以PSMA為靶點(diǎn)的前列腺癌PET顯像及核素治療研究進(jìn)展*

馮亞琪，王 朋，代文莉，田金玲，鄧鵬裔

三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，宜昌市中心人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，宜昌市核醫(yī)學(xué)分子影像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北宜昌 443003

前列腺癌是美國男性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，死亡率排名第2[1]。在中國，前列腺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢，增長率排名第1，且預(yù)后往往不理想[2]。前列腺特異性膜抗原(prostate specific membrane antigen，PSMA)也稱谷氨酸羧肽酶Ⅱ[3]，是一種Ⅱ型跨膜細(xì)胞糖蛋白。PSMA位于前列腺上皮細(xì)胞中，并在前列腺癌中轉(zhuǎn)變?yōu)槟そY(jié)合蛋白，與正常前列腺組織相比，前列腺癌組織中PSMA表達(dá)約上升100～1000倍[4]。PSMA在95%的前列腺癌患者中較高水平表達(dá)，在去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)和轉(zhuǎn)移性前列腺癌中表達(dá)水平上調(diào)[5]。行雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy，ADT)后，也可增加PSMA的表達(dá)[6]。因此，PSMA可作為前列腺癌及其轉(zhuǎn)移病灶診斷和治療的理想靶點(diǎn)，現(xiàn)綜述如下。

1 PSMA分子探針

目前已有多種以PSMA作為靶點(diǎn)的分子探針處于臨床實(shí)驗(yàn)階段，常見的PSMA分子探針有單克隆抗體、小分子抑制劑等。

111In標(biāo)記的7E11(也稱111In-capromab)是第一種放射性標(biāo)記的PSMA單克隆抗體，它可與PSMA的膜內(nèi)段特異性結(jié)合，1996年被美國FAD批準(zhǔn)，用于前列腺癌轉(zhuǎn)移灶的顯像，是目前SPECT顯像針對(duì)前列腺癌較成功的藥物[7]。但是7E11只能結(jié)合PSMA的膜內(nèi)段，因此只能被壞死凋亡的細(xì)胞所攝取，故顯像靈敏度不高。J591是一種人源化的單克隆抗體，可與PSMA膜外段特異性結(jié)合，有較高的親和性，結(jié)合后PSMA抗體復(fù)合物迅速內(nèi)化，增加了PSMA作為顯像或治療靶點(diǎn)的潛在效用[8]。J591可在111In、99mTc、89Zr、64Cu標(biāo)記后用于顯像，還可以在90Y、BIT或177Lu標(biāo)記后用于放射性核素治療，然而，由于該抗體分子量較大，血液清除速度較慢，顯像時(shí)間較長，影響了其在臨床中的應(yīng)用。

PSMA小分子抑制劑具有細(xì)胞滲透性好、血液清除快等優(yōu)點(diǎn)。主要包括以下3大類：(1)磷酸鹽、亞膦酸鹽、膦酸酯、磷酰胺等衍生物；(2)巰基、吲哚-巰基、異羥肟酸、磺胺衍生物；(3)尿素衍生物[9]。有研究證實(shí)，含有尿素基團(tuán)的PSMA小分子抑制劑與PSMA親和力最高，細(xì)胞攝取率最大，注射1～2 h后即可成像[10]。目前進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段的尿素衍生物類小分子抑制劑主要有PSMA-11、PSMA I&T、PSMA-617等。PSMA小分子抑制劑可標(biāo)記18F、68Ga用于前列腺癌的顯像，也可標(biāo)記177Lu、90Y、131I用于前列腺癌的治療。

2 PSMA分子探針用于PET顯像

2.1 68Ga標(biāo)記的PSMA分子探針

①68Ga-N，N′-雙[2-羥基-5-(羧乙基)芐基]乙二胺-N，N′-二乙酸(68Ga-PSMA-11)由愛德堡集團(tuán)的Eder等首次發(fā)現(xiàn)，2012年應(yīng)用于前列腺癌患者顯像。Eiber等[11]的一項(xiàng)研究顯示，在248例行根治性前列腺切除術(shù)后的前列腺癌患者中，68Ga-PSMA-11 PET/CT總的陽性率為89.5%(222/248)，其中68Ga-PSMA-11 PET/CT顯示了81例CT未發(fā)現(xiàn)的復(fù)發(fā)病灶，PSA為0.2～0.5 ng/mL和0.6～1 ng/mL時(shí)的檢出率分別為57.9%(11/19)和72.7%(24/33)，此研究顯示，68Ga-PSMA-11 PET/CT對(duì)PSA水平很低時(shí)有較好的檢出率。不僅如此，其在前列腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢出方面也有較好的價(jià)值。Gupta等[12]在68Ga-PSMA PET/CT與MRI的一項(xiàng)比較性研究中，以病理結(jié)果為判斷標(biāo)準(zhǔn)，兩者對(duì)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)探測率的敏感度與特異度分別為66.67%(18/27)、98.61%(213/216)和25.93%(7/27)、98.61%(213/216)。在骨轉(zhuǎn)移的診斷方面68Ga-PSMA PET也具有一定的優(yōu)勢，Pyka等[13]一項(xiàng)比較性研究顯示，126名患者中75名診斷為骨轉(zhuǎn)移，其中68Ga-PSMA PET對(duì)骨轉(zhuǎn)移檢出的靈敏度與特異度分別為98.7%～100%和88.2%～100%；99mTc-MDP SPECT骨顯像為86.7%～89.3%和60.8%～96.1%(P<0.001)。

當(dāng)PSA處于較低水平時(shí)，與其他顯像劑(如18F-膽堿)相比，68Ga-PSMA PET/CT對(duì)前列腺癌生化復(fù)發(fā)的檢測更具優(yōu)勢。Morigi等[14]研究發(fā)現(xiàn)在復(fù)發(fā)性前列腺癌中68Ga-PSMA對(duì)前列腺癌病灶的探測率比18F-膽堿更高，當(dāng)PSA<0.5、0.5～2.0、>2.0 μg/L時(shí)，檢出率分別為50%和12.5%、69%和31%、88%和63%。當(dāng)然由于有極少數(shù)前列腺癌不表達(dá)PSMA、高的膀胱放射性、轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)太小等原因，會(huì)使68Ga-PSAM對(duì)原發(fā)腫瘤病灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的診斷出現(xiàn)假陰性結(jié)果。

②68Ga-PSMA-617于2015年首次應(yīng)用于前列腺癌患者，Afshar-Oromieh等[15]對(duì)這種顯像劑的人體生物學(xué)分布、輻射劑量進(jìn)行了首次評(píng)估，發(fā)現(xiàn)該顯像劑在腎臟和唾液腺中有攝取，對(duì)前列腺癌病灶的探測率為73.7%(14/19)，注射后2～3 h可獲得最佳的顯像效果，平均輻射劑量約為0.021 mSv/mbq。liu等[16]研究發(fā)現(xiàn)68Ga-PSMA-617 PET/CT能檢出95%(38/40)的原發(fā)性前列腺癌，檢出率與68Ga-PSMA-11 PET/CT相似，并且采用半定量分析，發(fā)現(xiàn)前列腺內(nèi)腫瘤體積可預(yù)測轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。李宇等[17]的一項(xiàng)回顧性研究顯示，68Ga-PSMA-617 PET/CT與多參數(shù)MRI對(duì)前列腺癌診斷相比有更高的靈敏度與特異度，分別為95.59%(65/68)、88.89%(32/36)與91.18%(62/68)、63.89%(23/36)。

③68Ga-PSMA-I&T由Weineisen等人首次用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及人類研究。PSMA-I&T既可用68Ga標(biāo)記用于PET顯像，也可用177Lu標(biāo)記用于前列腺癌的治療，這種PSMA配體的引入為復(fù)發(fā)性前列腺癌的診斷和治療提供了新的機(jī)會(huì)。Schmuck等[18]一項(xiàng)研究顯示，在240名前列腺癌復(fù)發(fā)患者中，68Ga-PSMA-I&T PET/CT對(duì)復(fù)發(fā)病灶總的檢出率為76.7%(184/240)，當(dāng)PSA水平分別為0.01～0.20、0.21～0.49、0.50～0.99、1.00～1.99、≥2 ng/mL時(shí)，檢出率分別為38.9%(7/18)、55.9%(19/34)、58.6%(17/29)、71.8%(28/39)、94.2%(113/120)。將此結(jié)果與已發(fā)表的68Ga-PSMA-11顯像[11]結(jié)果相比，在各個(gè)PSA水平檢出率相似，無顯著差異。

④68Ga-THP-PSMA是一種在試劑盒中加入68Ga發(fā)生器洗脫液即可進(jìn)行放射標(biāo)記的新型顯像劑。其標(biāo)記方便，室溫5 min即可反應(yīng)，反應(yīng)pH值范圍要求降低[19]。其生物分布及藥代動(dòng)力學(xué)與68Ga-PSMA-11無顯著性差異，但在肝脾、頜下腺、腮腺等部位分布較68Ga-PSMA-11明顯減低，且血、腎、膀胱清除快[20]。是一種更有潛力的顯像劑。

雖然68Ga-PSMA在臨床上有較高的應(yīng)用價(jià)值，但是也有其局限性。68Ga由68Ga/68Ge發(fā)生器產(chǎn)生，產(chǎn)量低且半衰期較短(68 min)，在臨床應(yīng)用時(shí)受到限制。而18F由加速器生產(chǎn)，有更高的生產(chǎn)效率、更合適的半衰期(109 min)，且18F具有較低的衰變能量，使得成像時(shí)具有更高的圖像分辨率等優(yōu)點(diǎn)[21]。因此18F-標(biāo)記的PSMA是一種很有前途的顯像劑。

2.2 18F標(biāo)記的PSMA分子探針

①18F-標(biāo)記的第1個(gè)PSMA配體是(N-{N-[(S)-1，3-二羧酸丙烷基]氨甲酰基}4[18F]氟代芐基-L-半胱氨酸)(18F-DCFBC)。18F-DCFBC的首次人類研究[10]在2012年，在5名懷疑轉(zhuǎn)移性前列腺癌的患者中，18F-DCFBC檢測出32個(gè)可疑病灶，而傳統(tǒng)的影像學(xué)方法(CT、骨掃描)僅檢測出22個(gè)病灶，初步提示18F-DCFBC前列腺癌轉(zhuǎn)移診斷的靈敏度優(yōu)于常規(guī)影像。Jambor等[22]一項(xiàng)比較性研究顯示，18F-DCFBC PET/CT、PET/MR、mpMRI對(duì)原發(fā)性前列腺癌檢出率的靈敏度、特異度分別為87%、84%、77%和56%、96%、99%；準(zhǔn)確率分別為72%、90%、88%，此研究發(fā)現(xiàn)，在病灶檢測方面18F-DCFBC PET/CT并沒有優(yōu)于mpMRI。而且有研究顯示18F-DCFBC的血液清除率相對(duì)較慢，可能潛在地干擾鄰近大血管的腹膜后和盆腔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的檢測，并且高血池放射性可導(dǎo)致較低的腫瘤背景比[23]。為了解決這一潛在的限制，又開發(fā)了第2代示蹤劑18F-DCFPyL。

②2-(3-{1-羧基-5-[(6-[18F]氟代吡啶-3-羰基)-氨基]-戊基}-脲基)-戊二酸(18F-DCFPyL)于2011年首次合成，是第2代脲基配體顯像劑。Szabo等[23]對(duì)9例已知轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者進(jìn)行了18F-DCFPyL的首次研究，顯示其具有良好的劑量學(xué)、生物分布和安全性，其有效輻射劑量為0.0139 mGy/mbq。Rowe等[24]一項(xiàng)18F-DCFPyL與傳統(tǒng)影像學(xué)方法(CT、骨掃描)的比較性研究中，共9個(gè)前列腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，18F-DCFPyL可檢測出139個(gè)陽性病灶，然而傳統(tǒng)的影像學(xué)方法僅檢測出45個(gè)。Dietlein等[25]一項(xiàng)18F-DCFPyL與68Ga-PSMA-11的比較性研究顯示，在14名前列腺癌復(fù)發(fā)的患者中，18F-DCFPyL可檢測出68Ga-PSMA-11陰性的3個(gè)患者的可疑病灶。與68Ga-PSMA-11相比，18F-DCFPyL有更高的平均SUVmax值(14.5vs.12.2，P=0.028)。另一項(xiàng)18F-DCFPyL與68Ga-PSMA-11比較性研究[26]中，共191個(gè)前列腺癌復(fù)發(fā)患者，其中行18F-DCFPyL PET/CT檢查62人，行68Ga-PSMA-11 PET/CT檢查129人，當(dāng)PSA水平為0.5～3.5 μg/L時(shí)，它們的靈敏度分別為88%(15/17)、66%(23/35)。綜上可知，在前列腺癌復(fù)發(fā)患者的診斷中，18F-DCFPyL比68Ga-PSMA-11可能更具優(yōu)勢。

③最近一種新的顯像劑18F-PSMA-1007被成功引入，它的正常生物分布與68Ga標(biāo)記的PSMA-11、PSMA-617，18F標(biāo)記的DCFBC和DCFPyL相似[27]。初步研究證實(shí)與18F-DCFPyL相比，18F-PSMA-1007有效劑量略高，且不通過尿排泄，在前列腺癌患者的局部復(fù)發(fā)或盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面有一定的優(yōu)勢[28]。另有研究顯示，18F-PSMA-1007的血池、膀胱活性很低，且隨時(shí)間延長顯著降低[29]，這是其有別于68Ga-PSMA-11、18F-DCFPyL的優(yōu)勢。Giesel等[30]一項(xiàng)18F-PSMA-1007對(duì)251例復(fù)發(fā)性前列腺癌患者的研究顯示，其檢出率為81.3%(204/251)，當(dāng)PSA水平為≥2、1～<2、0.5～<1和0.2～<0.5 ng/mL時(shí)檢出率分別為94.1%(79/84)、90.1%(50/55)、74.5%(35/47)和61.5%(40/65)。Giesel等[31]的另外一項(xiàng)18F-PSMA-1007與18F-DCFPyL的比較性研究顯示，它們對(duì)局部腫瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與骨轉(zhuǎn)移的探測效率相同。因此18F-PSMA-1007有望成為68Ga-PSMA-11、18F-DCFPyL的替代顯像劑，但由于目前的研究及樣本量較少，其對(duì)前列腺癌的診斷價(jià)值有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.3 64Cu標(biāo)記的PSMA分子探針

與68Ga相比，64Cu具有更長的半衰期(12.7 h)，且能發(fā)射低能量的正電子。Grubmüller等[32]首次將64Cu-PSMA-617應(yīng)用于患者，研究共納入29名患者，在注射顯像劑1 h后病灶即有攝取，圖像有較高的分辨率。Cantiello等[33]一項(xiàng)64Cu-PSMA-617與18F-膽堿PET/CT對(duì)復(fù)發(fā)性前列腺癌的比較性研究顯示，64Cu-PSMA-617與18F-膽堿對(duì)患者的檢出率分別為74.4%(32/43)、44.2%(19/43)。當(dāng)PSA水平分別為0.2～、0.5～1 ng/mL時(shí)，他們的檢出率分別為57.1%(8/14)、14.3%(2/14)和60%(6/10)、30%(3/10)。

3 PSMA分子探針用于前列腺癌的治療

轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration resistant prostate cancer，mCRPC)患者的治療包括化療、內(nèi)分泌治療、免疫疫苗等，除此之外，223鐳已被批準(zhǔn)用于治療有癥狀的骨轉(zhuǎn)移瘤[34]。由于前列腺癌是對(duì)放療敏感的腫瘤，前列腺癌的放射免疫治療成為研究的熱點(diǎn)。PSMA靶向的放射性配體治療(radioligand therapy RLT)于2011年推出。目前用于前列腺癌放射免疫治療的核素主要有131I、90Y、177Lu。

首次應(yīng)用于前列腺癌治療的單克隆抗體是J591，單克隆抗體是一種大分子，由于血漿清除時(shí)間長而導(dǎo)致其在臨床應(yīng)用中受到限制。隨著PSMA小分子抑制劑的發(fā)展，各種小分子抑制劑如131I-MIP-1095、131I-MIP-1072，177Lu-PSMA-617、177Lu-PSMA-I&T等應(yīng)運(yùn)而生。Afshar-Oromieh等[35]一項(xiàng)131I-MIP-1095對(duì)mCRPC治療的研究，共納入34名患者，結(jié)果表明70.6%(24/34)的患者PSA水平下降50%，第1周期治療后有17.6%(6/34)的患者出現(xiàn)治療相關(guān)性血小板減少癥，但隨著治療次數(shù)的增加，更多的患者出現(xiàn)血液毒性。盡管131I標(biāo)記的MIP-1095有較好的治療效果，但177Lu-PSMA具有更高的親和力、更易標(biāo)記、低毒性等優(yōu)點(diǎn)。

多個(gè)研究證實(shí)在mCRPC中177Lu-PSMA-617能使30%～60%的患者PSA水平下降50%[36-38]。目前澳大利亞的Peter MacCallum癌癥研究中心對(duì)177Lu-PSMA-617的Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)完成[39]，研究共納入了30名去勢抵抗性前列腺癌的患者，有57%(17/30)的患者PSA水平下降50%及以上，43%(13/30)患者下降至少80%，有6例患者PSA下降96%或更高。在大多數(shù)患者中觀察到1級(jí)口干癥，與治療相關(guān)的3～4級(jí)血液學(xué)毒性的發(fā)生率較低，因此安全性較高。Rahbar等[40]研究發(fā)現(xiàn)177Lu-PSMA-617可增加經(jīng)化療、阿比特龍、恩雜魯胺治療后mCRPC的總生存率，研究納入104名患者，經(jīng)177Lu-PSMA-617治療共351個(gè)周期。第1周期治療后33%(34/104)的患者PSA水平下降≥50%，67%(70/104)的患者有PSA水平下降，平均總生存期為56周。對(duì)于177Lu-PSMA-617的注射活度也有相關(guān)的研究，Rathke等[41]研究發(fā)現(xiàn)，mCRPC患者在2個(gè)月內(nèi)3次注射9.3 GBq的177Lu-PSMA-617是可以耐受的。關(guān)于腫瘤的吸收劑量，Violet等[42]一項(xiàng)177Lu-PSMA-617對(duì)30名mCRPC患者治療的研究，所有患者在治療后的2、24、96 h后行SPECT/CT檢查并計(jì)算全身腫瘤的吸收劑量，研究發(fā)現(xiàn)第12周PSA改變時(shí)全身腫瘤平均吸收劑量為11.55 Gy，當(dāng)全身腫瘤吸收劑量為14.1 Gy時(shí)PSA水平下降≥50%，當(dāng)吸收劑量為9.6 Gy時(shí)，PSA水平下降<50%。

由于小分子能快速從血液中清除，為了增加藥物在腫瘤中的蓄積與保留時(shí)間，Zang等[43]將埃文斯藍(lán)(Evans blue)分子和DOTA螯合劑連接到PSMA-617上，然后用177Lu標(biāo)記。將177Lu-EB-PSMA-617與177Lu-PSMA-617對(duì)mCRPC的患者治療進(jìn)行對(duì)比。研究發(fā)現(xiàn)，以SUVmax 10.0～15.0的骨轉(zhuǎn)移瘤作為基線，177Lu-EB-PSMA-617的累積放射性比177Lu-PSMA-617高3.02倍，且177Lu-EB-PSMA-617在腎臟和紅骨髓中的攝取要高于177Lu-PSMA-617，但目前只是初步研究，還需要更多的實(shí)驗(yàn)來完善治療方案。

4 小結(jié)與展望

在診斷方面，現(xiàn)有的大量文獻(xiàn)表明68Ga-PSMA PET顯像在前列腺癌原發(fā)病灶、分期及早期復(fù)發(fā)的診斷中具有重要價(jià)值，但是性能更加優(yōu)良的顯像劑仍在不斷被發(fā)現(xiàn)，目前已有性能優(yōu)良的可用68Ga標(biāo)記的THP-PSMA試劑盒被研究出來。另有少量研究表明18F-PSMA優(yōu)于68Ga-PSMA，但仍需要大樣本的臨床實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證。在治療方面，177Lu-PSMA對(duì)mCRPC的治療效果是令人鼓舞的，特別是177Lu-PSMA-617，但是其對(duì)于早期前列腺癌的治療效果如何，還有待進(jìn)一步證實(shí)。總之，伴隨著以PSMA為靶點(diǎn)的顯像劑和放射性治療藥物的開發(fā)，為前列腺癌的診治帶來了新的希望。