)質(zhì)的個(gè)性特征，導(dǎo)致抑郁障礙易被誤診，治療上也相對(duì)棘手。綜合藥物治療、心理治療及其他物理治療，能有效改善圍絕經(jīng)期抑郁障礙癥狀，緩解軀體不適，并為患者提供心理支持。