中性粒細胞與淋巴細胞比值和鼻咽癌預后的相關性研究進展

吳桐 張華

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院耳鼻喉科 烏魯木齊 830054)

在諸多頭頸部腫瘤中，以鼻咽癌的發(fā)生率較高。我國為鼻咽癌高發(fā)地區(qū)，尤以廣東、湖南、廣西、海南等南方省份為高發(fā)區(qū)，每年的發(fā)病率約為20/100 000[1]。由于鼻咽癌所對應的生物學行為較為特殊，同時其對于放射線表現(xiàn)出很強的敏感度，因此治療以放射治療(簡稱放療)為宜，常規(guī)放療后的5年生存率為66%～70%[2]。雖然在放療技術上已經取得了一些進步，如調強放療和三維適形放療的出現(xiàn)，但鼻咽癌的治療仍然很困難，并富有挑戰(zhàn)性。治療失敗的主要原因為局部復發(fā)和遠處轉移[3]。腫瘤、淋巴結、轉移(TNM)分期系統(tǒng)被廣泛認為是影響鼻咽癌治療最有價值的預后因素。但是，TNM分期系統(tǒng)很多時候并不能很好地預測鼻咽癌的預后，臨床分期相同的鼻咽癌患者往往經歷著不同的臨床過程。原因可能是TNM分期系統(tǒng)主要根據解剖對疾病的程度進行分類，并不能反映疾病的生物異質性[4]。因此，如果能發(fā)掘出更加有利于預測預后的有效指標，對于指導鼻咽癌的臨床治療有著十分重要的意義。

近年來，許多研究[5-7]表明，不少分子生物標志物可以為鼻咽癌提供更多的預后信息，包括Epstein-Barr(EB)病毒DNA載量、microRNA信號和表皮生長因子受體過表達。然而，這些生物標志物的檢測所需成本過高，對實驗室檢測技術要求苛刻。因此，篩選一些經濟、客觀、易檢測的指標來預測鼻咽癌患者的預后，具有重要的價值。最近，愈來愈多的證據證實炎癥反應是多種腫瘤獨立的預后生物標志物之一。在進行全身炎癥的評估時，中性粒細胞與淋巴細胞比值(the ratio of neutrophils to lymphocytes，NLR)是一種典型的指標，已被證明與結腸癌、肝癌、肺癌等惡性腫瘤的預后緊密相關[8-10]，NLR已成為近年來研究的熱點。目前，在全球范圍內對于NLR與鼻咽癌預后的相關性研究逐漸增加。現(xiàn)對NLR與鼻咽癌預后相關性的研究進展進行綜述。

1 NLR與惡性腫瘤進展

目前，全身炎癥反應(systemic inflammatory response,SIR)標志物的預后價值備受研究者的青睞[11]，而NLR是最常見的SIR標志物之一。Templeton等[12]的meta分析確切說明NLR在多種腫瘤類型中作為預后生物標志物的潛在作用。腫瘤導致的機體炎癥反應可由中性粒細胞絕對值反映，而機體的抗腫瘤免疫抑制程度由淋巴細胞絕對值體現(xiàn)[13]。因此NLR可以有效衡量機體狀況，分析炎癥反應并呈現(xiàn)出機體抗腫瘤免疫的實際情況。伴隨著NLR的升高，意味著腫瘤預后有極大的可能會出現(xiàn)不良情況，這也成為了行業(yè)內普遍認同的一種觀點，但關于其具體機制依然有待解決。

1.1 中性粒細胞參與惡性腫瘤進展的機制 近年來，隨著大批臨床研究的深入，我們認識到在啟動、維持、促進腫瘤生長中慢性炎癥的持續(xù)存在和發(fā)展起著重要作用，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展不僅依賴炎癥反應而且還會與其相互促進，Hanahan[11]將其歸納為腫瘤的十大特征之一。

中性粒細胞具有趨化作用、吞噬作用和殺菌作用，在炎癥反應中起關鍵作用。在傳統(tǒng)的醫(yī)學觀念看來，免疫系統(tǒng)有多道防線，其中中性粒細胞是首要的一道，但就腫瘤的實際發(fā)展狀況而言，此類型細胞的功能通常會發(fā)生改變，甚至會促進腫瘤的生長。許多關于鼠模型的體外和體內研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞通過調節(jié)腫瘤微環(huán)境來促進腫瘤的進展，特別是通過釋放基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，從而具有較強的促血管生成活性[13]。在中性粒細胞的作用下，會產生大量的MMP-9，從而起到調節(jié)蛋白酶以及細胞因子活性的作用。它能夠有效降解α1抗胰蛋白酶，保障中性粒細胞的蛋白酶活性，由此加快了細胞外基質的重塑進程，同時引發(fā)腫瘤遷移問題；除此之外，MMP-9還可以加快VEGF的釋放效率，并在短時間內產生新生血管，是腫瘤產生和發(fā)展過程中的重要環(huán)節(jié)。因此，高水平MMP-9有利于腫瘤的生長和促進腫瘤遠處轉移[14]。一些研究也發(fā)現(xiàn)中性粒細胞促進了腫瘤的運動、遷移和侵襲。例如，Dumitru等[15]最近證實非小細胞肺癌細胞刺激中性粒細胞釋放促炎因子，以反饋方式增強腫瘤細胞的遷移。同樣，Wu等[16]表明，暴露于不同腫瘤細胞上清液中的中性粒細胞能夠促進腫瘤遷移。中性粒細胞為了促進侵襲，可能通過釋放各種酶直接降解細胞外基質(extracellular matrix, ECM)，如中性粒細胞彈性蛋白酶、組織蛋白酶G、蛋白酶-3、MMP-8和MMP-9[13]；并發(fā)現(xiàn)中性粒細胞也可能通過“調配”腫瘤細胞來執(zhí)行此任務，以間接方式促進ECM降解。Shamamian等[17]描述了這種機制，他們發(fā)現(xiàn)中性粒細胞絲氨酸蛋白酶(彈性蛋白酶、組織蛋白酶G和蛋白酶-3)通過腫瘤MT1-MMP激活MMP-2，并隨后促進纖維肉瘤細胞的侵襲。此外，中性粒細胞可釋放細胞因子或生長因子，增強肝癌[18]細胞的侵襲。值得注意的是，在Tazawa等[19]的研究中，中性粒細胞可以促進已經循環(huán)的腫瘤細胞通過Mac-1/ICAM-1粘附到血竇上而促進轉移。Tazzyman等[20]表明，中性粒細胞在體外增加了肺癌細胞的增殖。在另一項研究中，Wada[21]表明，中性粒細胞彈性蛋白酶在體外增強了幾種食管癌細胞系的增殖。中性粒細胞也可能促進免疫抑制，并隨后以與腫瘤患者外周血中粒細胞源性抑制細胞(gMDSC)的相似方式促進腫瘤進展[22]。中性粒細胞含有高水平參與活性氧(ROS)產生的酶。例如，NAPDH氧化酶導致產生過氧化氫(H2O2)，而過氧化氫又被髓過氧化物酶(MPO)轉化為次氯酸(HClO)。有研究顯示HClO直接或間接激活幾種細胞外基質降解酶，例如MMP-2、MMP-7、MMP-8和MMP-9。 HClO還可滅活金屬蛋白酶1的組織抑制劑(TIMP-1)，從而增加MMP的蛋白水解活性，并最終增強腫瘤細胞的侵襲性和轉移性[23]。

因此，增多的中性粒細胞不僅可以合成多種細胞因子及趨化因子來促使腫瘤生長，也可以通過增加腫瘤細胞的運動性以及對細胞的黏附性來促進腫瘤的轉移。

1.2 淋巴細胞參與惡性腫瘤進展的機制 淋巴細胞參與腫瘤細胞的破壞與凋亡，是腫瘤免疫機制的主要成員之一。關于T細胞的類型，主要有CD4+以及CD8+T 2種，二者的數(shù)量比例會對免疫系統(tǒng)帶來直接影響，從而表現(xiàn)出不同的抗腫瘤水平。對于惡性腫瘤患者而言，其所擁有的免疫細胞數(shù)量相對較少[24]。以Nozoe為代表的多名學者[25]對2大類細胞的作用機制展開了分析，對于CD4+細胞而言，它會分泌一定量的干擾素-γ，在此基礎上直接作用于腫瘤細胞；關于CD8+T細胞，它充當著執(zhí)行細胞的角色，能夠接收到雙刺激信號，并將其遷移到腫瘤組織中，此后持續(xù)發(fā)揮出特異性細胞毒效應，產生的細胞毒性物質能夠加快腫瘤細胞的凋亡。Sun等[7]的研究還表明，淋巴細胞計數(shù)>1.5×103/L的鼻咽癌患者的無進展生存期(progression free survival, PFS)和總生存期(overall survival, OS)明顯低于淋巴細胞數(shù)<1.5×103/L的患者。綜合上述分析得知，伴隨著中性粒細胞數(shù)量的增加，它可以有效抵御腫瘤侵襲以及轉移等不良現(xiàn)象。如果淋巴細胞數(shù)量減少，此時機體在面對腫瘤組織時所表現(xiàn)出的免疫反應更為強烈。當NLR處于升高狀態(tài)時，表明腫瘤具有較強的侵蝕性，它可以作為預后預測的主要指標。

2 NLR與鼻咽癌的關系

中性粒細胞和淋巴細胞的比例均與鼻咽癌患者的臨床生存相關，因此NLR可能通過影響腫瘤的微環(huán)境和免疫系統(tǒng)而影響鼻咽癌的生存結果。金龍等[26]回顧分析91例鼻咽癌患者的臨床資料，當NLR=2.6時，對患者的預后預測價值最高。COX多因素分析發(fā)現(xiàn)NLR≥2.6時，患者的OS較短。Liao等[27]回顧研究了180例中國臺灣地區(qū)鼻咽癌患者，結果顯示高NLR患者(≥3.6)總體上PFS顯著降低，晚期鼻咽癌患者NLR增高與預后不良的相關性更明顯。Jiang等[28]回顧分析了247例鼻咽癌患者，5年預測OS、PFS分別為87.2%和77.8%。結果表明NLR與T分期、N分期和臨床分期有顯著相關性，NLR是影響鼻咽癌患者預后的重要因素。Lu等[29]的研究表明NLR≥2.28的鼻咽癌患者5年OS和PFS顯著低于NLR<2.28的患者，NLR是OS和PFS的獨立預后指標，NLR可作為TNM分期的輔助手段對鼻咽癌患者的預后進行評估。Chua等[30]在對108例鼻咽癌患者的研究中還證實EB病毒DNA載量(EBV DNA)≥6 000 copies/mL和NLR≥3.0時，患者疾病進展和遠處轉移的可能性較高。因此，NLR可聯(lián)合EBV DNA更準確對鼻咽癌患者的預后進行評估。但是，對于鼻咽癌患者治療前NLR最佳截斷值的劃分意見不統(tǒng)一。在對其他腫瘤的研究中，很多研究者使用了NLR>5的截斷值，并建議今后的工作應該在各種腫瘤中使用這個最常用的臨界值。

3 總結與展望

在腫瘤的形成以及后續(xù)的轉移等過程中，系統(tǒng)性炎癥發(fā)揮出了重要的作用，其中NLR對于判斷鼻咽癌患者的治療效果及預后具有一定的預測價值。當NLR處于較高水平時，意味著患者的OS及其PFS相對較少，此時應對其及時采取放療等處理措施。但當前對于NLR的研究相對有限，主要以回顧性研究的方式為主，且NLR在臨界值這一指標上尚未形成標準，在今后的發(fā)展中依然需要進行大量的研究與驗證。