血管緊張素Ⅱ在纖維化疾病中的研究進(jìn)展

歐亞妹 綜述 宋澤慶，劉剛 審校

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究中心，廣東 湛江 524001

纖維化是組織被炎癥等刺激后發(fā)生的一種修復(fù)或反應(yīng)的病理過程，主要表現(xiàn)為纖維結(jié)締組織的過量形成和沉積，最終導(dǎo)致組織器官結(jié)構(gòu)和功能的不可逆性損傷[1]。在威脅人類生命健康的疾病中，纖維化疾病每年可導(dǎo)致超過80萬(wàn)人死亡，且隨著社會(huì)工業(yè)化的發(fā)展以及人口的老齡化，其發(fā)病率也將不斷上升[2]。而目前纖維化疾病的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，其病理生理過程非常復(fù)雜，涉及各種細(xì)胞因子、酶及肽等，近年來有關(guān)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)在纖維化疾病發(fā)病機(jī)制中的作用引起了學(xué)術(shù)界關(guān)注，大量的研究結(jié)果均表明通過抑制RAS系統(tǒng)的活性可以起到抗纖維化的作用，包括肺纖維化、心臟纖維化、腎臟纖維化、肝臟纖維化等各種原因?qū)е碌睦w維化疾病均具有抑制作用。經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)研究和臨床循證醫(yī)學(xué)證實(shí)，目前臨床上應(yīng)用的抗纖維化治療方案非常有限，且效果欠佳，醫(yī)療費(fèi)用高昂[3]。

自從1898 年腎素被發(fā)現(xiàn)后，腎素-血管緊張素系統(tǒng)就開始被廣泛研究[4]，大量的研究結(jié)果已證實(shí)，RAS系統(tǒng)在維持人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中發(fā)揮了重要作用，主要調(diào)節(jié)機(jī)體血壓、水電解質(zhì)平衡。隨著對(duì)RAS系統(tǒng)的研究深入發(fā)現(xiàn)，幾乎在所有的組織中均證實(shí)了局部RAS系統(tǒng)的存在，而其系統(tǒng)中的血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)更是被發(fā)現(xiàn)與纖維化疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。AngⅡ是由血管緊張素原將腎素分解生成血管緊張素Ⅰ(angiotensin Ⅰ，AngⅠ)后，再經(jīng)過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)轉(zhuǎn)化生成，除了以上經(jīng)典的ACE 合成途徑，糜蛋白酶、組織蛋白酶G 等非ACE 途徑也參與了AngⅡ的生物合成，而最終AngⅡ是通過與血管緊張素受體AT1或AT2的結(jié)合來發(fā)揮生物學(xué)功能，其中AT l 受體介導(dǎo)了AngⅡ的主要作用，主要表現(xiàn)為收縮血管、促進(jìn)細(xì)胞增殖和炎癥反應(yīng)等。隨著對(duì)RAS系統(tǒng)組成成分的認(rèn)識(shí)深入，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)、血管緊張素1～7 [Ang (1～7)]、Mas 受體等生物學(xué)功能也被逐漸發(fā)現(xiàn)，且它們可能與AngⅡ的生物效應(yīng)相拮抗[5-6]。最近10 年研究發(fā)現(xiàn)，ACE2 已成為抵抗高血壓、心血管和腎臟疾病中因AngⅡ升高而促進(jìn)外周血管收縮、細(xì)胞增殖作用的關(guān)鍵因素。苗彥光等[7]相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)Ang(1～7)可拮抗AngⅡ的作用引起血管舒張、抑制細(xì)胞增殖、抗組織器官纖維化改變等。隨著大量的臨床和實(shí)驗(yàn)研究的開展，AngⅡ被認(rèn)為在組織修復(fù)或重塑的纖維化改變過程中起重要作用，而通過阻斷其合成或功能可起到抗纖維化的作用[8]。本文就血管緊張素Ⅱ在纖維化疾病中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 AngⅡ在肺纖維化中的作用

肺纖維化(pulmonary fibrosis，PF)是各種原因?qū)е路谓M織結(jié)構(gòu)進(jìn)行性破壞，最終可導(dǎo)致呼吸衰竭的病理過程[9]。目前已有研究表明RAS系統(tǒng)參與了肺纖維化的發(fā)生發(fā)展，如肺纖維化患者RAS系統(tǒng)基因多態(tài)性研究、肺活檢標(biāo)本中活化的RAS系統(tǒng)基因和蛋白產(chǎn)物的表達(dá)以及各種動(dòng)物模型的研究等。有學(xué)者研究表明在氣管內(nèi)滴注博來霉素誘導(dǎo)肺損傷的期間肺組織AngⅡ濃度增加[10]；從特發(fā)性肺纖維化患者的肺中分離的肌成纖維細(xì)胞可合成血管緊張素原(angiotensinogen)mRNA 并分泌血管緊張素原肽；在氣管內(nèi)給予抗Angiotensinogen mRNA的反義寡核苷酸可以預(yù)防博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化。張乙等[11]通過對(duì)大鼠硅肺纖維化作用機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，AngⅡ可誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞的分化形成及細(xì)胞外基質(zhì)的生成增多從而促進(jìn)硅纖維化的發(fā)生發(fā)展。應(yīng)用ACE 抑制劑或AngⅡ受體選擇性拮抗劑抑制AngⅡ的作用已被證明可減弱由各種藥物誘導(dǎo)的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)性肺纖維化?？ㄍ衅绽?、培哚普利等ACE抑制劑實(shí)驗(yàn)研究表明可抑制由博來霉素、胺碘酮、百草菇、γ射線引起的新生小鼠肺纖維化。AT1 受體選擇性拮抗劑坎地沙坦和氯沙坦、AT2 受體選擇性拮抗劑PD-123319 對(duì)于輻射和博來霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化均有類似的抑制作用[12]。最近研究發(fā)現(xiàn)，一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因的同源物ACE2可將AngⅡ轉(zhuǎn)化為Ang (1～7)來負(fù)調(diào)節(jié)RAS 系統(tǒng)，如ACE2 過表達(dá)慢病毒載體或純化的ACE2 可減弱博來霉素誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)肺纖維化[13-14]。以上研究均表明了AngⅡ與肺纖維化的關(guān)系密切，通過抑制其產(chǎn)生或其與受體的結(jié)合能夠抑制肺纖維化的發(fā)生發(fā)展[3，12，15]。

2 Ang II在心肌纖維化中的作用

心肌纖維化(myocardial fibrosis，MF)是心肌細(xì)胞受損后發(fā)生間質(zhì)化且伴隨著大量膠原蛋白的沉積導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)重塑，可引起慢性心功能不全、惡性心律失常等事件的發(fā)生，并逐漸出現(xiàn)心功能進(jìn)行性衰竭[16]。目前大量的研究證實(shí)RAS 系統(tǒng)在心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展中也扮演了重要角色，如在心臟超負(fù)荷、心肌梗死和心力衰竭等模型中可以發(fā)現(xiàn)腎素、血管緊張素原、ACE和AngⅡ受體的表達(dá)均上調(diào)[17-18]，而AngⅡ通過與其受體AT1結(jié)合可刺激成纖維細(xì)胞增殖，但經(jīng)ACE抑制劑處理后能減少膠原的合成，甚至可以預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌纖維化[19-21]。近幾年研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂也是心臟結(jié)構(gòu)及功能破壞的重要參與者，如AngⅡ、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素 6 (interleukin-6，IL-6)等在心力衰竭模型中表達(dá)增多，可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞發(fā)生肥大或凋亡而推進(jìn)心臟重塑的進(jìn)程[22]。有研究發(fā)現(xiàn)AngⅡ在心房顫動(dòng)模型中可誘導(dǎo)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致心房纖維化，同時(shí)心房纖維化主要表現(xiàn)為心肌成纖維細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積，使心房電活動(dòng)傳導(dǎo)減慢甚至可引起區(qū)域性的傳導(dǎo)阻滯，反過來更容易誘發(fā)心房顫動(dòng)的發(fā)生。苗彥光等[7]在研究綿羊心房顫動(dòng)的發(fā)生機(jī)制中發(fā)現(xiàn)，血漿的AngⅡ水平升高，且證實(shí)心房顫動(dòng)的發(fā)生與AngⅡ的增加相關(guān)。最近有研究表明，心臟的冠狀動(dòng)脈、心肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞中廣泛分布著ACE2，并通過動(dòng)物模型證實(shí)了ACE2對(duì)心臟結(jié)構(gòu)及功能的重要性[22]。在壓力超負(fù)荷野生型小鼠擴(kuò)張型心肌病、心肌梗塞大鼠、糖尿病心肌病大鼠動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn)通過腺病毒或慢病毒轉(zhuǎn)染對(duì)ACE2過表達(dá)可降低血漿和組織的AngⅡ而抑制心臟重塑和功能障礙而延緩疾病的進(jìn)展[23]。在臨床應(yīng)用上發(fā)現(xiàn)ACE 抑制劑或AT1 受體拮抗劑在慢性心力衰竭的治療中可抑制AngⅡ誘導(dǎo)的纖維化作用[17，24]。一種新型的AngⅡ選擇性AT1受體阻斷劑依普沙坦被研究證實(shí)可以有效地降低AngⅡ的水平，抑制腎上腺皮質(zhì)醛固酮的分泌，減少水鈉潴留，限制機(jī)體的循環(huán)血量，可達(dá)到更平穩(wěn)地控制血壓以及減輕心臟負(fù)荷的目標(biāo)，抑制心肌細(xì)胞增殖，預(yù)防心臟重塑[25]。以上證據(jù)均體現(xiàn)了AngⅡ信號(hào)傳導(dǎo)在心肌纖維化中的促進(jìn)作用，通過抑制其作用在治療高血壓病、逆轉(zhuǎn)心臟重塑、控制心律失常等心血管疾病中發(fā)揮重要作用[24，26]。

3 AngⅡ在腎臟纖維化中的作用

腎臟纖維化是炎癥刺激或免疫等因素所致腎間質(zhì)膠原大量沉積、瘢痕化的一種病理表現(xiàn)[27]。在胎兒的組織器官形成中，AngⅡ參與了腎臟的生長(zhǎng)發(fā)育，另外其在腎臟纖維化的影響作用也已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中得到證實(shí)[28]，其作用機(jī)制不僅可以通過影響腎臟內(nèi)的血流動(dòng)力學(xué)，而且可促進(jìn)各種致炎因子及細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)，最后導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積和降解減少，從而加速腎臟纖維化的進(jìn)展[29-30]。在慢性腎病模型中，使用ACE抑制劑或AT1受體阻斷劑處理后可使腎內(nèi)AngⅡ水平下降，進(jìn)一步抑制間質(zhì)成纖維細(xì)胞活化及減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積，從而改善腎小球硬化和間質(zhì)纖維化[31]。氯沙坦是臨床上常用的一種選擇性AT1 受體拮抗劑，其不僅可以阻斷體內(nèi)AngⅡ抑制外周血管收縮而降低血壓，還可以抑制腎小動(dòng)脈硬化，改善腎循環(huán)，對(duì)腎功能起到保護(hù)作用。在某些以腎臟組織局部AngⅡ激活為特征的疾病(IgA 腎病、糖尿病腎病等)的治療中，可通過抑制腎臟局部RAS 系統(tǒng)的激活而延緩慢性腎臟病的進(jìn)展[29，32]；在給予ACE抑制劑治療單側(cè)輸尿管梗阻大鼠模型中，可顯著抑制腎間質(zhì)纖維化的發(fā)展[33-34]。有研究表明，在電子顯微鏡下可見ACE2基因消融的小鼠腎小球系膜纖維狀膠原堆積，而在老年小鼠可見嚴(yán)重的腎小球硬化[23]。類似的，在單側(cè)輸尿管梗阻的ACE2 敲除小鼠實(shí)驗(yàn)中，AngⅡ的增加可加重腎臟的炎癥及纖維化；AngⅡ作為研究腎間質(zhì)纖維化的指標(biāo)之一，在糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展中也起著關(guān)鍵作用，通過激活蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)途徑，其可促進(jìn)腎細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)合成增多，糖尿病腎病隨著病程的進(jìn)展可引起腎間質(zhì)呈纖維化改變，最終導(dǎo)致腎功能衰竭。在1型糖尿病鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭醒a(bǔ)充重組ACE2可抑制AngⅡ的作用而改善腎血管血流動(dòng)力學(xué)異常、減少尿蛋白的流失等延緩糖尿病腎病的進(jìn)展[35]。由上可見，AngⅡ在腎臟纖維化的病理生理改變過程中發(fā)揮了重要作用，而抑制AngⅡ的產(chǎn)生及其作用在抗腎間質(zhì)纖維的作用方面也日益受到重視，進(jìn)一步為腎間質(zhì)纖維化的防治提供重要依據(jù)[36]。

4 AngⅡ在肝纖維化中的作用

肝纖維化是肝病慢性進(jìn)展的過程，最終可導(dǎo)致肝組織的結(jié)構(gòu)紊亂和功能衰竭，而參與肝纖維化發(fā)生的主要細(xì)胞是肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells，HSC)，其激活和增生是啟動(dòng)肝纖維化過程的中心環(huán)節(jié)[37-38]。經(jīng)過大量的研究發(fā)現(xiàn)，肝臟也存在局部RAS 系統(tǒng)，其不僅參與了肝纖維化的發(fā)生發(fā)展，而且RAS系統(tǒng)的激活還與肝纖維化程度呈正相關(guān)，通過促進(jìn)肝星狀細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)的增生等機(jī)制促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生。在肝病動(dòng)物模型及肝硬化患者中，腎素及血管緊張素原的濃度及活性均較對(duì)照組高，且AngⅡ水平顯著增高[39]。在慢性肝損傷模型中，AT1受體表達(dá)上調(diào)，且證實(shí)其隨著肝纖維化程度的增加而增加，肝內(nèi)巨噬細(xì)胞及成纖維細(xì)胞被活化并產(chǎn)生AngⅡ，激活的AngⅡ與肝星狀細(xì)胞表面的AT1受體結(jié)合，進(jìn)而使離體的HSC 活化、增殖，并可同時(shí)促進(jìn)血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)等細(xì)胞因子的表達(dá)，使細(xì)胞外基質(zhì)大量合成；也有研究表明AngⅡ可通過上調(diào)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，促進(jìn)HSC 的收縮及肌成纖維細(xì)胞的遷移、增殖，最終導(dǎo)致肝纖維化的形成[40-42]。另外，黃海燕等[43]研究表明AngⅡ還可以抑制大鼠肝星狀細(xì)胞的凋亡，且呈劑量依賴性，使HSC 在增殖的同時(shí)壽命延長(zhǎng)，進(jìn)一步促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。在大鼠肝纖維化模型中，AngⅡ可使大鼠血清Ⅳ型膠原、層黏連蛋白和AT1受體表達(dá)升高而促進(jìn)肝纖維化進(jìn)程，給予ACE抑制劑培哚普利或AT1 受體阻斷劑氯沙坦、坎地沙坦等可阻斷AngⅡ促進(jìn)細(xì)胞增生及細(xì)胞外基質(zhì)分泌的作用，甚至可以抑制HSC 表面AT1 受體的表達(dá)而延緩肝纖維化的進(jìn)展，且盡早應(yīng)用獲益更多。在臨床治療慢性丙肝及高血壓病中，接受AngⅡ阻滯劑治療的患者肝纖維化程度明顯低于陰性對(duì)照組[44]。以上說明了AngⅡ在肝纖維化的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要角色的作用。

5 抑制AngⅡ的應(yīng)用局限

綜上所述，RAS 系統(tǒng)不僅僅在調(diào)節(jié)血壓、機(jī)體水電解質(zhì)平衡中發(fā)揮重要作用，還可以調(diào)節(jié)心律失常，參與了多種組織器官纖維化的發(fā)生發(fā)展等。其中AngⅡ是效應(yīng)肽，起了關(guān)鍵作用，長(zhǎng)期高水平的AngⅡ慢性刺激機(jī)體可引起非特異性炎癥的產(chǎn)生、細(xì)胞增殖和血管壁破壞等，導(dǎo)致血壓升高、組織器官纖維化。目前臨床上RAS 系統(tǒng)阻滯劑包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物，它們可以阻礙AngⅡ的合成及作用，已廣泛應(yīng)用于控制血壓、抑制心臟和腎臟重塑的治療中，且療效顯著，臨床應(yīng)用價(jià)值較高，但仍有少部分終末期心臟和腎臟疾病患者使用經(jīng)典的RAS抑制劑治療療效不明顯，考慮與ACE 抑制劑或AT1 選擇性受體抑制劑對(duì)AngⅡ抑制不完全有關(guān)，當(dāng)ACEI 及ARB 藥物治療沒有達(dá)到完全抑制AngⅡ的作用或者AngⅡ合成途徑過度活躍時(shí)，可進(jìn)一步考慮結(jié)合增強(qiáng)ACE2 活性并因此促進(jìn)AngⅡ的降解，降低血漿及組織的AngⅡ，可以實(shí)現(xiàn)更完全的AngⅡ抑制治療方法，但這需要更多的藥理學(xué)研究、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等支持，且AngⅡ在肺纖維化、肝纖維化等臨床應(yīng)用中還經(jīng)驗(yàn)不足，其臨床價(jià)值有待大規(guī)模的基礎(chǔ)和臨床研究加以證實(shí)。

6 總結(jié)

纖維化是疾病慢性進(jìn)展的過程，可累及幾乎所有的組織器官，最終導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)及功能的進(jìn)行性衰竭。目前攻克纖維化疾病對(duì)于醫(yī)學(xué)界仍然是一種嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，局部RAS系統(tǒng)被證實(shí)了普遍存在于各種組織器官，在器官纖維化疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色，經(jīng)過大量的研究結(jié)果證實(shí)，作為RAS 系統(tǒng)的主要效應(yīng)肽，AngⅡ參與了多種組織器官纖維化的發(fā)生發(fā)展，對(duì)高血壓引起的組織器官纖維化、糖尿病相關(guān)器官纖維化、實(shí)驗(yàn)性器官纖維化等均有肯定的抑制作用，加強(qiáng)對(duì)AngⅡ在纖維化疾病的作用機(jī)制研究，將有可能為纖維化疾病的防治提供一條新的思路和途徑。