鹽酸米諾環(huán)素對種植體周圍炎療效的系統(tǒng)評價和Meta分析*

高婷婷，黃 姣，張芷瑋，白遠(yuǎn)亮

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院牙周科，口腔疾病與生物醫(yī)學(xué)重慶市重點實驗室，重慶醫(yī)科大學(xué)重慶市高校市級口腔生物醫(yī)學(xué)工程重點實驗室，重慶 401147

種植體周圍炎是發(fā)生在種植體周圍的一種病理狀態(tài)，其發(fā)生與菌斑生物膜關(guān)系十分密切，導(dǎo)致種植體周圍軟組織炎癥及支持骨的吸收。菌斑生物膜被越來越多的人關(guān)注并被認(rèn)定為種植體周圍炎最主要的致病因素[1]。Hultin等[2-3]發(fā)現(xiàn)存在炎癥的種植體周圍軟組織中的牙周炎致病菌含量明顯增高。因此，高效便捷地清除種植體周圍的菌斑生物膜在種植體周圍炎的治療和預(yù)后中顯得尤為重要。Renvert等[4-5]提出非手術(shù)治療因受到相關(guān)操作器械的限制，使其在種植體周圍炎的治療中作用有限，這種局限性主要體現(xiàn)在種植體構(gòu)造較復(fù)雜，進(jìn)而對種植體表面菌斑微生物膜的徹底清除造成了困難[6]。因此抗生素的局部應(yīng)用受到越來越多的學(xué)者和臨床醫(yī)師的青睞，并且已有大量研究表明局部使用抗生素對于牙周炎和種植體周圍炎有明顯的療效[7-11]，Mombelli等[8]發(fā)現(xiàn)在局部應(yīng)用抗生素等藥物處理種植體周圍一段時間后，種植體周圍的牙周炎致病菌的生長得到了明顯抑制。臨床研究[5，12-15]表明，在種植體周圍炎治療中使用鹽酸米諾環(huán)素作為局部處理劑，較安慰劑的療效更佳。但由于現(xiàn)有的研究質(zhì)量良莠不齊，樣本量較小等問題，所以其療效一直存在爭議。

本研究旨在應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)的方法評價鹽酸米諾環(huán)素在種植體周圍炎治療中的作用，為合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)納入遵循以下標(biāo)準(zhǔn)。1)研究類型的選擇：所有已經(jīng)發(fā)表的在治療種植體周圍炎中應(yīng)用鹽酸米諾環(huán)素和安慰劑(氯己定或碘甘油及其相應(yīng)制劑)的隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trials，RCT)均可被納入，不論分配隱藏及盲法采用與否。2)研究對象的選擇：①18歲以上成人。②種植體被有臨床經(jīng)驗的醫(yī)生認(rèn)真檢查后，明確診斷為患有種植體周圍炎，種植體植入口腔內(nèi)并承受咬合力至少半年。③植體無明顯松動，齦溝出血指數(shù)(sulcus bleeding index，SBI)≥1、牙周探診深度(probing depth，PD)≥3 mm。④未在術(shù)前3個月內(nèi)、術(shù)中、術(shù)后隨訪期間服用過抗生素、非甾體類抗炎藥等相關(guān)藥物；⑤全身健康，無四環(huán)素過敏史，排除心、肝、腎等系統(tǒng)性疾病。3)干預(yù)措施：在給藥前均采用相關(guān)措施清除種植體周圍的菌斑等，試驗組和對照組種植體周圍分別應(yīng)用鹽酸米諾環(huán)素或安慰劑。4)結(jié)局指標(biāo)：要求檢測并記錄PD、SBI、菌斑指數(shù)(plaque index，PI)的變化。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：1)數(shù)據(jù)不全、病例及個案報道、研究對象為伴全身疾病或吸煙者、綜述等；2)隨訪時間<3周；3)在治療過程中局部或全身應(yīng)用了除米諾環(huán)素外的其他抗生素者。

1.2 文獻(xiàn)檢索

中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普、萬方等數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞：種植體周圍炎；鹽酸米諾環(huán)素、派麗奧；安慰劑；隨機(jī)對照試驗。

英文數(shù)據(jù)庫：PubMed、Cochrane Library、Embase數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞：Peri-implantitis、Peri-implantitides、Peri-implant lesion、Minocycline hydrochloride、Minocycline HCl、Placebo、RCT。

采用主題詞和自由詞相結(jié)合進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，建庫至2019年3月以來公開發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)均被納入檢索范圍。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2位研究者獨立地鑒別、分析、評估相關(guān)文獻(xiàn)，最后交換校對。如有異議則由第三人裁決。提取的數(shù)據(jù)包括：文獻(xiàn)題目、關(guān)鍵詞、摘要、研究的一般特征、方法學(xué)特征、病例特點等，如若原文未明確敘述清楚則與作者聯(lián)系并給與相應(yīng)的補(bǔ)充后決定納入與否。

1.4 納入研究的質(zhì)量評價和風(fēng)險評價

由2名評價員依據(jù)Cochrane手冊，應(yīng)用Cochrane評價系統(tǒng)，對隨機(jī)對照試驗(RCT)的偏倚風(fēng)險進(jìn)行系統(tǒng)的評估。評價內(nèi)容涉及以下幾個方面：①選擇偏倚主要由隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱匿兩方面進(jìn)行評估。②實施偏倚由對研究者和受試者施盲情況進(jìn)行評估。③測量、隨訪和報告偏倚則分別由研究結(jié)局的盲法評價、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性、選擇性報告研究結(jié)果三個方面進(jìn)行評估。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析使用Rev Man 5.3軟件及Stata 12.0軟件完成。Meta分析的檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。使用均數(shù)差(mean difference，MD)表示療效，并通過分析統(tǒng)計量計算95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)，若P<0.05則為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。試驗的異質(zhì)性由水準(zhǔn)為α=0.1的χ2檢驗來評估，同時使用I2定量判斷。當(dāng)納入研究結(jié)果P≥0.10，I2≤50%時，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析并解釋異質(zhì)性原因。納入文獻(xiàn)的穩(wěn)定性由亞組分析和敏感性分析來評估。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初篩檢出388篇相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)嚴(yán)密篩選后7篇文獻(xiàn)被納入[5，12-17]，其中包含5篇中文、2篇英文，共含637個種植體。

文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果見圖1。所檢索的數(shù)據(jù)庫及檢出文獻(xiàn)數(shù)具體如下：中國知網(wǎng)(284)、維普(41)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(34)、PubMed(18)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Screening process

2.2 納入研究的一般特征

最終納入研究的7篇相關(guān)文獻(xiàn)的一般研究特征及療效的判斷指標(biāo)見表1。共納入符合條件的種植體637個。納入研究的試驗組和對照組分別局部使用鹽酸米諾環(huán)素或安慰劑。其中鹽酸米諾環(huán)素、安慰劑的用法均為深入種植體周袋的袋底注射至溢出。

表1 納入研究的一般特征及療效判斷指標(biāo)Table 1 Characteristics of included studies and therapeutic criteria

T為試驗組，C為對照組；MHO：鹽酸米諾環(huán)素軟膏；IG：碘甘油；CG：氯己定凝膠；IA：碘劑

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評價

偏倚風(fēng)險評估顯示(圖2)：3項研究[5，12，15]偏倚風(fēng)險低，4項研究[13-14，16-17]偏倚風(fēng)險中等。

圖2 偏倚風(fēng)險總結(jié)圖Fig.2 Summary chart of bias risk

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 異質(zhì)性檢驗 本研究統(tǒng)計了鹽酸米諾環(huán)素組和安慰劑組患者在第3周和第6周隨訪時PD、SBI和PI的變化，相關(guān)文獻(xiàn)的異質(zhì)性檢驗結(jié)果表明：除第6周時PD異質(zhì)性(I2=0%)、PI異質(zhì)性(I2=42%)較小外，其余指標(biāo)異質(zhì)性(I2>50%)均較大。為了探明異質(zhì)性的來源，亞組分析以研究時間為分組指標(biāo)進(jìn)行，但結(jié)果顯示隨訪時間并不是引起組間異質(zhì)性的原因。但因納入研究的文獻(xiàn)隨訪時間均較短，所以不能排除因隨訪時間不夠造成的相關(guān)影響。

2.4.2 患者PD的Meta分析 3個研究[13，16-17]報道了240個種植體周圍炎患者3周時的PD減少量，Meta分析結(jié)果為MD=-1.23，95%CI(-1.70，-0.76)。4個研究[5，12，14-15]報道了397個種植體周圍炎患者6周時的PD減少量，Meta分析結(jié)果為MD=-0.21，95%CI(-0.29，-0.12)。總體分析顯示：鹽酸米諾環(huán)素組與對照組患者PD減少量存在差異，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.64，95%CI(-1.14，-0.14)，P=0.01](圖3)。

2.4.3 患者SBI的Meta分析 3個研究[13，16-17]報道了240個種植體周圍炎患者隨訪3周時的SBI減少量，Meta分析結(jié)果為MD=-2.14，95% CI(-3.67，-0.61)。4個研究[5，12，14-15]報道了397個種植體周圍炎患者隨訪6周時的SBI，Meta分析結(jié)果為MD=-2.11，95%CI(-3.61，-0.62)?？傮w分析顯示：鹽酸米諾環(huán)素組與對照組患者SBI減少量存在差異，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-2.12，95%CI(-3.09，-1.15)，P<0.01](圖4)。

2.4.4 患者PI的Meta分析 3個研究[13，16-17]報道了240個種植體周圍炎患者3周時的PI減少量，Meta分析結(jié)果為MD=-1.37，95%CI(-2.00，-0.74)。4個研究[5，12，14-15]報道了397個種植體周圍炎患者6周時的PI減少量，Meta分析結(jié)果為MD=-0.33，95%CI(-0.60，-0.05)。總體分析顯示：鹽酸米諾環(huán)素組與對照組患者PI減少量存在差異，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.73，95%CI(-1.19，-0.28)，P=0.002](圖5)。

圖3 患者PD減少量的Meta分析森林圖Fig.3 Forest plot of Meta-analysis on PD reduction

圖4 患者SBI減少量的Meta分析森林圖Fig.4 Forest plot of Meta-analysis on SBI reduction

圖5 患者PI減少量的Meta分析森林圖Fig.5 Forest plot of Meta-analysis on PI reduction

2.4.5 敏感性分析 采用Stata 12.0軟件對納入的研究進(jìn)行敏感性分析(圖6～8)。各項研究對應(yīng)的效應(yīng)量點均在總效應(yīng)量的95%CI區(qū)間以內(nèi)，證明分別刪除各單項研究后，各結(jié)局指標(biāo)的總體效應(yīng)量變化不明顯，表明各納入研究的文獻(xiàn)其穩(wěn)定性尚可，結(jié)果較可靠。由于最終只納入了7篇研究，不能進(jìn)行漏斗圖分析，因此無法判斷是否存在發(fā)表偏倚。

圖6 PD減少量敏感性分析Fig.6 Sensitivity analysis for PD reduction

圖7 SBI減少量敏感性分析Fig.7 Sensitivity analysis for SBI reduction

圖8 PI減少量敏感性分析Fig.8 Sensitivity analysis for PI reduction

3 討論

種植體周圍炎是種植體植入后最常發(fā)生的導(dǎo)致種植失敗的病變之一，它不僅表現(xiàn)為種植體周圍軟組織的炎癥，還會使種植體周圍骨組織吸收，最終造成種植體松動脫落。菌斑生物膜作為一種常存在于衛(wèi)生欠佳的種植體周圍的致病物質(zhì)，其與種植體周圍炎的發(fā)生關(guān)系密切。因此菌斑生物膜的徹底有效清除對控制種植體周圍的炎癥非常重要[18-19]。目前該疾病的常用治療方法為特殊器械的齦上和齦下菌斑的去除、藥物治療、激光治療、手術(shù)治療和控制口腔衛(wèi)生等。在種植體周圍炎的相關(guān)治療中，有研究表明外科手術(shù)或翻瓣后的機(jī)械清除菌斑等感染物并不是第一選擇，相比較而言單純的機(jī)械去除菌斑等感染物并配合局部應(yīng)用抗生素等藥物的治療效果更優(yōu)[15，20-21]。

鹽酸米諾環(huán)素作為一種效能高、見效快、持續(xù)作用時間久的四環(huán)素類抗生素，已廣泛應(yīng)用于慢性牙周炎的治療中，它能夠徹底有效地清除根面的玷污層，進(jìn)一步促進(jìn)牙周組織的再生[22]。此外，有研究[23]表明鹽酸米諾環(huán)素凝膠在注入種植體周圍后，遇水便在種植體周圍形成一層膜狀物質(zhì)，可以使局部長時間保持較高的藥物濃度，從而增強(qiáng)殺菌和抑菌的能力，保證良好的種植體周圍環(huán)境。

本研究對PD、SBI、PI等3個臨床指標(biāo)進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示鹽酸米諾環(huán)素組與對照組3個臨床指標(biāo)變化存在差異，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其中鹽酸米諾環(huán)素組的效果更明顯。因此，在使用相關(guān)器械去除種植體及相對應(yīng)軟組織表面的菌斑生物膜后，局部聯(lián)合應(yīng)用鹽酸米諾環(huán)素，對種植體周圍炎的治療和預(yù)后更為有效。但鹽酸米諾環(huán)素在種植體周圍組織再生方面因研究文獻(xiàn)數(shù)量有限，尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)效果，因此還需要進(jìn)一步的研究探索。

本研究尚存在一些局限性：1)檢索文獻(xiàn)僅包含中文、英文2種語種，不能排除其他語種相關(guān)高質(zhì)量文獻(xiàn)未被納入的可能。2)納入的文獻(xiàn)樣本量均偏小，研究方法及數(shù)據(jù)處理的質(zhì)量有限，觀察周期、隨訪時間偏短。3)納入研究的文獻(xiàn)間異質(zhì)性偏大，可能與大部分研究觀察周期、隨訪時間較短，種植體表面形態(tài)多變、菌斑去除程度不同，基線時PD等臨床指標(biāo)一致度不高等有關(guān)。

綜上所述，現(xiàn)存證據(jù)表明在種植體周圍炎的治療過程中局部輔助應(yīng)用鹽酸米諾環(huán)素是十分有效的，但在種植體周圍組織再生中的應(yīng)用尚需進(jìn)一步探索。本研究尚存不足，使分析結(jié)果受限，因此有必要納入更多樣本含量大、隨訪時間長、中心多樣的高質(zhì)量RCT，以進(jìn)一步驗證本文結(jié)論，提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。