單?；视椭久冈谧訉m內(nèi)膜癌中作用機(jī)制的研究進(jìn)展

姜 瑩,劉愛民

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 婦產(chǎn)科，吉林 長春130041)

單?；视椭久?MAGL)是一種重要的脂代謝酶，它主要在脂類的分解和代謝途徑中發(fā)揮效用，通過水解單?；视?，從而產(chǎn)生游離脂肪酸(FFAs)[1-3]。研究表明[4]MAGL在腫瘤的進(jìn)展中擁有不可忽視的調(diào)節(jié)作用,假如將MAGL敲低,腫瘤細(xì)胞的增殖顯然也表現(xiàn)出被抑制的結(jié)果。根據(jù)女性生殖道腫瘤中MAGL的表達(dá)特點,本文就MAGL在子宮內(nèi)膜惡性腫瘤中的表達(dá)以及MAGL對癌細(xì)胞生長的影響的研究成果予以綜述。

1 概述

MAGL，又稱甘油一酯酶，被MALL基因編碼，不僅是真核生物當(dāng)中普遍存在的蛋白質(zhì)，同時也廣泛表達(dá)于人體脂肪組織、肌肉、腎、卵巢、睪丸和肝中[5]。MAGL是α/β水解酶超家族酶類的成員之一，系絲氨酸水解酶，既作為關(guān)鍵酶參與脂質(zhì)代謝催化單酰甘油分解生成游離脂肪酸(FFA)，還可協(xié)同對激素敏感的脂解酶將儲存的甘油三酯分解，除此之外，MAGL也可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)控內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的失活，將2-花生四烯酸甘油(2-AG)水解成花生四烯酸，因而變成了2-Ag諸多水解酶中的一種關(guān)鍵水解酶[6]。以往的研究[7]表明，MAGL在炎癥、疼痛、神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)變性疾病、代謝障礙和癌變等許多病理生理過程中起著至關(guān)重要的作用。最近，MAGL在脂質(zhì)代謝和腫瘤侵襲性中的作用機(jī)制也備受關(guān)注。首次證明MAGL在癌癥中的病理生理作用是在Nomura等人[8]的研究中出現(xiàn)的。證明MAGL在侵襲性卵巢、乳腺和黑色素瘤癌細(xì)胞中高度表達(dá)。該酶參與了細(xì)胞的生長和存活、體外遷移和這些細(xì)胞的侵襲。在癌細(xì)胞中，MAGL促進(jìn)甘油三酯轉(zhuǎn)化率的增加，將三酰甘油分解為甘油及游離脂肪酸，而FFAs則誘導(dǎo)出諸多脂質(zhì)信號的增加，比如脂蛋白(LP)、溶血磷脂酸(LPA)、溶血磷脂酸乙醇胺(LPE)、磷脂酸(PA)、前列腺素E2(PGE2)等，其中LPA和PGE2均從不同方面提高了癌細(xì)胞的惡性程度[9]。MAGL在體內(nèi)可以調(diào)節(jié)體內(nèi)的FFAs水平，在來源于多種組織的侵襲性腫瘤細(xì)胞中，MAGL的表達(dá)顯著上調(diào)。而腫瘤組織的期別越晚，MAGL的活性越強(qiáng)[10]。

許多研究顯示，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的激活大多數(shù)情況下均能夠抑制腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展，根據(jù)MAGL和它的產(chǎn)物在膠質(zhì)瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺上皮癌等這些腫瘤當(dāng)中均呈高表達(dá)的特點來說?？梢酝茰y存在于內(nèi)源性大麻素失活機(jī)制的關(guān)鍵酶-MAGL，某種程度上可以通過在內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)發(fā)揮抑制作用從而促使腫瘤的生長抑制失去調(diào)控，另一方面來說，若是細(xì)胞中FFAs水平提高，也能在腫瘤的生長中發(fā)揮關(guān)鍵的作用[11]。即MAGL通過控制抑制腫瘤的內(nèi)源性大麻素和促進(jìn)腫瘤的脂肪酸途徑來支持遷移和腫瘤生長。

眾所周知，脂肪代謝是腫瘤發(fā)生的標(biāo)志，F(xiàn)FAs的合成有利于腫瘤的生長和增殖。隨著MAGL作為促進(jìn)腫瘤發(fā)生的重要調(diào)節(jié)劑的新研究，一些報道發(fā)現(xiàn)侵襲性和非侵襲性癌癥的脂肪酸合成酶(Fas)水平相似，而Fas抑制劑的治療并沒有降低FFA產(chǎn)物在癌癥中的作用。因此，如果沒有脂解，脂肪生成可能不足以導(dǎo)致高水平的惡性腫瘤。MAGL通過增加FFAs而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，也導(dǎo)致了幾種次生脂代謝物的增加[12]。此外，MAGL不僅有可能加速癌癥的進(jìn)展，而且還增加疼痛和惡心等不良反應(yīng)的釋放[13]。

2 單酰基甘油脂肪酶與子宮內(nèi)膜癌(EC)

2.1 MAGL及脂肪酸代謝網(wǎng)絡(luò)與EC的關(guān)系

脂類生物化學(xué)的許多特性對于支持癌細(xì)胞的惡性是至關(guān)重要的，包括(1)為新合成的膜生成構(gòu)建塊，以適應(yīng)高增殖率[14]；(2)協(xié)調(diào)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和運動的膜結(jié)構(gòu)的合成和調(diào)節(jié)[15];(3)一系列原癌性脂質(zhì)信號分子的生物合成。導(dǎo)致癌癥的脂質(zhì)信使的突出例子包括：(1)磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸[PI(3，4，5)P3]，它是由磷脂酰肌醇-3-激酶作用而形成，激活蛋白激酶B/Akt以促進(jìn)細(xì)胞增殖和存活[16]；(2)溶血磷脂酸，通過G蛋白偶聯(lián)受體家族信號刺激癌癥侵襲[17]；(3)支持遷移和腫瘤-宿主相互作用的環(huán)氧合酶形成的前列腺素[18]。因此，脂肪生成可能通過多種機(jī)制導(dǎo)致癌癥。然而，考慮到新合成的脂肪酸迅速被納入磷脂儲存，上述每一個模型都要求癌細(xì)胞還具有一種互補(bǔ)的“脂肪”途徑，以釋放儲存的脂肪酸，用于代謝和信號傳遞[19]。在此，一種脂解酶，即單酰基甘油脂肪酶，它在來自多個組織的侵襲性癌細(xì)胞中高度升高。我們發(fā)現(xiàn)MAGL，通過水解單?；拾彼?醇(MACS)，控制癌細(xì)胞中游離脂肪酸的水平。由此產(chǎn)生的MAGL-FFA通路進(jìn)入了富含原癌信號分子的多種脂質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中，促進(jìn)了腫瘤的遷移、存活和體內(nèi)生長。因此，有害的癌細(xì)胞將脂肪生成與高脂活性配對，從而產(chǎn)生一系列支持其惡性行為的成瘤信號[20]。

MAGL參與脂肪動員，將單酰甘油(MAGs)分解為FFAs和甘油。成人肥胖和BMI升高是EC的危險因素。L Ye等[21]的研究顯示，MAGL的表達(dá)與BMI值正相關(guān)，BMI值大于30的肥胖者M(jìn)AGL水平更高。然而，超重和肥胖在癌癥發(fā)展中的作用機(jī)制目前還不清楚。MAGL可通過MAGL-FFA途徑調(diào)節(jié)脂肪酸代謝網(wǎng)絡(luò)，增加腫瘤細(xì)胞的侵襲能力。在黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤中，MAGL高表達(dá)，MAGs水平下降，F(xiàn)FAs水平上升。當(dāng)RNA干擾MAGL的表達(dá)或JZL184特異性抑制MAGL的活性時，腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力降低，腫瘤生長速度減慢，這樣在外源性脂肪酸的作用下，腫瘤細(xì)胞下降的侵襲性就可以恢復(fù)[22]。

惡性腫瘤細(xì)胞可通過MAGL-FFA途徑誘導(dǎo)LPA、溶血磷脂酰膽堿(LPC)、LPE、PGE2等一系列脂質(zhì)中的信號分子。LPA能激活多種G蛋白耦聯(lián)受體，通過不同的抗凋亡信號通路促進(jìn)子宮內(nèi)膜中腫瘤細(xì)胞的存活、復(fù)制與增殖。

2.2 MAGL在EC中可能的調(diào)節(jié)機(jī)制

正常子宮內(nèi)膜中幾乎都呈現(xiàn)MAGL的表達(dá)，提示對于維持正常子宮內(nèi)膜的生長，MAGL或多或少都進(jìn)行了參與。只是其表達(dá)水平在正常的子宮內(nèi)膜中略低，在單純性及復(fù)雜性增生的子宮內(nèi)膜中略微上升，而在不典型增生的子宮內(nèi)膜中顯著上升[23]，顯而易見，這種情況與子宮內(nèi)膜從正常到異常增長再到癌前病變依次發(fā)展的進(jìn)程一致，說明MAGL的表達(dá)水平與子宮內(nèi)膜的異常增生呈正相關(guān)，由此推斷MAGL在EC的進(jìn)展中起到重要作用。

MAGL的高表達(dá)可能增加EC的發(fā)生風(fēng)險，促進(jìn)EC的發(fā)展。成人肥胖和BMI升高是EC的影響因素。數(shù)據(jù)表明MAGL的表達(dá)與BMI顯著相關(guān)[24]。我們推測，其中一種可能的機(jī)制是高水平的MAGL分解脂類，產(chǎn)生大量的FFA，從而通過增加游離雌激素水平減少雌激素與性激素結(jié)合球蛋白的結(jié)合；這一變化最終會對子宮內(nèi)膜產(chǎn)生長期影響。雌激素的作用和孕酮拮抗作用的缺乏導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的長期增生，大大增加了EC的罹患風(fēng)險[25]。有研究[26]指出，雌性激素因其調(diào)控內(nèi)源性大麻素受體 CB2 的表達(dá)的功能，現(xiàn)已成為子宮內(nèi)膜癌眾多發(fā)病原因中明確的病因之一。根據(jù)Guida 等[27]在一項18例子宮內(nèi)膜癌的活組織檢查與正常子宮內(nèi)膜活組織檢查的對照研究中發(fā)現(xiàn)，CB2 僅于EC細(xì)胞中呈現(xiàn)高度表達(dá)狀態(tài)，而在正常女性子宮內(nèi)膜中不表達(dá)或者很少表達(dá)，CB2受體的增加促進(jìn)了細(xì)胞的失活;2-Ag作為CB2受體激動劑，其最主要的水解酶則是MAGL，水解作用高達(dá)85%[28]。由此我們可以推測，在雌激素的持久作用下，將導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌中CB2受體最終出現(xiàn)異常的表達(dá)，因此侵襲性腫瘤細(xì)胞為了持續(xù)保持其具有強(qiáng)有力侵襲的狀態(tài)，某種程度上分解CB2受體激動劑2-Ag，使其失去活性，將CB2受體的作用進(jìn)行抑制，另一方面通過大量分解脂質(zhì)分子，提升FFAs水平，激活下游的致癌信號的釋放。以上兩個過程中MAGL均作為關(guān)鍵酶被消耗。在侵襲性癌細(xì)胞中，MAGL可誘導(dǎo)其產(chǎn)物(如FFA)的弱表達(dá)。因此，MAGL可能通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，包括單酰基甘油、FFA和次級脂質(zhì)代謝物(如LPA和PGE 2)來支持癌癥的侵襲性[29]。

荷瘤狀態(tài)下，表現(xiàn)為機(jī)體內(nèi)的脂肪水解和內(nèi)源性脂肪酸氧化加強(qiáng)，外源性脂肪的利用率降低，體內(nèi)高表達(dá)的MAGL將脂質(zhì)分子分解，導(dǎo)致血漿中FFAs的水平大量增加，F(xiàn)FAs可以結(jié)合性激素結(jié)合球蛋白(SH-BG)，與雌激素競爭性抑制結(jié)合位點，使雌激素與SH-BG結(jié)合減少，導(dǎo)致游離雌激素的水平呈現(xiàn)大幅度增高，雌激素長期作用于子宮內(nèi)膜，而孕激素明顯拮抗不足的狀況下，子宮內(nèi)膜較長一段時間處于增生的狀態(tài)，大大增加了罹患子宮內(nèi)膜癌的危險性[30]。

3 結(jié)語和展望

MAGL作為一種重要的脂代謝水解酶，在腫瘤發(fā)生的不同方面均發(fā)揮著不容忽視的作用。實驗證實，MAGL在子宮內(nèi)膜惡性腫瘤組織中的表達(dá)遠(yuǎn)高于正常子宮內(nèi)膜，這類似于乳腺癌、大腸癌、前列腺癌、鼻咽癌、肝細(xì)胞癌、黑色素瘤和卵巢癌等其他癌癥的研究成果[31]。MAGL在正常的子宮內(nèi)膜、單純及復(fù)雜性增生的子宮內(nèi)膜、不典型子宮內(nèi)膜和子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)逐漸升高，差異有顯著性。此外，MAGL在EC中的表達(dá)與手術(shù)病理分期和子宮肌層浸潤深度密切相關(guān)，提示MAGL與EC的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。這些可能的機(jī)制都需要通過實驗在EC中確認(rèn)。研究證實[32]MAGL的下調(diào)導(dǎo)致Cyclin D1和Bcl-2的表達(dá)降低，從而抑制大腸癌的增殖，促進(jìn)腫瘤的凋亡和細(xì)胞周期阻滯[33]。Cyclin D1是CCND 1編碼的蛋白，在關(guān)鍵的限速點G1中起著重要和非常積極的作用[34]。在細(xì)胞周期中，Bcl-2作為一種調(diào)控細(xì)胞凋亡或程序性死亡過程中的拮抗蛋白，被認(rèn)為能延長腫瘤細(xì)胞的存活[35]。MAGL的抑制也降低了Cyclin D1和Bcl-2在EC中的表達(dá)，目的是抑制腫瘤過度增長，加快腫瘤細(xì)胞凋亡速度，抑制細(xì)胞周期進(jìn)程。這些發(fā)現(xiàn)與結(jié)直腸癌相似。Cyclin D1和Bcl-2的調(diào)節(jié)是腫瘤發(fā)生和發(fā)展所必需的，這一信息可能為EC提供一個新的治療靶點。此外，這兩個靶基因的變化可能有助于我們識別MAGL誘導(dǎo)細(xì)胞癌化的信號通路。

總之，MAGL的表達(dá)明顯上調(diào)與EC的風(fēng)險增加密切相關(guān)，并為肥胖與EC之間的交叉再一次指向了新的突破點。結(jié)果證實，MAGL對子宮內(nèi)膜癌維持惡性展現(xiàn)出非常重要的作用，MAGL的高表達(dá)或許作為子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展的風(fēng)險因素，促使子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率的增加同時也促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌侵襲性程度的邁進(jìn)。那么針對于MAGL靶向應(yīng)用高品質(zhì)抑制劑從藥理學(xué)方面阻斷或從基因方面干擾該酶的表達(dá)是否能降低癌細(xì)胞的癌化程度從而提出新的思考也就顯得極為重要[36]。因此，MAGL在子宮內(nèi)膜癌的預(yù)防和治療中的相當(dāng)廣闊的應(yīng)用前景還是頗為值得期待，繼續(xù)深入的探討 MAGL 在子宮內(nèi)膜癌中的作用機(jī)制具有極為深遠(yuǎn)的意義。