奧司他韋致神經(jīng)精神不良事件2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

祁獻(xiàn)芳，張 磊，孫 ?。ê幽鲜∪嗣襻t(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450003）

1 臨床資料

病例1：患者，女性，53歲，身高165 cm，體質(zhì)量50 kg，因“四肢麻木、無(wú)力2 h”于2019年1月11日來(lái)我院急診科就診?；颊呒韧w健，無(wú)高血壓、糖尿病、冠心病等基礎(chǔ)疾病史，無(wú)精神疾病史，無(wú)家族遺傳病史，否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史。2 d前因發(fā)熱（體溫最高達(dá)39.5 ℃），咳嗽，胸悶，全身疼痛、乏力就診于社區(qū)醫(yī)院，檢查血常規(guī)無(wú)明顯異常，診斷為“急性上呼吸道感染”，給予口服布洛芬緩釋膠囊（300 mg，bid）和連花清瘟膠囊（一次4粒，tid），仍反復(fù)發(fā)熱，癥狀無(wú)明顯緩解?；颊呖紤]流行性病毒感染，自行去藥店購(gòu)買(mǎi)磷酸奧司他韋膠囊（達(dá)菲，75 mg，bid），服藥1 d后，無(wú)明顯誘因出現(xiàn)四肢麻木，肌肉震顫癥狀，1 h后運(yùn)動(dòng)障礙，面容呆板等癥狀，立即來(lái)院就診。

入院查體：體溫38.5 ℃，心率80次·min-1，呼吸20次·min-1，血壓115/78 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）；聽(tīng)診雙肺呼吸音清，未聞及濕啰音；面容呆板，四肢肌力弱，肌張力高。

輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶、凝血、C-反應(yīng)蛋白等生化檢查無(wú)明顯異常；核磁共振檢查無(wú)異常。臨床診斷：1）急性上呼吸道感染；2）四肢麻木、無(wú)力查因。

治療：停用磷酸奧司他韋膠囊，繼續(xù)口服布洛芬緩釋膠囊（300 mg，bid），靜脈滴注醒腦靜注射液（20 mL，qd），2 d后，患者癥狀緩解，未再發(fā)熱，治療好轉(zhuǎn)后出院。

病例2：患兒，男性，2歲1個(gè)月，身高92 cm，體質(zhì)量14 kg，因“流涕，乏力，發(fā)熱2 d”于2019年4月4日就診于我院兒科門(mén)診?；純杭韧w質(zhì)可，父母體健，否認(rèn)近親結(jié)婚，否認(rèn)家族性遺傳病史。醫(yī)師給予口服磷酸奧司他韋顆粒（30 mg，bid），服藥1 d后，家屬發(fā)現(xiàn)患兒出現(xiàn)了異常行為癥狀，如睡眠障礙，大吵大鬧等，第2日仍出現(xiàn)上述癥狀，遂來(lái)我院臨床藥師門(mén)診進(jìn)行咨詢(xún)。

輔助檢查：血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白等生化檢查無(wú)明顯異常，病毒咽拭子：陽(yáng)性。臨床診斷：流感病毒感染。

臨床藥師建議：1）停用磷酸奧司他韋顆粒，換用小兒柴桂退熱顆粒（5 g，tid）抗病毒治療；2）體溫超過(guò)38.5 ℃，加用對(duì)乙酰氨基酚口服混懸液；3）加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，避免出現(xiàn)意外。2 d后，患兒流感癥狀緩解，未再出現(xiàn)精神異常癥狀。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

奧司他韋引起的神經(jīng)精神不良事件（neuropsychiatric adverse events，NPAEs）是指流感患者在使用奧司他韋后，可能會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，精神異常和意外傷害等癥狀[1]。2006年11月31日，羅氏公司及美國(guó)FDA向醫(yī)務(wù)人員發(fā)布通知，使用奧司他韋治療流感者特別是兒童，可發(fā)生自殘、譫妄及短暫精神錯(cuò)亂（主要發(fā)生于日本），甚至導(dǎo)致青少年死亡，故用藥時(shí)必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)[2]。2001年奧司他韋在中國(guó)上市，2003 -2018年北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心共收集到奧司他韋ADR 55例，79例次，累及系統(tǒng)/器官主要表現(xiàn)為胃腸系統(tǒng)損害和神經(jīng)紊亂[3]。劉洋等[4]對(duì)2000至2018年奧司他韋所致不良反應(yīng)的33例個(gè)案報(bào)道進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（13例，39.39%）發(fā)生比例最高，其次為消化系統(tǒng)（7例，21.21%）。以上研究表明，奧司他韋所致神經(jīng)精神異常是最受關(guān)注的不良反應(yīng)。

本文涉及的2例患者均是疑似或確診的流感病毒感染患者，在開(kāi)始使用奧司他韋之前，無(wú)任何神經(jīng)精神異常癥狀，病例1為成年女性，在服用磷酸奧司他韋膠囊1 d后出現(xiàn)四肢麻木、肌肉震顫、運(yùn)動(dòng)障礙、面容呆板等癥狀，以神經(jīng)系統(tǒng)紊亂表現(xiàn)為主。病例2為男性患兒，在服用磷酸奧司他韋顆粒1 d后出現(xiàn)睡眠障礙、大吵大鬧等癥狀，以精神異常表現(xiàn)為主?；颊咴谕Ｓ脢W司他韋后，癥狀明顯緩解。2例不良反應(yīng)的發(fā)生與奧司他韋的使用有合理的時(shí)間關(guān)系，臨床表現(xiàn)與奧司他韋引起的NPAEs特點(diǎn)相符。2例患者疑似或確診流感病毒感染，對(duì)癥治療后均得到有效控制，可排除原患疾病的影響。文獻(xiàn)研究顯示，主要合并用藥非甾體抗炎藥（對(duì)乙酰氨基酚或布洛芬制劑）不會(huì)增加患者NPAEs的風(fēng)險(xiǎn)[5]。Naranjo評(píng)估量表法[6]評(píng)分均為6分，判定該藥與不良反應(yīng)的因果關(guān)系為很可能。因此，2例患者發(fā)生神經(jīng)精神不良事件與服用奧司他韋的相關(guān)性大。

2.2 奧司他韋致NPAEs的特點(diǎn)及臨床表現(xiàn)

臨床研究表明，奧司他韋在兒童和成人安全性和耐受性良好，副作用較小[7]。早期有關(guān)奧司他韋引起的NPAEs的自發(fā)報(bào)告主要來(lái)自日本，Toovey等[1,8]先后對(duì)其進(jìn)行了綜合分析，其不良反應(yīng)發(fā)生率為罕見(jiàn)，多發(fā)生于未成年人（＜16歲），多數(shù)在服藥48 h內(nèi)發(fā)生，主要表現(xiàn)為行為異常、幻覺(jué)/知覺(jué)障礙、精神混亂、失眠、焦慮等，嚴(yán)重時(shí)可能導(dǎo)致青少年自殺事件。Ueda等[9]分析了來(lái)自FDA 2004-2013年關(guān)于使用奧司他韋導(dǎo)致NPAEs的報(bào)告數(shù)據(jù)，結(jié)果表明，奧司他韋可能會(huì)導(dǎo)致20歲以下的患者出現(xiàn)NPAEs，特別是10 ～19歲男性可能會(huì)出現(xiàn)行為異常，但是女性患者出現(xiàn)行為異常的可能性較小。Kang等[10]分析了2009-2013年韓國(guó)236 384例精神異?；颊?，5322例可能與服用奧司他韋相關(guān)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，服用奧司他韋與精神不良事件密切相關(guān)，并且56 d內(nèi)均有誘發(fā)NPAEs的可能，其中48 h內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)最高。

盡管如此，關(guān)于使用奧司他韋是否與NPAEs有關(guān)仍存在爭(zhēng)議。有研究表明流感患者服用奧司他韋未增加NPAEs，并且不會(huì)增加青少年自殺風(fēng)險(xiǎn)[11-13]，另外，流感病毒感染可能會(huì)誘發(fā)譫妄或行為異常等癥狀，有研究認(rèn)為，流感本身更有可能導(dǎo)致這樣的神經(jīng)精神事件，而不是奧司他韋[8,14]。文獻(xiàn)[15-16]研究表明，當(dāng)預(yù)防用藥時(shí)，奧司他韋會(huì)增加NPAEs的風(fēng)險(xiǎn)。有學(xué)者通過(guò)長(zhǎng)期的調(diào)查研究[17-18]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于流感患者來(lái)說(shuō)，無(wú)論是否服用奧司他韋或者其他同類(lèi)的抗流感藥物（神經(jīng)氨酸酶抑制劑），都應(yīng)該關(guān)注患者的神經(jīng)精神不良事件。

總體來(lái)說(shuō)，奧司他韋可能會(huì)增加患者NPAEs風(fēng)險(xiǎn)，特別是10～19歲男性。對(duì)于所有口服奧司他韋的患者來(lái)說(shuō)，應(yīng)在服藥48 h內(nèi)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。

2.3 奧司他韋致NPAEs的發(fā)病機(jī)制

奧司他韋抗流感病毒作用機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性地與流感病毒神經(jīng)氨酸酶的活動(dòng)位點(diǎn)結(jié)合，通過(guò)干擾病毒從被感染的宿主細(xì)胞中釋放而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。臨床研究表明，奧司他韋引起的NPAEs發(fā)生率與給藥劑量無(wú)明顯的相關(guān)性，并且不同種族之間藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯差異[1]。動(dòng)物研究表明，奧司他韋是P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）的底物，隨著年齡的增長(zhǎng)，P-gp mRNA及蛋白的表達(dá)逐漸增加，最終導(dǎo)致幼年大鼠腦組織內(nèi)奧司他韋的濃度遠(yuǎn)高于成年大鼠，如果相同情況發(fā)生在人類(lèi)的話，這可能是兒童和青少年使用磷酸奧司他韋后容易出現(xiàn)NPAEs的原因[19]。

奧司他韋相關(guān)NPAEs的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。Cochrane一篇綜述報(bào)道了奧司他韋可能與精神障礙相關(guān)的機(jī)制。臨床和非臨床證據(jù)表明，推薦劑量的奧司他韋抑制了促炎細(xì)胞因子，如干擾素、白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子等，這幾乎完全抑制了人類(lèi)流感病毒感染的病毒脫落。同時(shí)伴隨T細(xì)胞表面神經(jīng)節(jié)苷GM1水平的降低，而T細(xì)胞的這種改變是受內(nèi)源性神經(jīng)氨酸苷酶對(duì)病毒的反應(yīng)所調(diào)控的。因此，精神障礙可能與奧司他韋抑制宿主內(nèi)源性神經(jīng)氨酸酶有關(guān)[20]。另一篇綜述顯示，奧司他韋對(duì)人類(lèi)單胺氧化酶（human monoamine oxidase-A，MAO-A）的抑制與異常行為有關(guān)[21]。此外，調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，奧司他韋與金剛烷胺、局部麻醉藥神經(jīng)精神不良反應(yīng)高度相似，這可能歸因于它們共同的藥理作用[22]。

2.4 奧司他韋致NPAEs的處理措施及臨床建議

口服奧司他韋出現(xiàn)神經(jīng)精神不良反應(yīng)后，應(yīng)立即停用奧司他韋，一般情況下，不需要用藥干預(yù)，停藥處理后癥狀可自行緩解[23]。停藥后癥狀未明顯緩解或已經(jīng)出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)精神異常（如躁狂、精神錯(cuò)亂和行為異常等）的患者，應(yīng)給予苯二氮類(lèi)（地西泮、咪達(dá)唑侖）等對(duì)癥處理藥物[24]。

綜上，奧司他韋引起的NPAEs目前還沒(méi)有明確的結(jié)論，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能是一種罕見(jiàn)的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)。在使用該藥過(guò)程中，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)關(guān)注并告知患者其潛在的神經(jīng)精神不良反應(yīng)，特別是未成年人，以避免嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。