布洛芬注射液治療急性發(fā)熱患者的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

魏國(guó)旭 朱 賀 韓 晟,*

發(fā)熱是由于致熱原在機(jī)體中導(dǎo)致發(fā)熱中樞釋放介質(zhì)，進(jìn)而引起人體體溫調(diào)節(jié)中樞發(fā)生功能障礙所致[1]。正常人的體溫相對(duì)恒定，腋窩溫度的正常值范圍為35.5～37.0 ℃，腋窩溫度高于37.3 ℃可認(rèn)為有發(fā)熱[2]。急性發(fā)熱是發(fā)熱的一種，是指體溫急劇升高，通?！?9.0 ℃[3]。發(fā)熱的病因主要分為感染因素和非感染因素，以感染因素占絕大部分。一項(xiàng)回顧性研究顯示，在病因明確的發(fā)熱患者中80%以上患者是由感染引起[4]。

發(fā)熱作為臨床常見(jiàn)癥狀，導(dǎo)致了一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。一項(xiàng)納入1 139 例門診患者的國(guó)內(nèi)研究顯示，門診發(fā)熱患者最常見(jiàn)的病因是上呼吸道感染和支氣管炎，發(fā)熱門診患者平均費(fèi)用159.74 元，藥費(fèi)占73.5%，肺炎費(fèi)用最高（505.82 元）[5]。另一項(xiàng)研究納入了1 382 例住院患者，結(jié)果顯示，上呼吸道感染占首位，急性闌尾炎次之，住院平均時(shí)間為17.3 d，日均住院費(fèi)用為34.2～209.2 元[6]。

布洛芬是臨床常用的非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥物，其 作用機(jī)制為通過(guò)抑制環(huán)氧酶活性而減少前列腺素合成，由此減輕因前列腺素引起的組織充血、腫脹，降低周圍神經(jīng)痛覺(jué)敏感性。布洛芬注射液作為布洛芬新的給藥途徑的產(chǎn)品，經(jīng)國(guó)內(nèi)外臨床研究證實(shí)其療效顯著、安全性較高[7-8]。目前國(guó)內(nèi)外尚未發(fā)表任何關(guān)于布洛芬注射液的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究，因而本研究旨在針對(duì)布洛芬注射液治療急性發(fā)熱患者進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，為臨床實(shí)踐、政府決策提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究的目標(biāo)人群為急性發(fā)熱患者，年齡18～65 歲，男女不限；體溫≥39.0 ℃（口腔），病程≤7 d；無(wú)靜脈輸注障礙；預(yù)計(jì)住院時(shí)間≥24 h。

1.2 分析方法

本研究從醫(yī)療保健系統(tǒng)角度出發(fā)，采用回顧性研究設(shè)計(jì)，基于布洛芬注射液的國(guó)內(nèi)Ⅲ期臨床研究的研究路徑，構(gòu)建決策樹(shù)模型，對(duì)布洛芬注射液的成本和產(chǎn)出進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3 干預(yù)方案

干預(yù)方案依據(jù)臨床研究分為試驗(yàn)組（A 組）和對(duì)照組（B 組）。A 組：布洛芬注射液（成都苑東生物制藥股份有限公司，4 ml：0.4 g）；B 組：安慰劑。

1.4 分析模型

根據(jù)臨床試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)和隨訪路徑，利用Treeage Pro 構(gòu)建短期決策樹(shù)模型，見(jiàn)圖1。模型從治療方案開(kāi)始，依次考慮了如下機(jī)會(huì)節(jié)點(diǎn)：4 h 末患者是否達(dá)到主要療效指標(biāo)（體溫低于38.3 ℃），4～24 h是否一直維持體溫低于38.3 ℃，24 h 末患者體溫是否低于38.3 ℃，患者是否進(jìn)行應(yīng)急治療。該決策樹(shù)模型一共分為14 條決策路徑，分別計(jì)算每一條路徑的成本和健康產(chǎn)出，按照路徑概率進(jìn)行加權(quán)，最終計(jì)算出兩組的人均成本和健康產(chǎn)出。

1.5 數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)

1.5.1 成本參數(shù)本研究?jī)H考慮直接醫(yī)療成本，包括退熱藥品成本，以及退熱治療后患者體溫下降未達(dá)標(biāo)而進(jìn)行應(yīng)急治療成本。布洛芬注射液的藥品規(guī)格為4 ml：0.4 g×1 支/盒，價(jià)格采用全國(guó)所有中標(biāo)省份的平均中標(biāo)價(jià)57.60 元/盒，用藥劑量為臨床研究平均使用劑量，用藥時(shí)間依據(jù)模型模擬對(duì)應(yīng)的時(shí)間。根據(jù)臨床研究報(bào)告，應(yīng)急治療主要為采用解熱藥物治療，因而模型中僅考慮次均藥品花費(fèi)，具體數(shù)值采用文獻(xiàn)[5]報(bào)道數(shù)據(jù)117.48 元/次。

1.5.2 轉(zhuǎn)移概率參數(shù)模型中使用的所有轉(zhuǎn)移概率參數(shù)均來(lái)自于臨床研究。采用轉(zhuǎn)換公式將臨床研究中匯報(bào)的發(fā)生率轉(zhuǎn)換成轉(zhuǎn)移概率，轉(zhuǎn)換公式P=1－exp（－rt），t為時(shí)間間隔，r為事件發(fā)生率，P為該時(shí)間段內(nèi)狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率。關(guān)鍵參數(shù)：4 h 時(shí)治療有效率（治療4 h 時(shí)患者體溫降至38.3 ℃以下的概率）：A 組84%，B 組30%；4～24 h 維持有效率（治療4～24 h 患者體溫一直維持在38.3 ℃以下的概率）：A 組63%，B 組57%。

1.5.3 效用參數(shù)健康效用值是計(jì)算質(zhì)量調(diào)整生命年時(shí)所用的生命質(zhì)量調(diào)整權(quán)重，通常為0～1 的數(shù)值。由于缺乏國(guó)內(nèi)生命質(zhì)量研究，因而采用國(guó)外已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)[9]數(shù)據(jù)進(jìn)行近似估計(jì)。模型中將健康狀態(tài)確定為3 種：發(fā)熱狀態(tài)：患者體溫一直處于≥38.3 ℃狀態(tài)，該狀態(tài)患者效用值最低，效用值為0.555 2；正常狀態(tài)：患者體溫一直處于＜38.3 ℃狀態(tài)，該狀態(tài)患者效用值最高，假設(shè)為1；中間狀態(tài)：患者體溫未能一直維持＜38.3 ℃狀態(tài)，該狀態(tài)患者效用值處于上述兩種狀態(tài)效用值之間，因無(wú)相關(guān)研究，因而假設(shè)其為發(fā)熱狀態(tài)和正常狀態(tài)的均值0.777 6。

1.5.4 支付意愿閾值在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析中，評(píng)價(jià)增量成本-效用比（incremental cost utility ratio，ICUR）是否可以接受，需要引入一個(gè)閾值λ，即如果ICUR 小于λ，則研究組的方案是可取的，反之不可取。中國(guó)目前還沒(méi)有關(guān)于質(zhì)量調(diào)整生命年（quality adjusted life year，QALY）價(jià)值的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)WHO 關(guān)于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的推薦意見(jiàn)，在ICER 小于3 倍人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）時(shí)，增加的成本可接受[10]。因而本研究采用2018年全國(guó)3 倍人均GDP 作為ICUR 的閾值λ。由于本研究研究時(shí)限較短，因而采用質(zhì)量調(diào)整生命日（quality adjusted life day, QALD）作為產(chǎn)出指標(biāo)，同時(shí)對(duì)支付閾值進(jìn)行相應(yīng)折算。國(guó)家統(tǒng)計(jì)局統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2018年GDP為900 309 億元，2018年末中國(guó)大陸總?cè)丝冢ò?1 個(gè)省、自治區(qū)、直轄市人數(shù)和中國(guó)人民解放軍現(xiàn)役軍人，不包括香港、澳門特別行政區(qū)和臺(tái)灣省以及海外華僑人數(shù)）139 538 萬(wàn)人[11]，因而估算2018年人均GDP 為64 521 元。本研究的單位產(chǎn)出指標(biāo)為QALD，因而本研究λ 為193 562/365=530 元/QALD。

1.6 敏感性分析

圖1 布洛芬注射液的決策樹(shù)模型

本研究采用了單因素敏感性分析和概率敏感性 分析。單因素敏感性分析僅將單一參數(shù)在可能的區(qū)間內(nèi)進(jìn)行變動(dòng)，以此評(píng)估其對(duì)最終結(jié)果的影響；概率敏感性分析采用蒙特卡羅（Monte Carlo）模擬方法，同時(shí)變動(dòng)模型重要參數(shù)，以此評(píng)估綜合性影響。

2 結(jié)果

2.1 兩組成本-效用比較

基于決策樹(shù)模型的基線分析結(jié)果顯示，A 組與B組比較人均成本更高，產(chǎn)出更高，ICUR 小于支付意愿λ，增加的成本處于可接受范圍，因而A 組具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。見(jiàn)表1和圖2。

2.2 單因素敏感性分析

在單因素敏感性分析中，一次分析僅改變一個(gè)關(guān)鍵變量值，然后考察分析結(jié)果的變化情況。進(jìn)行單因素敏感性分析的假設(shè)前提條件是所考察變量的變化獨(dú)立于其他變量。本研究假設(shè)圖中所示變量相互獨(dú)立，假設(shè)所有變量的變化區(qū)間為均值±25%。結(jié)果顯示，布洛芬的劑量和單價(jià)是影響最大的變量，所有變量變化后的波動(dòng)區(qū)間均小于λ，因而支持基線結(jié)果的穩(wěn)健性。

2.3 概率敏感性分析

當(dāng)研究中有多個(gè)不確定性參數(shù)時(shí)，每個(gè)參數(shù)的分布及各參數(shù)之間的關(guān)系可能較復(fù)雜，用單因素或多因素分析很難處理。概率敏感性分析的優(yōu)勢(shì)便可以體現(xiàn)出來(lái)：1）可同時(shí)考慮多個(gè)不確定性因素的變化對(duì)于結(jié)果的影響；2）可幫助決策者方便地做出在單位健康產(chǎn)出的不同支付意愿閾值下的最優(yōu)決策。研究基于蒙特卡羅模擬方法，對(duì)模型進(jìn)行了1 000 次模擬，每一次模擬均可得到對(duì)應(yīng)的增量成本和增量效用數(shù)值，再結(jié)合支付意愿分析治療方案具有成本-效用的概率。概率敏感性研究結(jié)果顯示，當(dāng)λ 為530 元/ QALD 時(shí)，A 組具有成本-效用的概率為99.1%，見(jiàn)圖4。成本-效用可接受曲線顯示，當(dāng)支付意愿λ＞110 元/QALD 時(shí)，A 組具有經(jīng)濟(jì)學(xué)的概率大于50%，見(jiàn)圖5。

表1 兩組患者成本-效用比較

圖2 兩組患者成本-效用比較

圖3 單因素敏感性分析暴風(fēng)圖

3 討論

圖4 成本-效用分析散點(diǎn)圖

圖5 成本-效用可接受曲線

本研究從衛(wèi)生保健體系角度，基于布洛芬注射 液國(guó)內(nèi)Ⅲ期臨床研究，構(gòu)建了短期決策樹(shù)模型，評(píng)價(jià)了布洛芬注射液與安慰劑組的成本和產(chǎn)出?；€分析結(jié)果顯示，布洛芬注射液與安慰劑比較的ICUR小于中國(guó)3 倍人均GDP 的支付意愿，因而其增加的成本可以接受，具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。敏感性分析結(jié)果證實(shí)極限研究結(jié)果穩(wěn)健。

經(jīng)過(guò)前期文獻(xiàn)檢索，發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)外并未發(fā)表任何關(guān)于布洛芬治療發(fā)熱的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，因而本研究是首次對(duì)布洛芬注射液的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)進(jìn)行評(píng)價(jià)，在一定程度填補(bǔ)了研究空白。本研究采用了短期決策樹(shù)模型對(duì)于急性發(fā)熱的病程進(jìn)行了模擬，核心的數(shù)據(jù)來(lái)源于布洛芬注射液國(guó)內(nèi)Ⅲ期的隨機(jī)臨床研究報(bào)告，隨機(jī)化的臨床研究設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、控制嚴(yán)格，內(nèi)部效度高，而且模型采用的其他大部分?jǐn)?shù)據(jù)來(lái)源于公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，因而本研究結(jié)果的可信度和科學(xué)性較高。

布洛芬屬于非甾體抗炎藥物，臨床主要用于減輕中度疼痛，布洛芬通過(guò)抑制白細(xì)胞活動(dòng)及溶酶體釋放，降低局部周圍神經(jīng)對(duì)緩激肽等致痛物質(zhì)的痛覺(jué)敏感性，減少組織沖動(dòng)，從而起鎮(zhèn)痛作用。布洛芬注射液于2009年6月在美國(guó)上市，主要用于輕、中度疼痛的治療以及中、重度疼痛阿片類的輔助用藥[12-13]。布洛芬注射液與口服制劑比較具有顯著性差異，可直接進(jìn)入血液循環(huán)，不經(jīng)胃腸道，無(wú)首關(guān)消除，可迅速達(dá)到作用濃度，療效更加可靠，還有利于減輕胃腸道不良反應(yīng)。

受制于數(shù)據(jù)和方法的局限性，本研究?jī)H分析了布洛芬注射液短期成本和產(chǎn)出，并未進(jìn)一步探討長(zhǎng)期的影響；效用指標(biāo)對(duì)于成本-效用分析至關(guān)重要，不同國(guó)家人群對(duì)于相同健康狀態(tài)的偏好可能會(huì)有一定區(qū)別，本研究采用的效用數(shù)據(jù)來(lái)源并非中國(guó)，因此會(huì)給研究結(jié)果帶來(lái)一定偏倚。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究應(yīng)該是一個(gè)動(dòng)態(tài)的研究過(guò)程，因而這些不足也可為后續(xù)研究提供借鑒。