肝硬化伴肌少癥病人運動干預(yù)研究進展

伍靜薇，張 莉，楊 平

（遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，貴州563000）

肌少癥（sarcopenia），又稱少肌癥或肌肉減少癥，由美國Osenberg 教授于1988 年首次提出[1]，2018 年歐洲老年肌少癥工作組（EWGSOP）根據(jù)近10 年的研究，將肌少癥定義為一種以骨骼肌質(zhì)量和力量進行性和廣泛性減少為特征的綜合征，伴隨機體失能、生活質(zhì)量下降和死亡等不良事件風(fēng)險增加[2]。據(jù)文獻報道，40.0%～79.1%的肝硬化病人存在肌少癥[3]。肝硬化相關(guān)的肌肉減少會嚴(yán)重影響病人的預(yù)后，研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化伴肌少癥的病人生存期短、生存質(zhì)量低[4]，該類病人在進行肝移植后生存率低，且移植后住院時間、重癥監(jiān)護時間、插管時間均延長，影響病人肝移植后的生存結(jié)局[5]。肌少癥作為肝硬化病人病死率的獨立危險因素，增加了經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）后發(fā)生肝性腦病及嚴(yán)重感染的風(fēng)險，且與膿毒血癥相關(guān)死亡率也明顯升高[6]。一項回顧性研究顯示，伴肌少癥的肝硬化病人的住院費用（中位數(shù)估計）幾乎是無肌少癥病人的兩倍[7]。

1 運動干預(yù)緩解肝硬化伴肌少癥的意義與機制

1.1 意義 對肝硬化病人來說，肌肉含量和質(zhì)量下降與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)。肌肉質(zhì)量的減少是由于飲食攝入不足以及對刺激反應(yīng)的肌肉蛋白質(zhì)合成減少（合成抵抗）所致，其中導(dǎo)致這種合成抵抗的因素包括炎癥、高代謝、靜息能量消耗的增加以及空腹代謝過快[8]。隨著疾病進展，合成抵抗增加，病人營養(yǎng)不良和骨骼肌量丟失常常加速病理進程，僅靠營養(yǎng)支持通常難以扭轉(zhuǎn)肌肉的流失，而結(jié)合適宜的體能鍛煉可能是改善癥狀的有效手段[9]。近年來多個研究及指南也證實了運動訓(xùn)練可有效保持肌肉的質(zhì)量，預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)肌肉減少[10]，根據(jù)美國運動醫(yī)學(xué)院(ACSM)關(guān)于慢性病和殘疾人管理的指導(dǎo)方針[11]，建議所有慢性病病人開展針對性的鍛煉計劃。美國肝病研究協(xié)會（AASLD）在線教學(xué)資源中推薦肝硬化病人開展個性化運動干預(yù)[12]。2018 年歐洲肝病學(xué)會（EASL）也將“加強病人肢體活動及鍛煉”納入了改善肝硬化病人肌肉質(zhì)量的治療策略當(dāng)中[13]。

1.2 機制 首先，肝硬化與胰島素抵抗之間是相互影響的，通過運動鍛煉可以改善病人的葡萄糖代謝，從而改善胰島素敏感性[14]。肝硬化自身也與蛋白質(zhì)合成和降解的平衡紊亂有關(guān)，身體運動鍛煉或保持身體肌肉強度，能夠有利于提高肌肉質(zhì)量和維持心血管系統(tǒng)健康[15]。其次，在肝硬化病人中，氨在肝臟中的合成與代謝減少，而肌肉可作為氨水解毒的替代途徑，通過體育鍛煉可以提高肌肉去氨的能力，從而降低肝性腦病發(fā)生率[16-17]。最后，肝硬化是一種促炎狀態(tài)，通過運動鍛煉能有效緩解病人肌肉的流失和減少蛋白質(zhì)合成，從而限制炎癥的爆發(fā)[18]。

2 評價運動干預(yù)效果的工具

目前臨床研究中均采用多種方法及工具來量化病人的鍛煉能力及體能，從而評估運用干預(yù)效果。其中以肝靜脈壓力梯度(HVPG)、6 min 步行試驗(6MWT)、最大攝氧量(VO2max)及肌肉含量評估運用最為廣泛。

2.1 HVPG 門靜脈壓升高是肝硬化病人出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥的主要原因之一，HVPG 與門靜脈壓有很好的相關(guān)性，且不受腹腔內(nèi)壓和腹水等因素的影響，目前被認為是反映門靜脈高壓嚴(yán)重程度的金標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)病人的HVPG≥12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）時，則存在靜脈曲張出血的風(fēng)險[19]。對運動期間的肝硬化病人進行HVPG 監(jiān)測一方面可以監(jiān)控病人在運動過程中可能出現(xiàn)的健康風(fēng)險，另一面可根據(jù)病人不同時期的HVPG 值來制定更適宜于該病人的運動方式。

2.2 VO2max 是指在人體因進行最大強度的運動而出現(xiàn)無力繼續(xù)支撐接下來的運動時，所能攝入的氧氣含量，是反映人體有氧運動能力的重要指標(biāo)。有研究顯示，超過半數(shù)的終末期肝病病人的VO2max 受損，并與肝移植1 年后的高死亡率相關(guān)[20]。

2.3 6MWT 是指病人在規(guī)定的時間內(nèi)，在水平地面能夠行走的最遠距離。主要用于測量病人的功能狀態(tài)，可作為臨床試驗的重點觀察指標(biāo)之一，也是病人生存率的預(yù)測指標(biāo)之一，其中所行走的距離是衡量有氧能力的金標(biāo)準(zhǔn)。研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化病人的6MWT 與自身的終末期肝病評分(MELD)呈負相關(guān)，對MELD 評分進行了年齡和本土化的調(diào)整后，6MWT＜250 m 的肝硬化病人死亡率提高了2 倍[21]。

2.4 其他物理測量 包括評估握力、膝關(guān)節(jié)屈曲和膝關(guān)節(jié)伸展。肝硬化病人肌肉質(zhì)量的評估方法主要包括雙能X 線吸收儀（DEXA）、生物電阻抗測量分析（BIA）、計算機斷層掃描（CT）、核磁共振（MRI）等。部分臨床研究提出通過測量第三腰椎（L3）水平肌肉面積總和與身高平方的比值來計算骨骼肌指數(shù)（SMI），但肌量受年齡、性別、種族等多種因素影響，SMI 用于診斷肝硬化病人肌量減少的界值尚未統(tǒng)一。其中，CT/MRI 是量化骨骼肌的金標(biāo)準(zhǔn)工具，能有效測量病人腰肌厚度、大腿肌肉面積或厚度。通過CT 測量的骨骼肌質(zhì)量與病人的手握力和步速之間具有較高相關(guān)性[2,22]。

3 肝硬化伴肌少癥病人臨床常見的運動干預(yù)方法

目前針對肝硬化伴肌少癥病人開展的運動干預(yù)主要包括有氧運動、阻力訓(xùn)練（無氧運動）、柔韌性和平衡訓(xùn)練。通過單一或組合的方式，在專家（如護士、理療師、康復(fù)科醫(yī)師、運動醫(yī)學(xué)科醫(yī)師等）的監(jiān)督下進行干預(yù)。有氧運動可增加較大肌肉群中的氧攝取，并有益于病人的心血管穩(wěn)態(tài)。阻力訓(xùn)練主要影響肌肉力量和質(zhì)量，而靈活性和平衡訓(xùn)練則改善了日?；顒铀璧倪\動范圍，減少了病人發(fā)生跌倒的風(fēng)險[23]。以上運動方法在合理開展的情況下，對扭轉(zhuǎn)肝硬化病人肌肉含量都具有一定的優(yōu)勢，但截至2019 年11 月尚未檢索出針對我國或亞洲體質(zhì)病人較為完善和具體的運動干預(yù)方案。

3.1 阻力訓(xùn)練 是指肌肉在克服外來阻力時進行的主動運動，主要通過提高胰島素敏感性，改善葡萄糖利用率，增強肌原纖維蛋白質(zhì)合成，從而改善肌肉功能，主要包括舉重、拉伸器訓(xùn)練、仰臥起坐等，是肌少癥運動干預(yù)的主要手段之一[24]。Aamann 等[25]2015 年1 月—2017 年3 月，在丹麥的1 所門診對39 例肝硬化病人（Chil-Pugh A 級或B 級）進行了前瞻性研究，兩組病人采用一致的營養(yǎng)飲食方案，與此同時對運動干預(yù)組進行36 次1 h 抗阻訓(xùn)練（每周3 次，共12 周）；每節(jié)抗阻訓(xùn)練開始前先使用劃船機進行5 min 的熱身，然后進行針對全身的抵抗訓(xùn)練，包括腿部伸展、上臂和胸部側(cè)向下拉伸、背部肌肉拉伸、仰臥起坐；除仰臥起坐以外的所有鍛煉均使用健身房器械進行；重復(fù)次數(shù)從最初的15 次1 組逐漸減少至8 次1 組，同時增加抵抗力，確保病人每次鍛煉均按照針對未受訓(xùn)練的個體所建議的中等水平進行，每組運動重復(fù)3 次，組間休息2 min。在進行12 周的抗阻訓(xùn)練后，運動干預(yù)組的膝蓋伸展峰值扭矩增加了13%（P＜0.001），肌肉力量增加11%；與對照組相比，運動干預(yù)組的肌肉大小增加了4.4 cm2；全身無脂肪體重顯著增加了3%，干瘦體重增加了3%；運動干預(yù)組的6MWT 增加了6%，且生活質(zhì)量評分（SF-36）也得到了顯著提高。Marilyen 等[26]對13 例肝硬化病人中開展持續(xù)12 周的抗阻力量訓(xùn)練，每次至少持續(xù)20 min，參與病人的VO2max 明顯改善，6MWT從481 m 提高到521 m，肌肉質(zhì)量也得到了顯著改善。多個研究均證實，阻力運動可能更有利于肌少癥的預(yù)防和治療，能有效改善肝硬化病人的肌力、肌量和肌肉功能[4,27]。但由于抗阻運動操作復(fù)雜，需要專業(yè)儀器或人員進行指導(dǎo)，對于老年或欠發(fā)達地區(qū)人群的長期干預(yù)還有待進一步研究。

3.2 有氧運動 有氧運動是指人體在氧氣充分供應(yīng)的情況下進行的體育鍛煉，有氧運動通過增強胰島素信號通路敏感性，進而促進健康線粒體和骨骼肌細胞蛋白合成[28]，常見的有氧運動包括騎自行車、慢跑、散步等。研究指出，肝硬化病人在進行了每周兩次有氧運動（如跑步機或自行車），并持續(xù)2～3 個月后，其VO2max 得到了顯著改善[29]。向謙等[30]對18 例肝硬化病人開展低強度有氧運動，參與研究的病人每周一、周三、周五在專業(yè)醫(yī)護人員指導(dǎo)下進行慢走、體操等有氧運動30 min，鍛煉中監(jiān)測心率、血壓變化，運動強度以低于年齡相關(guān)最大心率60%為準(zhǔn)，經(jīng)歷為期3 個月低強度運動鍛煉后，病人上臂圍較入組時和對照組開始表現(xiàn)出差異，同時其“起立-行走”計時測試（TUG）與干預(yù)前相比時間明顯縮短。在有氧運動中，步行是另一種方便、有效和低成本的鍛煉方式，而保持日常散步的習(xí)慣可以對公眾健康產(chǎn)生積極的影響。Zenith 等[31]為被列入肝移植名單的病人制定了一項以家庭為基礎(chǔ)的步行計劃，通過8周的時間與家屬一同散步，提高了病人胰島素敏感性和體脂百分比，改善了肌肉質(zhì)量。有研究建議肝硬化病人在進行肝移植前每天進行30 min 的有氧運動，在這段時間內(nèi)步數(shù)應(yīng)該達到每日3 000 步，并逐步增加每日2 000～2 500 步[27]；肝硬化病人每日步行5 000 步左右為最佳，同時適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)攝入可能有助于維持和增加肝硬化病人的骨骼肌體積，降低肌少癥風(fēng)險[5]。

3.3 綜合運動干預(yù)方案 單獨的有氧或抗阻運動對防治肝硬化伴肌少癥有積極作用，在各方面條件都允許的情況下，多種運動模式相結(jié)合可能是改善肝硬化病人肌肉功能的優(yōu)質(zhì)方案。Macías 等[32]對門診的29例肝硬化病人開展了小樣本對照研究，在護士、理療師和心臟病專家監(jiān)督下，對干預(yù)組15 例病人進行了為期14 周的綜合運動干預(yù)計劃，包括每周3 次，共40 次有氧訓(xùn)練和抗阻運動（阻力/伸展運動），其中有氧運動40 min（熱身10 min，正式開始20 min，緩沖10 min）、抗阻運動30 min，結(jié)果顯示運動組的HVPG 得到顯著改善，從14.5 mmHg 下降至11.5 mmHg；VO2max 較干預(yù)前也得到了提高，且肌肉圍度較干預(yù)前增加2.1%；根據(jù)肝病病人生活質(zhì)量調(diào)查（CLQD）結(jié)果顯示，運動組病人的憂郁、抑郁情緒得到了改善。陳建敏等[33]對20 例肝硬化病人開展了連續(xù)8 周的綜合運動隨機對照試驗，運動干預(yù)組每次的訓(xùn)練包括10 min 熱身、30 min有氧運動（踏車運動、跑步機或步行）、10 min 彈力帶抗阻訓(xùn)練及10 min 放松練習(xí)；8 周后運動干預(yù)組的6MWT、伸膝肌力、股四頭肌厚度、CLQD 中“乏力情況”和“活動耐受能力”兩個板塊，與組內(nèi)干預(yù)前和常規(guī)組干預(yù)后比較均得到顯著改善。

2018 年P(guān)uneeta 等[6]在Journal of Hepatology 中 發(fā)表了一項針對肝硬化伴肌少癥病人的運動方案，該方案包括3 個步驟：①由經(jīng)認證的鍛煉專業(yè)人員及醫(yī)護人員來進行病人的納入與排出，以盡量減少與運動有關(guān)的不良事件（對病人肝病情況、心肺功能、整體生理機能進行評價；評估病人心理狀況及積極性）。②運動訓(xùn)練，肝硬化運動推薦以多方式相結(jié)合，包括有氧、抗阻訓(xùn)練及拉伸平衡運動。有氧訓(xùn)練目標(biāo)為每周150 min,以改善整體功能。病人可根據(jù)偏好選擇步行（室內(nèi)/室外）或其他活動（例如騎自行車、橢圓機）；抗阻力訓(xùn)練確保鍛煉姿勢正確，使肌肉保持正常工作狀態(tài)，在鍛煉過程中適當(dāng)逐步增加阻力或重量，同時進行舉重訓(xùn)練或功能強化練習(xí)；舒張平衡運動，指導(dǎo)病人進行肌肉舒張和拉伸，將四肢伸展至有緊繃或輕微不適為止，并對大肌群進行伸展和平衡練習(xí)。③提供光盤及網(wǎng)站教程。該方案在循證基礎(chǔ)上結(jié)合了多學(xué)科專家的交叉評估，過程詳盡且具有較高參考價值，但尚未有學(xué)者提供該種方案的運用效果報道。該方案所涉及的病人主要來自歐洲及北美地區(qū)，然而亞洲人的骨骼肌含量普遍低于其他人種[34]，因此這項干預(yù)計劃中所設(shè)計的運動強度及頻率是否適合我國的肝硬化病人尚待考證。

4 運動干預(yù)時的監(jiān)督方法及病人依從性

目前，國內(nèi)外研究中對實施運動干預(yù)的肝硬化病人多采取醫(yī)院監(jiān)督或家庭式監(jiān)督兩種方式進行管理，但都存在一定的優(yōu)缺點。在以醫(yī)護人員為基礎(chǔ)的監(jiān)督下，通過集中培訓(xùn)為病人提供了更加結(jié)構(gòu)化、正規(guī)化的運動干預(yù)，但可能由于費用和時間關(guān)系病人很難堅持?；诩彝サ倪\動具有一定的靈活性，并促進了病人在自己熟悉的環(huán)境中通過家人的陪伴來改善生活方式。但當(dāng)病人以家庭為主導(dǎo)開展運動時，則需要較為頻繁進行隨訪，Kruger 等[35]發(fā)現(xiàn)，因未對基于家庭環(huán)境下開展運動干預(yù)的病人進行隨訪，導(dǎo)致3 個月后的總體依從性低（55%）。Marijn 等[36]在基于家庭的運動干預(yù)前6 周內(nèi)發(fā)現(xiàn)病人依從性達到了92%，但一旦終止隨訪依從性下降到78%。有研究在加拿大和英國進行的兩個基于家庭的運動干預(yù)研究中發(fā)現(xiàn)，病人的生活質(zhì)量及心理狀況與干預(yù)前比較無差異，這可能是因缺乏專業(yè)人員對其進行定期監(jiān)督所致[37]。因此，建立適宜于該類病人的運動監(jiān)督方式、提高鍛煉依從性，也是今后能為肝硬化病人開展有效延續(xù)性護理的重點。

5 對肝硬化伴肌少癥病人開展運動干預(yù)的安全性

有研究顯示，運動會導(dǎo)致人體出現(xiàn)門靜脈壓力增高，擔(dān)心病人會因為運動而增加出血風(fēng)險是臨床醫(yī)護人員在實施干預(yù)時最大的顧慮[38]。但在病人運動的同時監(jiān)測心率，發(fā)現(xiàn)其門靜脈壓力增高是一過性的，這表明運動期間門靜脈壓力增加是正常的生理反應(yīng)，而非病理性。在一項小型的隨機對照研究中發(fā)現(xiàn)，在對肝硬化病人在適宜的有氧運動后，他們的門靜脈壓力不升反降[15]。就目前針對肝硬化病人開展的運動干預(yù)研究中，尚未出現(xiàn)不良事件的報道，因此，若開展合理的、循序漸進的運動干預(yù)對于肝硬化病人是安全的。

6 小結(jié)

肌肉減少對肝硬化病人而言是與營養(yǎng)不良相關(guān)的并發(fā)癥，且臨床醫(yī)護人員在一定程度上可以通過評估肝硬化病人的肌肉情況來預(yù)測病人的病情發(fā)展。盡管有很多指南及系統(tǒng)評價中都建議對肝硬化病人開展適宜的運動干預(yù)，但其在肝病中的運用與研究遠落后于其他慢性疾病[39-40]。近幾年國內(nèi)外部分機構(gòu)已開始重視肝硬化病人并發(fā)肌少癥的現(xiàn)象，并倡導(dǎo)對高危人群進行肌肉含量篩查和運動干預(yù)。國外已有學(xué)者為改善臨床肝硬化病人發(fā)生肌少癥的情況，開展了運動訓(xùn)練研究，但方法多樣，無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且干預(yù)方式和途徑仍然存在爭議。而國內(nèi)對該類病人的健康管理方式主要從調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)方面著手，僅有部分學(xué)者針對肝硬化病人并發(fā)肌少癥的情況開展了小樣本的運動干預(yù)。

綜上所述，今后關(guān)于改善肝硬化病人肌少癥的運動方案研究重點包含以下幾個方面：①在研究對象的選擇上應(yīng)細化、具體化，根據(jù)病人肝功能、心肺功能及心理狀態(tài)等特點，建立最有益的運動方式、強度、時間及頻率的具體建議。②需要高質(zhì)量、多中心大樣本研究，也需深入訪談病人運動體驗的質(zhì)性研究。③隨著“大健康時代”的到來，護士主導(dǎo)下的慢病管理應(yīng)該貫穿于病人的全程照護，規(guī)律運動應(yīng)成為肝硬化病人慢病管理的重要組成部分，且健康的運動方式也應(yīng)從院內(nèi)延續(xù)至院外。④病人依從性管理，利用醫(yī)院-社區(qū)聯(lián)動模式，發(fā)揮社區(qū)護士的作用，并利用“互聯(lián)網(wǎng)+”監(jiān)督病人運動；多學(xué)科合作研發(fā)具有針對性運動管理APP；對病人加強運動健康宣教，提高病人自我效能；定期評估運動效果和完成情況，動態(tài)調(diào)整運動方案。對于肝硬化病人的管理，營養(yǎng)飲食與運動鍛煉應(yīng)做到相輔相成，通過加強運動干預(yù)，完善該類病人的健康管理方式，才能更好地促進病人病情的轉(zhuǎn)歸，減少因肌少癥或營養(yǎng)缺乏引起的相關(guān)并發(fā)癥，從而提高病人生存質(zhì)量。