基于神經(jīng)影像數(shù)據(jù)的阿爾茨海默病多分類診斷模型的研究進(jìn)展與挑戰(zhàn)

葛曉燕，韓紅娟，羅艷虹，范 炤，劉 龍，王 蕾，余紅梅

1)山西醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室 太原 030001 2)錦州醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室 遼寧錦州 121000 3)山西醫(yī)科大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心 太原 030001 4)重大疾病風(fēng)險評估山西省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 太原030001

全球醫(yī)療保健技術(shù)的發(fā)展在促進(jìn)壽命延長的同時，也加劇了社會老齡化，從而增加了高齡人群認(rèn)知衰退和癡呆的風(fēng)險。癡呆癥中阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是最常見的一種，它是一種嚴(yán)重的進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，嚴(yán)重?fù)p害患者的認(rèn)知功能，造成生活自理能力障礙和精神行為異常。AD早期診斷困難，無特效治療藥物，給家庭和社會造成沉重負(fù)擔(dān)。WHO預(yù)測2020年老年性癡呆在中國疾病負(fù)擔(dān)中將升至第4位，為未來20 a我國前20項(xiàng)可預(yù)防的重大疾病和健康問題[1]。輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairments，MCI)通常被認(rèn)為是正常衰老向AD的中間過渡階段，是一個超早期預(yù)測AD的關(guān)鍵時間窗和治療關(guān)鍵期。MCI人群已被證實(shí)具有高異質(zhì)性，可進(jìn)一步分為穩(wěn)定型MCI(stable MCI，sMCI)和進(jìn)展型MCI(progressive MCI，pMCI)。近年來隨著技術(shù)手段的不斷創(chuàng)新，對各種影像標(biāo)記物的研究日益增多，越來越多的研究關(guān)注AD風(fēng)險個體的早期識別，有關(guān)AD的早期診斷也在不斷地更新和進(jìn)步，促使其診斷關(guān)口不斷前移。目前已有大量研究利用人口學(xué)特征、神經(jīng)心理測試、結(jié)合單模態(tài)或多模態(tài)神經(jīng)影像對AD進(jìn)行二分類研究，并達(dá)到了較高的分類準(zhǔn)確率。但在臨床實(shí)踐中，二分類研究存在一定的局限性，所以，仍需要關(guān)注AD的多分類診斷研究。

1 國內(nèi)外現(xiàn)狀及發(fā)展動態(tài)分析

老年人的認(rèn)知功能監(jiān)測和篩查是識別早期AD的重要工具，對AD的早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)至關(guān)重要。癡呆自然史縱向研究中通常收集認(rèn)知功能的重復(fù)測量數(shù)據(jù)(縱向標(biāo)記物)和癡呆/死亡時間，從成本效益的角度考慮，利用傳統(tǒng)的統(tǒng)計模型可以對縱向過程和生存過程建立模型，預(yù)測老年人AD的進(jìn)展軌跡。

神經(jīng)影像學(xué)研究的最新進(jìn)展[2]表明AD的病理學(xué)改變可在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)前發(fā)現(xiàn)。目前應(yīng)用于AD 的神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)主要包括結(jié)構(gòu)磁共振成像(structural magnetic resonance imaging，sMRI)、功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)、彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)和基于葡萄糖代謝水平的正電子斷層成像(fluorodeoxyglucose positron emission tomography，F(xiàn)DG-PET)。因此，利用多種神經(jīng)成像方法對AD/MCI進(jìn)行神經(jīng)成像分類和MCI轉(zhuǎn)化率預(yù)測已成為一個重要的研究領(lǐng)域[3]。

1.1基于傳統(tǒng)統(tǒng)計分析方法預(yù)測AD的進(jìn)展軌跡癡呆自然史縱向研究數(shù)據(jù)通常包括認(rèn)知功能的重復(fù)測量和感興趣的終點(diǎn)事件——癡呆或死亡是否發(fā)生及其經(jīng)歷時間，其數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)具有如下特點(diǎn)：認(rèn)知功能的不可測性、結(jié)局變量的非獨(dú)立性、觀察對象的異質(zhì)性。

針對縱向過程的混合模型，傳統(tǒng)的回歸分析通常做法是合并所有個體數(shù)據(jù)，然后估計一個平均水平的預(yù)測模型，但是這種模型反映的僅僅是平均效應(yīng)，不能捕捉變化軌跡中的個體變異。潛變量增長曲線模型(latent growth curve model，LGCM)屬混合效應(yīng)模型，可估計認(rèn)知及其他結(jié)局的初始水平和變化率[4-5]。但是傳統(tǒng)的 LGCM 假定所有個體來自同質(zhì)性總體，即總體內(nèi)所有個體具有完全相同或類似的平均增長曲線(即相同的截距和斜率)。然而這一假定并非總能滿足，因?yàn)椴⒎侨總€體遵從相同的增長趨勢。合理的增長模型應(yīng)該考慮到總體的異質(zhì)性，即需要引入潛類別變量。將傳統(tǒng)增長模型與潛類別分析相結(jié)合的模型既可以描述增長趨勢又可以考慮總體異質(zhì)性[6]。其中，潛類別增長模型(latent class growth model，LCGM)與增長混合模型(growth mixture model，GMM)是目前兩種最常用也是影響最大的處理總體增長異質(zhì)性的模型。

癡呆自然史縱向研究中通常收集認(rèn)知功能的重復(fù)測量數(shù)據(jù)(縱向標(biāo)記物)和癡呆/死亡時間，單獨(dú)分析縱向過程和生存過程各有標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計方法，如針對縱向數(shù)據(jù)的混合模型和針對生存數(shù)據(jù)的Cox模型。但是單獨(dú)分析沒有考慮兩部分?jǐn)?shù)據(jù)的相關(guān)，從而可能會造成有偏推斷，因此需要能夠同時估計縱向和生存信息的聯(lián)合模型[7]。Wulfsohn和Tsiatis提出共享隨機(jī)效應(yīng)模型(shared random-effect model，SREM)[8]，其中縱向過程的特征被定義為一個隨機(jī)效應(yīng)的函數(shù)作為協(xié)變量納入生存模型，這個函數(shù)可以是捕捉縱向變化軌跡的任何函數(shù)[9]。而當(dāng)總體的異質(zhì)性不可忽略，并且同時對縱向標(biāo)記物的變化軌跡和生存結(jié)局感興趣時，聯(lián)合潛在類別模型(joint latent class model，JLCM)獨(dú)具優(yōu)勢。我們利用阿爾茨海默病神經(jīng)成像倡議(Alzheimer′s disease neuroimaging initiative，ADNI)數(shù)據(jù)，應(yīng)用JLCM將MCI分為3個類別：低風(fēng)險(72.65%)、中度風(fēng)險(20.41%)和高風(fēng)險(6.94%)，結(jié)果顯示MCI老年人呈現(xiàn)出了3種不同的認(rèn)知軌跡[10]。

1.2基于機(jī)器學(xué)習(xí)的AD多分類診斷模型機(jī)器學(xué)習(xí)作為基于數(shù)據(jù)驅(qū)動的關(guān)聯(lián)分析的強(qiáng)有力工具，能夠充分利用影像標(biāo)記數(shù)據(jù)內(nèi)在的結(jié)構(gòu)信息，基于訓(xùn)練數(shù)據(jù)構(gòu)建統(tǒng)計模型，從而使計算機(jī)具有對新數(shù)據(jù)進(jìn)行自動化診斷的功能，在 AD 及其他神經(jīng)精神疾病的分類研究中取得了較好的結(jié)果[11-12]。國內(nèi)外運(yùn)用機(jī)器學(xué)習(xí)方法通過神經(jīng)影像數(shù)據(jù)構(gòu)建 AD計算機(jī)輔助診斷模型的研究已初具規(guī)模[13-16]。郭秀花團(tuán)隊(duì)[17]基于MRI 圖像，提取腦部海馬區(qū)域紋理特征參數(shù)建立了NC(normal control)和AD的二分類診斷模型。Ortiz等[15]基于MRI和PET兩個模態(tài)利用稀疏表示的方法建立分類器，對NC/AD、NC/MCI進(jìn)行二分類研究，準(zhǔn)確率分別達(dá)到92%和84%。

在臨床實(shí)踐中，常常需要根據(jù)個體的神經(jīng)影像學(xué)檢查、認(rèn)知測評和臨床信息等，確定其所處的疾病狀態(tài)，統(tǒng)計學(xué)上屬于多分類(multi-class classification)診斷問題。現(xiàn)有的二分類診斷模型無法滿足將樣本進(jìn)一步分為 NC、sMCI、pMCI與AD四類的要求。而目前已有一些構(gòu)建多分類模型的研究，如Jin等[18]將ADNI 數(shù)據(jù)中的MRI、PET-CT 及兩者結(jié)合，運(yùn)用決策樹集成模型構(gòu)建多種神經(jīng)退行性疾病的識別模型，其中包括NC、sMCI、pMCI和AD各100名，最終模型分類準(zhǔn)確率為56.52%；S?rensen等[19]使用線性判別分析方法將 ADNI 數(shù)據(jù)分為 NC、 MCI與 AD，模型準(zhǔn)確率為 67%；Liu等[20]通過構(gòu)建多個多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)作為初級分類器，用線性加權(quán)函數(shù)作為次級分類器，運(yùn)用 stacking 集成方法進(jìn)行四分類診斷，得到模型準(zhǔn)確率為 53.79%；Dimitriadis等[21]基于sMRI利用隨機(jī)森林對AD進(jìn)行四分類研究，并利用外部驗(yàn)證的方法進(jìn)行模型的泛化，得到模型準(zhǔn)確率為61.9%。目前的研究表明，多分類診斷模型的準(zhǔn)確率仍然較低。因此，對AD進(jìn)行多分類診斷研究，仍然是一個具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。

2 基于神經(jīng)影像數(shù)據(jù)的AD多分類框架

AD分類框架是用于分析神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)中的復(fù)雜模式，通過學(xué)習(xí)不同成像方式復(fù)雜、微妙的變化，以期對不同階段的AD進(jìn)行分類。AD多分類框架主要由以下部分組成：特征提取，特征選擇和降維，特征融合，訓(xùn)練分類器和模型驗(yàn)證[3]。在基于機(jī)器學(xué)習(xí)的AD多分類框架中，特征提取和分類算法是構(gòu)建醫(yī)療決策自動化模型必不可少的兩個步驟。

基于神經(jīng)影像數(shù)據(jù)，使用原始成像數(shù)據(jù)作為輸入特征開發(fā)AD多分類診斷模型所涉及的步驟如下。

2.1特征提取特征提取是通過特定的后處理方法對原始醫(yī)學(xué)成像數(shù)據(jù)加工后獲得的更多信息的測量，如區(qū)域組織密度、區(qū)域皮質(zhì)厚度[3]。利用機(jī)器學(xué)習(xí)的算法，這些特征可用于分類識別。特征提取通常是從原始圖像數(shù)據(jù)中提取針對特定任務(wù)的有意義的測量。這一步驟是醫(yī)學(xué)圖像處理及分析中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，圖像特征提取方法的好壞直接影響到后續(xù)模型的性能和效率。例如，研究[22-24]表明灰質(zhì)密度值、皮質(zhì)厚度、皮質(zhì)下體積等可作為特征用于不同的分類任務(wù)。

常用的特征提取方法分為3類[25]：基于體素的方法(voxel-based approach)、基于感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)的方法和基于結(jié)構(gòu)塊的方法(patch-based approach)。基于體素的方法最簡單、直接，它將體素強(qiáng)度作為分類特征。雖然它在結(jié)果的解釋上簡單直觀，但其主要局限性是特征向量的高維性以及對區(qū)域信息的忽視?；赗OI的方法主要考慮結(jié)構(gòu)或功能上預(yù)定義的大腦區(qū)域，并從每個區(qū)域提取具有代表性的特征。由于其相對較低的特征維數(shù)和全腦覆蓋，在文獻(xiàn)中得到了廣泛的應(yīng)用[16-26]。然而，從ROI中提取的特征非常粗糙，可能會忽略大腦疾病中涉及的一些微小的異常變化。此外，ROIs是由先驗(yàn)假設(shè)產(chǎn)生的，與AD相關(guān)的異常腦區(qū)可能不太符合預(yù)定義的ROIs，從而限制了提取特征的表征能力。為了解決這些局限性，Liu等[27-28]最近提出了一種基于結(jié)構(gòu)塊(patch)的方法，該方法首先將大腦區(qū)域分割成小的3D 結(jié)構(gòu)塊，分別從每個選定的結(jié)構(gòu)塊中提取特征，然后在分類器的層次上對這些特征進(jìn)行組合。

2.2特征選擇和降維特征選擇最早是統(tǒng)計識別系統(tǒng)中常用的方法。隨著機(jī)器學(xué)習(xí)和模式識別領(lǐng)域的發(fā)展，特征數(shù)量急劇增加。尤其在醫(yī)學(xué)圖像分析中，傳統(tǒng)算法常常會遭遇維數(shù)災(zāi)難，降低數(shù)據(jù)的維數(shù)可以有效提高數(shù)據(jù)分析的效率。特征選擇是在所有特征中選擇一組對疾病敏感的相關(guān)特征子集，能夠起到降維的作用，而且能夠加快學(xué)習(xí)過程，提高分類器模型的性能。Lei等[29]利用具有時空約束的正則化熵來減少噪聲和離群值的不利影響，挖掘數(shù)據(jù)特征，提高特征選擇的一致性和魯棒性。Wang 等[30]利用彈性網(wǎng)(elastic net)提取特征對AD進(jìn)行分類，解決了樣本少、變量間相關(guān)性高的問題。子空間學(xué)習(xí)常用來減少高維神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)的特征數(shù)量，以應(yīng)對高維小樣本問題。Zhu等[31]提出利用典型相關(guān)分析(canonical correlation analysis，CCA)將原始特征從不同的模式轉(zhuǎn)移到一個公共空間進(jìn)行特征選擇，共同預(yù)測臨床評分(如ADAS-Cog和MMSE)，識別多類疾病狀態(tài)。

特征選擇大致包括3種方法：Filter法、Wrapper法和Embedded法[32]。Filter法先對數(shù)據(jù)集進(jìn)行特征選擇，然后再訓(xùn)練分類器，特征選擇過程與后續(xù)分類器無關(guān)。它是最簡單的特征選擇方法。在神經(jīng)影像學(xué)領(lǐng)域，最常用的方法就是Filter方法中的t-檢驗(yàn)法，它通過對每個特征的分析來衡量他們的判別性，然后通過排序挑選出最具判別性的特征子集，適合處理小樣本數(shù)據(jù)。Wrapper法是直接將使用的分類器的性能作為特征子集的評價準(zhǔn)則，換言之，該方法是為目標(biāo)分類器選擇最有利于其性能的特征子集。從最終的分類器性能來看，Wrapper法比Filter法更勝一籌。與前兩種方法不同，Embedded法將特征選擇過程與分類器訓(xùn)練過程融為一體，兩者在同一個優(yōu)化過程中完成。另外，近年來，正則化方法在神經(jīng)影像學(xué)分析中得到廣泛的應(yīng)用。正則化模型就是在模型上強(qiáng)加約束或懲罰項(xiàng)，以此來防止過擬合現(xiàn)象，提高模型的泛化性能。

2.3特征融合為了獲得更好的分類效果，選擇合適的模態(tài)和特征用于AD分類比單純追求高級的分類算法更重要。最新研究[33]認(rèn)為，聯(lián)合多模態(tài)影像數(shù)據(jù)比僅利用單個模態(tài)能夠獲取與疾病相關(guān)更加綜合、全面的信息，對AD的早期診斷具有重要的臨床價值，能夠獲得更高的分類準(zhǔn)確率。例如，fMRI的空間精度與腦電圖的時間精度結(jié)合，從而提供前所未有的時空精度[34]；再如，利用基因和fMRI數(shù)據(jù)相結(jié)合比單獨(dú)使用任何一種方法都能獲得更高的分類精度，這表明基因和大腦功能代表著不同但部分互補(bǔ)的方面[35]。因此，聯(lián)合分析多模態(tài)數(shù)據(jù)的一個關(guān)鍵就是高效地進(jìn)行數(shù)據(jù)融合。

目前圖像融合分為像素級融合、特征級融合和決策級融合。像素級融合屬于最低層次的圖像融合方法，該方法對原始數(shù)據(jù)要求高且處理時間長。特征級融合既保留了參與融合的多特征的有效鑒別信息，又在很大程度上消除了由于主客觀因素帶來多特征之間相關(guān)性的冗余信息，是當(dāng)前大多數(shù)研究采用的融合方法。決策級融合是最高層級的融合，該方法預(yù)處理代價較高，圖像中的原始信息損失較多。

我們知道融合來自不同成像模態(tài)的信息對于更準(zhǔn)確地識別大腦狀態(tài)至關(guān)重要，因?yàn)椴煌B(tài)的成像數(shù)據(jù)可以提供關(guān)于腦疾病的復(fù)雜性質(zhì)的互補(bǔ)視角。然而，由于不同模態(tài)的異構(gòu)性，融合不同異構(gòu)數(shù)據(jù)仍然是當(dāng)前AD多模態(tài)研究中的一個挑戰(zhàn)?，F(xiàn)有的模態(tài)特征融合方法中，一類方法是獨(dú)立地從每種模態(tài)中提取特征，然后簡單地將它們連接到一個長向量中，即對各個模態(tài)的特征進(jìn)行串聯(lián)，缺點(diǎn)是把所有模態(tài)特征信息賦予同等權(quán)重，沒有考慮從不同模態(tài)提取出的特征的不同特性。另一類方法是確保使用到所有技術(shù)發(fā)現(xiàn)的互補(bǔ)信息，既可以是單個模態(tài)中訓(xùn)練的分類準(zhǔn)則結(jié)果，也可以是在訓(xùn)練前使用特殊的組合規(guī)則得到的總和特征。目前有研究利用CCA[36]、多核學(xué)習(xí)(multiple kernel learning，MKL)、獨(dú)立成分分析(independent component analysis，ICA)等方法融合不同模態(tài)的特征。例如，Zhang等[26]基于MRI、FDG-PET和腦脊液，利用MKL建立了MCI和NC的分類器，并在18個月內(nèi)對sMCI和pMCI進(jìn)行了分類，得到的分類準(zhǔn)確率為76.4%，而單模態(tài)分類器最高僅達(dá)72%。

2.4訓(xùn)練分類器經(jīng)典的機(jī)器學(xué)習(xí)算法仍然是現(xiàn)有研究中使用的主流方法，根據(jù)學(xué)習(xí)方式可以分為監(jiān)督學(xué)習(xí)、非監(jiān)督學(xué)習(xí)、半監(jiān)督學(xué)習(xí)和強(qiáng)化學(xué)習(xí)等。目前常用的機(jī)器學(xué)習(xí)算法包括支持向量機(jī)(support vector machine，SVM)、邏輯回歸分類(logistic regression classification，LRC)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural networks，ANN)、K均值聚類、模糊聚類、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、決策樹、K近鄰等[37]。此外，由于神經(jīng)影像數(shù)據(jù)的復(fù)雜性，有時候還需要利用集成學(xué)習(xí)的方法，如Bagging、Boosting等組合多種分類方法，MKL為不同的模態(tài)選擇不同的核函數(shù)，可顯著提高分類準(zhǔn)確率。

隨著大數(shù)據(jù)和深度學(xué)習(xí)的發(fā)展，基于深度學(xué)習(xí)的算法可以克服傳統(tǒng)淺層機(jī)器學(xué)習(xí)在解決復(fù)雜分類任務(wù)時的局限性，提高判別能力。結(jié)合某種形式的降維和SVM等分類器，深度學(xué)習(xí)改善了MRI作為單模態(tài)方法分類的有效性，甚至超過了多模態(tài)方法的分類準(zhǔn)確率。有幾項(xiàng)研究[38-41]報道了基于多核磁共振的方法，可以區(qū)分AD和NC受試者，準(zhǔn)確率在92%～97%，預(yù)測MCI進(jìn)展為AD的準(zhǔn)確率超過80%。

當(dāng)前常用的深度學(xué)習(xí)模型與架構(gòu)包括：遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(recurrent neural networks，RNN)、限制玻爾茲曼機(jī)(restricted Boltzmann machine，RBM)、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural networks，CNN)等?；谏疃葘W(xué)習(xí)的算法在AD分類方面的應(yīng)用還較少，還需要進(jìn)一步的研究[42]。

由于不同模型使用的數(shù)據(jù)集、圖像預(yù)處理方法和驗(yàn)證方法等均有差別，因此很難對不同的分類算法進(jìn)行客觀的比較，究竟哪種分類算法最優(yōu)尚無定論。

2.5模型驗(yàn)證交叉驗(yàn)證(cross validation，CV)是評價和比較分類器的一種統(tǒng)計方法[43]。它的思想是利用數(shù)據(jù)集的一部分樣本訓(xùn)練分類器，剩下的樣本作為一個新的數(shù)據(jù)集來測試分類器的性能。留出法(hold-out)是常用的一種方法，它將數(shù)據(jù)集隨機(jī)分成兩個獨(dú)立的訓(xùn)練集和測試集。然而在許多分類器中，有一些參數(shù)需要優(yōu)化，因此，在這樣的分類器中，需要第3個子集(驗(yàn)證集)來設(shè)置參數(shù)。留出法在很大程度上依賴于訓(xùn)練集中樣本的分布，在樣本量較小時容易導(dǎo)致過擬合。k折交叉驗(yàn)證是改進(jìn)的分類器評價方法。在k折交叉驗(yàn)證中，通常把樣本劃分為k個子集，然后用k-1個子集的并集作為訓(xùn)練集，余下的子集作為測試集，在經(jīng)過k次訓(xùn)練和測試，最終返回的是k個測試結(jié)果的均值。留一法(leave-one-out，LOO)是k折交叉驗(yàn)證的極端情況，即訓(xùn)練集與初始數(shù)據(jù)集相比只少了一個樣本。因此，LOO的評估結(jié)果往往被認(rèn)為是比較準(zhǔn)確的，但同時，所付出的計算和時間成本是難以接受的。為了避免分類精度方面的過度樂觀，建議使用完全交叉驗(yàn)證的結(jié)果。目前機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域建立模型和驗(yàn)證模型參數(shù)時最常用的是10折交叉驗(yàn)證[44-45]。

為了進(jìn)一步提高模型的泛化性能，最新研究引入外部驗(yàn)證的方法，即用單獨(dú)的數(shù)據(jù)集作為測試集進(jìn)行模型的評價[46-47]。然而，即使用獨(dú)立的測試集，也需要使用交叉驗(yàn)證來檢驗(yàn)訓(xùn)練模型的準(zhǔn)確性。

3 基于神經(jīng)影像數(shù)據(jù)的AD多分類診斷模型的應(yīng)用價值

3.1臨床輔助診斷機(jī)器學(xué)習(xí)方法可有效篩選出與疾病高度相關(guān)的重要特征，并利用已學(xué)習(xí)的特征構(gòu)建一個分類模型，然后提取未知樣本(待診斷受試者)相對應(yīng)的影像特征，并輸入分類器得到預(yù)測結(jié)果(類別)，從而實(shí)現(xiàn)個體水平的診斷。

我們可以首先充分利用廣泛使用且低成本的多維度標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)知測試量表評估個體 AD 風(fēng)險，然后對高風(fēng)險個體進(jìn)行神經(jīng)影像(MRI 和 PET)的依次檢測，提高診斷準(zhǔn)確性。該策略有助于區(qū)分即將面臨認(rèn)知衰退的個體、遲發(fā)性認(rèn)知衰退的個體和完全不會經(jīng)歷認(rèn)知衰退的個體，并允許根據(jù)經(jīng)驗(yàn)證據(jù)和專家共識對每個階段進(jìn)行調(diào)整，有助于醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)提供者合理安排個體篩查項(xiàng)目的優(yōu)先順序，減輕社會服務(wù)系統(tǒng)負(fù)擔(dān)，實(shí)現(xiàn)醫(yī)療資源的有效分配。這樣既可以避免治療不足，又可以防止治療過度。

3.2AD動態(tài)篩檢在精準(zhǔn)預(yù)防層面，主要是高風(fēng)險人群的確定和重點(diǎn)預(yù)防。老年人群是一個具有高異質(zhì)性的群體，該人群在人口特征、社會經(jīng)濟(jì)、健康行為和心理特征方面均有顯著差異，健康狀況也呈現(xiàn)出不同的變化軌跡。本項(xiàng)目組基于ADNI數(shù)據(jù)，構(gòu)建聯(lián)合潛在類別模型，將MCI向AD轉(zhuǎn)化的人群分成了3類：低危組、中危組和高危組[10]。

認(rèn)知監(jiān)測和篩查是識別早期癡呆的重要工具，但準(zhǔn)確率高的 AD 診斷模型常常融合了MRI、 PET和腦脊液等多個診斷標(biāo)記?？紤]到準(zhǔn)確率提高的獲益和診斷標(biāo)記獲取的成本花費(fèi)，在臨床實(shí)踐中，同時得到多個診斷標(biāo)記對于患者和醫(yī)生均很困難。因此，項(xiàng)目組下一步將利用低成本、無創(chuàng)性的診斷標(biāo)記，進(jìn)一步融合 MRI 與 PET 神經(jīng)影像學(xué)檢查，建立AD多分類輔助診斷模型，以進(jìn)行更精準(zhǔn)的分類(NC、sMCI、pMCI、AD)，由此確定干預(yù)的重點(diǎn)人群，為實(shí)現(xiàn)對社區(qū)老年人認(rèn)知衰退的動態(tài)篩檢提供統(tǒng)計學(xué)支持。

4 當(dāng)前研究所面臨的挑戰(zhàn)

機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)和神經(jīng)影像學(xué)診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，為建立基于神經(jīng)影像數(shù)據(jù)的AD多分類診斷模型提供了前所未有的機(jī)會。盡管如此，在融合來自神經(jīng)影像數(shù)據(jù)(如MRI和PET等)、遺傳數(shù)據(jù)、神經(jīng)心理評分和人口學(xué)信息等用于AD多分類診斷方面仍面臨著以下挑戰(zhàn)[48-49]。

首先是多模態(tài)數(shù)據(jù)的異質(zhì)性。不同模態(tài)的數(shù)據(jù) (神經(jīng)影像數(shù)據(jù)、基因數(shù)據(jù)和生理行為數(shù)據(jù)等) 往往是異構(gòu)的, 通常情況下，它們具有不同的分布、不同的數(shù)量特征。因此，如何能夠高效地融合不同模態(tài)的特征是一個急需解決的關(guān)鍵問題。其次是高維小樣本問題。AD神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)維度極高(一次神經(jīng)影像掃描通常包含數(shù)百萬個體素)、結(jié)構(gòu)復(fù)雜且具有小樣本的特性，處理很多特征會是一個挑戰(zhàn)，因?yàn)檫@有可能會導(dǎo)致過度擬合。針對高維小樣本這個挑戰(zhàn)性的任務(wù)，Lasso模型被廣泛應(yīng)用于解決高維變量選擇的問題，但是具體到MRI數(shù)據(jù)本身存在的特點(diǎn),仍然存在不能有效克服其變量之間的高度相關(guān)性(即多重共線性)、假陰性控制差等問題。最后是模態(tài)數(shù)據(jù)缺失問題，即訓(xùn)練集中的所有樣本并不都具有所有完整的模態(tài)。如果我們只使用具有完整多模態(tài)數(shù)據(jù)的樣本進(jìn)行訓(xùn)練，將會使上述小樣本問題更加嚴(yán)重。此外，在訓(xùn)練過程中使用較少的樣本也可能降低分類器算法的性能，該算法依賴于大量的訓(xùn)練樣本來學(xué)習(xí)和建立有效的模型，如深度學(xué)習(xí)[50]。

5 小結(jié)

盡管已有大量關(guān)于AD早期診斷的研究，但也面臨著各種各樣的技術(shù)壁壘。機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)和神經(jīng)影像學(xué)診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，為建立基于神經(jīng)影像數(shù)據(jù)的AD多分類診斷模型提供了機(jī)會。這一領(lǐng)域的研究涉及醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)、醫(yī)學(xué)影像學(xué)、計算機(jī)科學(xué)、老年病學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)等，是多學(xué)科領(lǐng)域交叉的共性難題，其解決對AD的超早期診斷具有重要意義，為進(jìn)一步開展腦疾病的早期精準(zhǔn)防治技術(shù)研究和更好地促進(jìn)老齡人口的腦健康提供理論基礎(chǔ)。