藥物涂層球囊在冠狀動脈原發(fā)病變介入治療中的應(yīng)用

季福綏

100730 北京醫(yī)院心內(nèi)科 國家老年醫(yī)學(xué)中心

原發(fā)病變一詞譯自“denovolesion”，“denovo”來源于拉丁文，原意是指從頭開始、重新，在介入學(xué)中引申為既往未經(jīng)過干預(yù)的狹窄病變。這里的干預(yù)包括球囊擴(kuò)張、支架置入及旋磨、旋切、激光消蝕、放射治療等斑塊減容(debulk)操作。在藥物涂層球囊(drug-coated balloon，DCB)的研究中，denovo病變多指除支架內(nèi)再狹窄、部分小血管病變和特殊的復(fù)雜病變(真分叉病變、慢性完全閉塞病變、鈣化病變、血栓病變、橋血管病變等)以外的病變，也就是我們?nèi)粘＝槿牍ぷ髦谐Ｒ姷奈唇?jīng)干預(yù)的病變。

藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)置入術(shù)目前仍是治療冠狀動脈denovo病變最主要的介入治療方法。盡管DES制作工藝的不斷改進(jìn)和新型抗血小板藥物的應(yīng)用使新一代DES的近期和遠(yuǎn)期并發(fā)癥明顯下降，但支架內(nèi)再狹窄、晚期支架內(nèi)血栓形成、長期雙聯(lián)抗血小板治療的出血風(fēng)險(xiǎn)、支架斷裂和金屬過敏等并發(fā)癥仍不容忽視。

DCB可以使抗增生藥物快速、均一地釋放到整個病變部位，抑制新生內(nèi)膜過度增生，而對血管內(nèi)皮的長期愈合影響很小，避免了金屬異物帶來的不良后果，并且可以縮短雙抗時間，降低出血風(fēng)險(xiǎn)。但由于缺乏支架支撐，對于直徑較大的血管，球囊擴(kuò)張后的急性彈性回縮是介入醫(yī)生最為擔(dān)心的問題。因此，早期DCB治療冠狀動脈denovo病變的臨床研究多采用DCB+金屬裸支架(bare metal stent，BMS)的方案[1]，既可解決彈性回縮的問題，又避免了長期雙抗帶來的出血風(fēng)險(xiǎn)。但之后越來越多的證據(jù)顯示，單純DCB策略治療denovo病變較DCB聯(lián)合BMS治療的晚期管腔丟失(late lumen loss，LLL)更低，緊急補(bǔ)救支架術(shù)的比例很低，因此現(xiàn)階段國內(nèi)外越來越多的術(shù)者開始了單用DCB治療冠狀動脈denovo病變的研究。

1 單純DCB治療冠狀動脈de novo病變的療效和安全性

Valentines Ⅱ[2]是一項(xiàng)前瞻性、多中心、多國家、以網(wǎng)絡(luò)為基礎(chǔ)的注冊研究，評估單純DCB(DIORTMⅡ)治療冠狀動脈denovo病變的有效性和安全性。納入患者為穩(wěn)定型/不穩(wěn)定型心絞痛，運(yùn)動負(fù)荷試驗(yàn)有缺血表現(xiàn)的狹窄>50%的denovo病變?；颊咴谑褂闷胀ㄇ蚰已艹尚涡g(shù)(plain old balloon angioplasty，POBA)后應(yīng)用DCB治療。主要終點(diǎn)是6個月的主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event，MACE)。共納入103例患者的109處病變，平均年齡(62.6±10.2)歲，79.6%為男性。基線和治療后的病變直徑狹窄程度分別為83.3%±9.5%和10.4%±10.6%，手術(shù)成功率99%，冠狀動脈夾層發(fā)生率14.7%，后續(xù)需要BMS置入的患者為13例(11.9%)。中位隨訪時間7.5個月，隨訪率99%，隨訪中MACE累積發(fā)生率8.7%，全因死亡1%，心肌梗死1%，靶血管重建(target vessel revascularization，TVR)為6.9%，其中2.9%為靶病變血管重建(target lesion revascularization，TLR)；未見血栓形成事件。35例血管造影隨訪亞組患者的LLL為(0.38±0.39)mm。非糖尿病組與糖尿病組比較，結(jié)果更突出，MACE發(fā)生率分別為6.8%和13.8%，TVR分別為4.1%和13.8%，TLR分別為1.4%和6.9%。該研究結(jié)果與西班牙DIOR小血管注冊研究相似。SeQuent?Please全球注冊研究的結(jié)果也與之類似，但挽救性支架置入率明顯增加。額外置入BMS的患者與單純DCB患者相比，10個月的TLR和MACE發(fā)生率均略低。這些研究結(jié)果為不適合置入DES的患者提供了一個單獨(dú)使用DCB的備選方案。

我們回顧性分析了自2014年5月至2017年6月應(yīng)用紫杉醇DCB(SeQuent?Please)治療冠狀動脈denovo病變的527例冠心病患者的資料，共595處病變；其中參考血管直徑<2.8 mm的小血管病變(small vessel disease，SVD)組327例患者，373處病變，參考血管直徑≥2.8 mm的大血管病變(large vessel disease，LVD)組200例患者，222處病變。結(jié)果顯示，LVD組患者參考血管平均直徑(3.24±0.39)mm，即刻手術(shù)成功率高達(dá)99.5%，與SVD組具有同樣操作成功率，而夾層發(fā)生率并不高于SVD組，在平均10.1個月的臨床隨訪中，MACE發(fā)生率與SVD組無明顯差異，提示單用DCB治療冠狀動脈大血管denovo病變與治療SVD具有同樣的安全性。68例患者共91處病變在術(shù)后平均10個月時進(jìn)行了冠狀動脈造影隨訪，其中SVD病變46處，LVD病變45處。QCA分析顯示，SVD患者隨訪期最小管腔直徑(minimal lumen diameter，MLD)比術(shù)后即刻MLD明顯增加[(1.75±0.48)mm比(1.58±0.31)mm，P=0.008]，LLL為(-0.17±0.43)mm；LVD患者隨訪期MLD比術(shù)后即刻MLD也呈增加趨勢[(2.26±0.66)mm比(2.09±0.40)mm，P=0.067]，LLL為(-0.17± 0.62)mm，提示DCB治療冠狀動脈denovo病變，無論是大血管還是小血管，均有晚期管腔正性重構(gòu)(管腔追趕)趨勢[3]。

OCTOPUS Ⅱ[4]為一項(xiàng)研究者發(fā)起的前瞻性、單中心、單臂研究，在擇期經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的穩(wěn)定性冠心病患者中，評價(jià)血流儲備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)引導(dǎo)下的冠狀動脈denovo病變DCB血管成形術(shù)的6個月療效。患者首先接受POBA，結(jié)果良好時再使用DCB擴(kuò)張病變血管。使用QCA評價(jià)6個月時的LLL和管腔凈獲得，光學(xué)相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)評價(jià)血管重構(gòu)情況。結(jié)果顯示，靶病變處的管腔直徑具有增加趨勢(LLL：-0.13 mm；管腔凈獲得：1.10 mm，P<0.001)，依據(jù)FFR的補(bǔ)救支架置入率僅為6%。研究提示，單純DCB-PCI策略治療冠狀動脈denovo病變是安全有效的，在6個月時具有血管正性重構(gòu)的趨勢。Ann等[5]的前瞻性、單中心、觀察性試驗(yàn)，在POBA預(yù)擴(kuò)張術(shù)前、術(shù)后和9個月隨訪時進(jìn)行了冠狀動脈造影、OCT和FFR系列檢查。試驗(yàn)共納入21例冠狀動脈denovo病變患者，參考血管直徑(2.68±0.34)mm，LLL(0.01±0.21)mm。POBA術(shù)前與POBA術(shù)后(DCB之前)和隨訪期最小管腔面積(minimum lumen area，MLA)的中位數(shù)分別增加了75.2%和50%。在所有POBA術(shù)后OCT中均發(fā)現(xiàn)了內(nèi)膜夾層，而它們在后來的OCT隨訪中(平均278 d)66.6%均愈合了。從遠(yuǎn)端至靶病變的FFR POBA術(shù)前為0.71±0.14，術(shù)后為0.87±0.04，隨訪時為0.83±0.08。DCB通過改善斑塊恢復(fù)冠狀動脈血流，獲得MLA的增益，并在9個月隨訪時維持了冠狀動脈血流的增益。管腔的通暢是局部藥物抑制冠狀動脈denovo病變進(jìn)展的結(jié)果。

我國學(xué)者近年在DCB治療冠狀動脈denovo病變中也開展了一些研究。Liu等[6]研究納入120例患者(135處病變)，參考血管直徑為(3.09±0.31)mm，均單獨(dú)使用DCB治療。術(shù)中出現(xiàn)冠狀動脈夾層42例(35.0%)，其中2例(1.6%)接受了支架置入術(shù)。所有患者均完成了12個月的隨訪。結(jié)果顯示，術(shù)后TVR 4例(3.4%)，無心原性死亡或出現(xiàn)心肌梗死及靶血管再狹窄。該試驗(yàn)同樣證實(shí)了DCB應(yīng)用于非小血管denovo病變的治療是有效且安全的。但該研究強(qiáng)調(diào)DCB治療后冠狀動脈夾層(A-C型)經(jīng)常發(fā)生，不過隨訪結(jié)果顯示是安全的。邱競等[7]研究納入患者102例(104處病變)，血管直徑均大于2.8 mm。隨訪時間(8.1±1.7)個月，82例(80.4%)患者行造影隨訪。結(jié)果顯示，單純使用DCB治療98例，6例(5.9%)因嚴(yán)重冠狀動脈夾層置入DES，2例(2.0%)在住院期間因急性缺血事件行血運(yùn)重建。冠狀動脈造影隨訪顯示，LLL為(0.01±0.52)mm，靶病變血運(yùn)重建率為3.9%(4例)，MACE總發(fā)生率為3.9%(4例)。12個月的隨訪無心原性死亡、心肌梗死及靶病變血栓形成。該試驗(yàn)同樣得出了DCB治療冠狀動脈denovo大血管病變是安全有效的結(jié)論。

DCB治療彌漫病變同樣具有優(yōu)勢。支架長度是再狹窄和支架內(nèi)血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。單純DCB加點(diǎn)支架(spot-stenting)的優(yōu)勢既減少血管壁內(nèi)的金屬結(jié)構(gòu)，又為將來行冠狀動脈旁路移植留有余地。Costopoulos等[8]回顧性分析了應(yīng)用DCB±DES[69例患者，93個病灶，病變長度(47.3±18.1)mm]和DES[93例患者，93個病灶，病變長度(47.6±18.6)mm]治療冠狀動脈彌漫病變的效果。在DCB治療組中，56.0%單獨(dú)使用DCB治療，7.4%DES作為DCB的補(bǔ)救治療，36.6%采用DES和DCB雜交方法治療彌漫病變。2年的隨訪結(jié)果顯示，DCB±DES的臨床結(jié)局與單獨(dú)DES組相當(dāng)(主要不良心臟事件發(fā)生率分別為20.8%和22.7%，P=0.74；TVR為14.8%和11.5%，P=0.44；TLR為9.6%和9.3%，P=0.84)。這些令人鼓舞的研究結(jié)果促使學(xué)者們啟動了STARDUST試驗(yàn)，該研究將進(jìn)行單純DCB與DES對比。

2 單純DCB治療冠狀動脈de novo病變與DES的比較

瑞典的一項(xiàng)單中心注冊研究[9]比較了單純DCB和新一代DES治療冠狀動脈denovo病變的長期臨床隨訪結(jié)果。研究對象為2009—2016年在該中心接受介入治療的冠心病患者，DCB組和DES組分別有1 197例和6 458例患者，中位隨訪1 012 d，最長5年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，臨床驅(qū)動的TLR 259例(DCB組7.0%，DES組4.8%)、明確靶病變血栓事件(target lesion thrombosis，TLT)38例(DCB組0.2%，DES組0.8%)。與DES組比較，DCB組TLR風(fēng)險(xiǎn)顯著升高(HR=1.44，95%CI：1.07～1.94)，但經(jīng)多因素校正后無顯著性差異；DCB組TLT風(fēng)險(xiǎn)相對更低，但差異不顯著(HR=0.26，95%CI：0.06～1.10)。由此可見，單純DCB和新一代DES治療冠狀動脈denovo病變均具有良好的長期臨床結(jié)局。

Nishiyama等[10]為評價(jià)DCB治療冠狀動脈denovo病變的療效，將2014年5月至2015年6月接受擇期PCI治療的60例患者隨機(jī)分入DCB組和DES組，其中27例使用DCB治療，33例使用DES治療。結(jié)果顯示，8個月時兩組TLR率相似(DCB組0.0%，DES組6.1%，P=0.169)。QCA分析顯示，盡管術(shù)后即刻DCB組的MLD(2.36±0.46比2.64±0.37，P=0.011)和急性管腔獲得(1.63±0.41比2.08±0.37，P<0.0001)明顯小于DES組，但8個月后兩組的MLD和LLL無明顯差異。由此提出，在DES時代，無支架置入的DCB也能發(fā)揮良好療效，且可以縮短術(shù)后雙聯(lián)抗血小板的療程。

3 DCB聯(lián)合DES治療冠狀動脈de novo病變的研究

導(dǎo)致DCB治療冠狀動脈denovo病變失敗的原因多為出現(xiàn)限制血流的夾層或明顯的彈性回縮，此時需要補(bǔ)救性支架置入。從理論上講，如果采用DES治療，病變部位起抑制細(xì)胞增殖作用的藥物濃度成倍增加，可能會產(chǎn)生組織毒性，破壞血管壁結(jié)構(gòu)。因此，早期更傾向于置入BMS作為補(bǔ)救治療手段。

Ong等[11]采用豬的冠心病模型，比較了單純EES(依維莫司洗脫支架)、DCB+EES、DCB+BMS用于冠狀動脈同一節(jié)段時的冠狀動脈造影、OCT和組織學(xué)改變。術(shù)后即刻和28 d后分別進(jìn)行QCA和OCT檢查。結(jié)果顯示，各組均無明顯血栓形成，1個月時各治療組的管腔丟失和再狹窄無明顯差異，炎癥評分和纖維蛋白沉積的結(jié)果相似，提示DCB聯(lián)合EES是安全和有效的。Mok等[12]針對這個問題設(shè)計(jì)了一項(xiàng)臨床研究，目的是比較DCB+BMS和DCB+DES兩種聯(lián)合治療方法的安全性和有效性。共納入76例患者，分為PCB(紫杉醇涂層球囊)+BMS治療組(52例)和PCB+DES治療組(24例)。結(jié)果顯示，12個月時PCB+BMS組和PCB+DES組的MACE(12.2%比9.5%，P=1.00)、TLR(6.1%比4.8%，P=1.00)和心肌梗死發(fā)生率(0%比4.8%，P=0.30)比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組均無支架內(nèi)血栓和大出血發(fā)生，輕微出血比例無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由此看來，DCB術(shù)后用DES代替BMS補(bǔ)救治療是安全有效的。

4 小結(jié)

近些年來，雖然不斷有研究表明，單純DCB治療冠狀動脈denovo病變與目前的DES具有類似的安全性和有效性，但這些研究多為回顧性或觀察性、小規(guī)模、單中心的經(jīng)驗(yàn)，尚缺乏將DCB與新一代DES進(jìn)行多中心隨機(jī)對照的大規(guī)模研究結(jié)果。隨著BASKET-SMALL 2[13]研究 “DCB治療冠狀動脈小血管denovo病變不劣于DES”結(jié)果的公布，DCB在實(shí)現(xiàn)真正的“介入無置入”的道路上又前進(jìn)了一大步，并為后續(xù)治療denovo病變的研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

利益沖突：無