開啟神經(jīng)免疫領域新征程

陳晟 周勤明 倪優(yōu)

神經(jīng)免疫是當今神經(jīng)科學領域發(fā)展最為迅猛的亞?？浦?。無論是免疫相關自身抗體譜的拓寬，精準免疫治療的新高度，或是未來免疫轉化研究的新契機，均印證了神經(jīng)免疫的發(fā)展勢不可擋。站在臨床一線醫(yī)師的角度，許多既往不明原因的脊髓炎確定了責任抗體，很多既往難治性免疫性疾病患者可以從精準免疫治療中獲益，眾多疾病修飾藥物的問世使多發(fā)性硬化（MS）的治療不再束手無策等；站在臨床轉化的角度，免疫性疾病動物模型的建立、分子靶向藥物的研發(fā)以及人工智能（AI）影像解析等均為神經(jīng)免疫的發(fā)展奠定了堅實的基礎。盡管神經(jīng)免疫領域的未來已經(jīng)“豁然開朗”并且步入“全新征程”，但是同時也給神經(jīng)科醫(yī)師帶來了更多的思考。

一、“抗體”的精準醫(yī)學挑戰(zhàn)“譜系疾病”的傳統(tǒng)思維

2019 年，Mandel-Brehm 等［1］在N Engl J Med發(fā)表一組全新的自身免疫性腦炎相關抗體，即精原細胞瘤相關副腫瘤性腦炎的Kelch 樣蛋白11（KLHL11）抗體，由此型抗體誘發(fā)的抗KLHL11 腦炎呈現(xiàn)腦干腦炎，共濟失調(diào)、Ma2 抗體陰性并對免疫治療有效的臨床特點；而且KLHL11 是參與泛素化的E3 泛素連接酶復合體成員。KLHL11-IgG 作為細胞毒性T 淋巴細胞替代標志物，可介導T 細胞受體（TCR）識別KLHL11 肽的結構破壞。雖然，KLHL11抗體僅是近年發(fā)現(xiàn)的諸多自身免疫性腦炎相關抗體中的個別典型，但其揭示了不斷拓寬的自身抗體譜；此外，雙抗體、三抗體甚至多抗體的所謂“疊加現(xiàn)象”亦屢見不鮮，例如水通道蛋白4（AQP4）抗體疊加膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）抗體、N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）抗體疊加GFAP 抗體等，提示淋巴細胞免疫功能紊亂。除了自身免疫性腦炎外，慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。–IDP）的郎飛結區(qū)和結旁抗體如NF155 和NF186 抗體，CIDP的少見變異型（CANOMAD，即慢性共濟失調(diào)周圍神經(jīng)病伴眼外肌麻痹、單克隆丙種球蛋白血癥、冷凝集素和Disialosyl 抗體）、重癥肌無力（MG）和多發(fā)性肌炎（PM）等自身免疫性疾病的自身抗體譜系也得到了前所未有的拓寬［2-3］?？贵w結構、功能和致病微環(huán)境受到廣泛關注，尤其是抗體亞類，如NF155、NF186、肌肉特異性受體酪氨酸激酶（MuSK）抗體亞類均以IgG4 型為主，這些發(fā)現(xiàn)直接影響并指導對自身免疫性疾病治療策略的制定。

然而，“抗體”的飛速發(fā)展也挑戰(zhàn)著“譜系疾病”的傳統(tǒng)思維。以視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSDs）為例，除傳統(tǒng)AQP4 抗體外，可導致相似臨床表型的髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白（MOG）和GFAP 抗體將何去何從？能否歸為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病相關抗體？或以星形膠質(zhì)細胞病和少突膠質(zhì)細胞病的病理學特征分類？或采用更為精準的抗體導向分類？這些均是未來神經(jīng)免疫領域饒有趣味的探討熱點。

二、免疫治療“新高度”的思考

盡管激素和靜脈注射免疫球蛋白仍是神經(jīng)免疫治療的“中堅力量”，但隨著免疫性疾病發(fā)病機制研究的深入和基礎臨床轉化的發(fā)展，更多的分子靶向和細胞靶向治療無疑使未來神經(jīng)免疫治療邁向更為精準化的紀元?？贵w亞類的區(qū)分可以更準確地指導自身抗體清除策略的選擇，如IgG4 型抗體的清除優(yōu)先選擇血漿置換療法而非靜脈注射免疫球蛋白。多發(fā)性硬化疾病修飾治療的發(fā)展歷程更體現(xiàn)了多靶點、多維度機制導向的基礎-臨床轉化過程［4］，例如，Zeposia 是第2 代口服選擇性鞘氨醇1-磷酸受體（S1PR）調(diào)節(jié)劑，可以更有選擇性地與S1PR1和S1PR5 相結合，從而降低血液和淋巴液循環(huán)中淋巴細胞數(shù)目，減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應，更重要的是，因Zeposia 的高選擇性，其不良反應較第1 代S1PR 調(diào)節(jié)劑顯著降低［5］。視神經(jīng)脊髓炎（NMO）的治療也不再局限于傳統(tǒng)抗體的清除和外周血B 淋巴細胞的清除治療，基于白細胞介素-6（IL-6）在視神經(jīng)脊髓炎發(fā)病中的重要作用，靶向IL-6 受體的托珠單抗在降低疾病復發(fā)率和病殘率方面較傳統(tǒng)免疫抑制劑硫唑嘌呤更具優(yōu)勢，為治療提供了新的途徑和高級別的循證醫(yī)學證據(jù)［6］。重癥肌無力的免疫靶向治療也取得了長足進步，相較于傳統(tǒng)免疫抑制劑的“全局封殺”，新型補體C5 抑制劑Eculizumab、Zilucoplan、Ravulizumab，以及高親和力的FcRn 阻斷劑Efgartigimod、Rozanolixizumab 在精準治療過程中顯示出明顯的優(yōu)勢，其中，Eculizumab 已獲得美國食品與藥品管理局（FDA）批準在臨床應用，Ravulizumab 目前已進入臨床試驗階段［7］。除神經(jīng)免疫領域外，腫瘤免疫治療進展更是如火如荼，細胞程序性死亡蛋白1（PD1）及其配體（PDL1）抑制劑為實體腫瘤的治療帶來了希望，嵌合抗原受體T 細胞（CAR-T）療法又為血液系統(tǒng)腫瘤的治療提供了新的策略［8-9］。盡管免疫治療的“全新化”和“精準化”為難治性免疫性疾病和惡性腫瘤帶來了曙光，然而鑒于人體“免疫天平”的復雜程度，不能忽略伴隨治療而來的風險。PD1/PDL1 信號轉導通路阻斷劑導致的嚴重全身免疫功能紊亂、CAR-T 療法導致的致死性全身炎癥風暴、多發(fā)性硬化那他珠單抗治療后繼發(fā)的中樞機會性乳頭多瘤空泡病毒感染導致的致死性進行性多灶性白質(zhì)腦病（PML），均揭示了免疫平衡破壞后的弊端［10］。目前的困惑是仍無法發(fā)現(xiàn)一項確切的生物學標志物以預測何時發(fā)生免疫動態(tài)失衡，因此在免疫治療“新高度”的基礎上，還應有整體觀、大局觀，把控個體“全局免疫”，尚待進一步探索和研究免疫治療致免疫動態(tài)失衡的預警機制，建立機體免疫調(diào)控分子網(wǎng)絡的“全系圖譜”。

三、未來神經(jīng)免疫的轉化之路

從臨床到科研、再從科研回饋臨床的閉合研究環(huán)路是未來神經(jīng)免疫發(fā)展的必由之路，神經(jīng)免疫的任意領域均體現(xiàn)了這種緊密轉化的“智慧”。隨著自身抗體譜的不斷拓寬，抗體致病機制的研究也不斷深入，對確定抗體的致病性和致病條件具有重要作用，即精準探索抗體的致病作用和分子機制，明確是“責任抗體”還是“旁觀者”？針對NMDAR 抗體致病性的研究是近年神經(jīng)免疫領域的熱點，Jurek等［11］在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，無癥狀性母代若攜帶低水平的致病性人源NMDAR-NR1 抗體，這些抗體可傳遞至子代并對子代神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，提示由抗體介導的神經(jīng)網(wǎng)絡改變可能是一種潛在的可治療的先天性神經(jīng)發(fā)育障礙。此類研究不僅探討抗體與急性腦損傷的關聯(lián)，而且聚焦抗體與神經(jīng)網(wǎng)絡、神經(jīng)調(diào)控和神經(jīng)發(fā)育等前沿領域的聯(lián)系［12］。另一項有趣并重要的轉化研究是自身免疫性腦炎模型的制備，動物模型是研究疾病發(fā)病機制和精準治療的基礎，既往主要是采取人源抗體的直接灌注。2020 年，Wagnon 等［13］采用NMDAR 免疫方法成功制備小鼠模型，模擬出焦慮、抑郁、視空間記憶障礙等抗NMDAR 腦炎的臨床表征?？蒲邢蚺R床轉化的案例在神經(jīng)影像與神經(jīng)免疫領域的交融中得到充分體現(xiàn)，一些特殊序列在自身免疫性腦炎神經(jīng)功能、神經(jīng)環(huán)路、代謝等研究方面展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢［12］，例如，Peer 等［14］采用結構性MRI 和靜息態(tài)fMRI 觀察抗NMDAR 腦炎患者神經(jīng)網(wǎng)絡連接變化，發(fā)現(xiàn)海馬功能連接異常、內(nèi)側顳葉腦默認網(wǎng)絡（DMN）分離、額顳葉聯(lián)絡異常等多種損害模式；Phillips 等［15］采用DTI 序列觀察抗NMDAR 腦炎患者腦白質(zhì)改變，發(fā)現(xiàn)存在廣泛且嚴重的白質(zhì)損害。

同樣聚焦腦科學中神經(jīng)網(wǎng)絡、神經(jīng)調(diào)控等熱點話題，神經(jīng)免疫領域從自身抗體的獨特視角、從抗體致病機制的微觀到影像學評估的直觀，完美詮釋了基礎-臨床研究閉合環(huán)路的重要性。當然，神經(jīng)免疫轉化研究的內(nèi)容“富饒多彩”，遠不止文章所述及的內(nèi)容，聚焦轉化的神經(jīng)免疫領域未來必定成為腦科學的璀璨之星。

綜上所述，神經(jīng)免疫領域是神經(jīng)系統(tǒng)疾病最重要的分支，其涵蓋疾病之復雜、之疑難使得該領域的未來充滿挑戰(zhàn)。如果不能擺脫傳統(tǒng)觀念的束縛，則不可能取得新的進展。堅持臨床思維導向和哲學的辨證邏輯是未來取得豐碩成果的動力和源泉。對待免疫性疾病，不僅應從“點”入手，更應有整體觀、全局觀的“大思維”。在征服疑難的神經(jīng)免疫性疾病的路途上，有臨床一線神經(jīng)科醫(yī)師的執(zhí)著，更有臨床醫(yī)學與基礎醫(yī)學的默契交融，唯有此，征服神經(jīng)免疫性疾病方指日可待。若干年后，當我們站在新的高度俯視今天的成績時，或許會發(fā)現(xiàn)，盡管已經(jīng)步入全新征程，但也僅是揭開神經(jīng)免疫領域的“冰山一角”。