右美托咪定聯(lián)合瑞芬太尼用于重型顱腦損傷術(shù)后的臨床研究

朱國(guó)超，廖 鐵，徐 翊，杜 嬌，陳 凈，李瑞雪，彭一鵬

(江漢大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，武漢 430015)

頻發(fā)躁動(dòng)和急性疼痛在重型顱腦損傷患者術(shù)后早期經(jīng)常發(fā)生，尤其在延遲拔管階段[1]。忽視此類患者的躁動(dòng)及疼痛治療會(huì)導(dǎo)致一系列不良事件。躁動(dòng)和疼痛發(fā)生時(shí)可直接或間接導(dǎo)致顱內(nèi)出血和腦水腫。此外，躁動(dòng)和疼痛導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)增加了腦組織的氧耗，打破了腦組織氧的供需平衡，嚴(yán)重者可導(dǎo)致腦缺血[2]。右美托咪定是一種高選擇性α2受體激動(dòng)劑，具有劑量依賴性鎮(zhèn)靜、抗焦慮和鎮(zhèn)痛作用，無(wú)呼吸抑制，與鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合使用可顯著減少其藥物用量；對(duì)重型顱腦損傷術(shù)后高血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)具有調(diào)節(jié)中樞性交感活動(dòng)的作用。另有研究證實(shí)，右美托咪定具有腦保護(hù)作用[3]。這些特點(diǎn)使得右美托咪定成為重型顱腦損傷患者術(shù)后鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜的潛在有效藥物[4-5]。但臨床單用右美托咪定常有鎮(zhèn)痛不足的現(xiàn)象，而瑞芬太尼是純?chǔ)淌荏w激動(dòng)劑，其效價(jià)高，起效快，半衰期短、持續(xù)輸注無(wú)體內(nèi)蓄積，適合長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)泵入給藥，故右美托咪定聯(lián)合瑞芬太尼用于術(shù)后鎮(zhèn)痛可彌補(bǔ)右美托咪定鎮(zhèn)痛效果欠佳，起到序貫疼痛治療的效果。本研究旨在探索瑞芬太尼聯(lián)合右美托咪定在重型顱腦損傷患者術(shù)后延遲拔管過(guò)程中鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2015年6月至2017年7月江漢大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的62例重型顱腦損傷患者作為研究對(duì)象。其中男32例，女30例，年齡56～82歲，平均(69±4)歲。所有患者依據(jù)隨機(jī)數(shù)字法分為右美托咪定+瑞芬太尼組(觀察組)、右美托咪定+0.9% Nacl注射液組(對(duì)照組)，各31例。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①格拉斯哥評(píng)分為5～8分的重型顱腦損傷患者；②雙側(cè)瞳孔對(duì)光反射存在；③鎮(zhèn)靜躁動(dòng)評(píng)分為6～7分；④鎮(zhèn)靜后24 h內(nèi)顱腦CT復(fù)查病灶無(wú)擴(kuò)大。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18周歲；②既往癲癇病史；③延髓或藍(lán)斑區(qū)域手術(shù)；④72 h內(nèi)再次手術(shù)；⑤圍手術(shù)期出現(xiàn)心血管事件[二度至三度房室傳導(dǎo)阻滯、心率<60次/min、平均動(dòng)脈血壓<65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、需要持續(xù)泵入升壓藥物]；⑥家屬拒絕參與本研究。本研究經(jīng)江漢大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，家屬均簽署知情同意書。

1.2方法 兩組患者均在進(jìn)入重癥醫(yī)學(xué)科即刻開(kāi)始泵入各自的試驗(yàn)藥液。瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，規(guī)格為1 mg，批號(hào)：1141009)以0.5～1 μg/(kg·h)持續(xù)泵注，右美托咪定(江蘇恒瑞制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為200 μg，批號(hào)：181231BP)緩慢給予負(fù)荷劑量1.0 μg/kg，隨后以0.3～0.6 μg/(kg·h)速度持續(xù)泵注維持。根據(jù)患者心率、血壓等調(diào)整藥物速度。鎮(zhèn)靜目標(biāo)為-2≤ Richmond躁動(dòng)-鎮(zhèn)靜量表(Richmond agitation-sedation scale，RASS)評(píng)分<0，鎮(zhèn)痛目標(biāo)為重癥監(jiān)護(hù)疼痛觀察工具(critical-care pain observation tool，CPOT)評(píng)分≤3，由經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)的床旁護(hù)士采用RASS和CPOT實(shí)時(shí)評(píng)估，未達(dá)到鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛目標(biāo)則輔助使用芬太尼及丙泊酚。若有患者出現(xiàn)下列情況心動(dòng)過(guò)緩(心率<60次/min)、低血壓(平均動(dòng)脈壓<65 mmHg)、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥(腦出血、腦梗死等)則終止試驗(yàn)。

1.3觀察指標(biāo) 觀察并記錄兩組患者同時(shí)達(dá)到最佳鎮(zhèn)靜(-2≤RASS評(píng)分<0)、鎮(zhèn)痛(CPOT評(píng)分≤3)的平均時(shí)間，躁動(dòng)發(fā)生率(RASS評(píng)分>0的患者比例)，需要丙泊酚、芬太尼輔助達(dá)到最佳鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果的百分比及人均量，拔管時(shí)間及吸痰拔管前和拔管即刻的CPOT評(píng)分；分別記錄患者于吸痰拔管前、拔管即刻和拔管后30 min時(shí)的生命體征(心率、平均動(dòng)脈壓、脈搏血氧飽和度)。

本試驗(yàn)的安全性指標(biāo)包括兩組試驗(yàn)終止的發(fā)生例數(shù)，不良血流動(dòng)力學(xué)事件(收縮壓<90 mmHg的低血壓、收縮壓>180 mmHg的高血壓、心率<60次/min、心率>120次/min)例數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者的一般資料比較 兩組患者的性別、年齡、體重、身高、美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)分級(jí)、手術(shù)時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2兩組患者的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛指標(biāo)比較 觀察組達(dá)到最佳鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的平均時(shí)間明顯短于對(duì)照組，最佳鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛率明顯高于對(duì)照組，躁動(dòng)發(fā)生率低于對(duì)照組，需要丙泊酚和芬太尼比例低于對(duì)照組，需要丙泊酚和芬太尼的人均量及拔管期間CPOT評(píng)分低于對(duì)照組，拔管時(shí)間短于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組重型顱腦損傷患者的一般資料比較

對(duì)照組：給予右美托咪定+0.9% NaCl注射液；觀察組：給予右美托咪定+瑞芬太尼；a為χ2值，余為t值

2.3兩組患者的生命體征比較 兩組患者的心率和平均動(dòng)脈壓在拔管即刻升高，在拔罐后30 min降低；脈搏血氧飽和度在拔管即刻降低，在拔罐后30 min升高(P<0.05)。兩組心率的組間、時(shí)點(diǎn)間、組間和時(shí)點(diǎn)間交互作用比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；兩組平均動(dòng)脈壓的組間、組間和時(shí)點(diǎn)間交互作用比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，時(shí)點(diǎn)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組脈搏血氧飽和度的組間、時(shí)點(diǎn)間、組間和時(shí)點(diǎn)間交互作用比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表2 兩組重型顱腦損傷患者的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛指標(biāo)比較

對(duì)照組：給予右美托咪定+0.9% NaCl注射液；觀察組：給予右美托咪定+瑞芬太尼；a為χ2值，余為t值

組別例數(shù)心率(次/min)拔管前拔管即刻拔管后30 min平均動(dòng)脈壓(mmHg)拔管前拔管即刻拔管后30 min脈搏血氧飽和度拔管前拔管即刻拔管后30 min對(duì)照組3177.2±12.487.4±13.672.3±13.183.4±10.984.6±9.882.5±14.10.996±0.0030.992±0.0170.994±0.013觀察組3175.6±13.185.6±15.370.3±11.280.3±12.681.3±11.080.3±13.40.995±0.0060.993±0.0140.994±0.011 組間F=5.882 P=0.002F=8.211 P<0.001F=2.167 P=0.529 時(shí)點(diǎn)間F=10.825 P<0.001F=1.158 P=0.348F=2.854 P=0.304 組間·時(shí)點(diǎn)間F=8.423 P<0.001F=6.743 P=0.004F=3.758 P=0.102

對(duì)照組：給予右美托咪定+0.9%NaCl注射液；觀察組：給予右美托咪定+瑞芬太尼

2.4兩組患者的不良血流動(dòng)力學(xué)事件發(fā)生率比較 觀察組有2例發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩，2例出現(xiàn)低血壓；對(duì)照組有2例發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩，1例出現(xiàn)低血壓，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者的不良血流動(dòng)力學(xué)事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(校正χ2=0.000，P>0.999)。

3 討 論

重型顱腦損傷患者術(shù)后躁動(dòng)和疼痛是臨床常見(jiàn)問(wèn)題[6-7]。有數(shù)據(jù)證實(shí)，重型顱腦損傷患者術(shù)后12 h內(nèi)發(fā)生躁動(dòng)的比例達(dá)29%[8]。De Benedittis等[9]的研究表明，高達(dá)60%的重型顱腦損傷患者經(jīng)歷明顯的術(shù)后疼痛。術(shù)后躁動(dòng)和疼痛可引起高血壓、心動(dòng)過(guò)速、兒茶酚胺類物質(zhì)分泌過(guò)多、氧耗增加和免疫抑制。同時(shí)，躁動(dòng)和疼痛還能引起交感神經(jīng)張力過(guò)高，從而誘發(fā)心肌缺血、腦水腫、腦出血，嚴(yán)重影響重型顱腦損傷患者術(shù)后恢復(fù)[10]。雖然目前對(duì)重型顱腦損傷患者術(shù)后躁動(dòng)和疼痛已有深入認(rèn)識(shí)，但臨床醫(yī)師仍傾向于盡量少用或不用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物，以免導(dǎo)致不必要的呼吸抑制。與丙泊酚、咪達(dá)唑侖相比，右美托咪定能產(chǎn)生模擬生理睡眠的鎮(zhèn)靜效果，可輕易喚醒患者[11]。除鎮(zhèn)靜外，右美托咪定還具有鎮(zhèn)痛作用，尤其是與阿片類鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)用可顯著減少其用量[12-15]。這些特性使得右美托咪定較丙泊酚更適用于重型顱腦損傷患者術(shù)后鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜[16]。本研究結(jié)果顯示，單用右美托咪定術(shù)后鎮(zhèn)痛，其達(dá)到最佳鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的比例僅為29%(9/31)，需間斷給予丙泊酚和芬太尼以維持最佳鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果。因此，尋找一種能與右美托咪定聯(lián)合應(yīng)用以維持穩(wěn)定鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果的藥物對(duì)重型顱腦損傷患者術(shù)后恢復(fù)至關(guān)重要。

瑞芬太尼是純?chǔ)淌荏w激動(dòng)劑，其效價(jià)與芬太尼相似，為阿芬太尼的15～30倍，起效快，停止注射后3～5 min作用消退、持續(xù)輸注無(wú)體內(nèi)蓄積，適合長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)泵入給藥。本研究采用右美托咪定聯(lián)合瑞芬太尼的方案，一方面由于其獨(dú)特的藥理學(xué)特性，另一方面由于瑞芬太尼也是術(shù)中常用的持續(xù)泵入鎮(zhèn)痛藥物[17]。因此，術(shù)后恢復(fù)期間使用可以達(dá)到序貫效果。本研究結(jié)果顯示，觀察組的最佳鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛率明顯優(yōu)于對(duì)照組；觀察組的拔管時(shí)間明顯短于對(duì)照組，表明右美托咪定聯(lián)合瑞芬太尼更有利于重型顱腦損傷患者術(shù)后恢復(fù)。在本研究過(guò)程中，為排除其他鎮(zhèn)痛藥物對(duì)研究結(jié)果的影響，均停止其他自控鎮(zhèn)痛泵。此外，觀察組的CPOT評(píng)分明顯低于對(duì)照組，表明右美托咪定聯(lián)合瑞芬太尼具有良好的鎮(zhèn)痛效果。

右美托咪定無(wú)明顯的呼吸抑制作用，尤其適用于重型顱腦損傷全身麻醉術(shù)后拔管，可以削弱拔管引起的心率和血壓升高，改善拔管條件，同時(shí)又不延長(zhǎng)重型顱腦損傷術(shù)后患者的恢復(fù)時(shí)間。而瑞芬太尼可以縮短拔管時(shí)間和重癥監(jiān)護(hù)病房的停留時(shí)間[18-19]。本研究中，拔管期間觀察組的血流動(dòng)力學(xué)較對(duì)照組穩(wěn)定，對(duì)心率、平均動(dòng)脈壓影響較小，波動(dòng)范圍小。

所有鎮(zhèn)靜藥物均有一定的心血管不良反應(yīng)。使用右美托咪定最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為心動(dòng)過(guò)緩和低血壓[20]。右美托咪定導(dǎo)致的心動(dòng)過(guò)緩和低血壓被證實(shí)具有劑量依賴性，且其對(duì)心臟功能沒(méi)有明顯的不良反應(yīng)[21]。本研究中，觀察組有2例發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩，2例出現(xiàn)低血壓；對(duì)照組有2例發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩，1例出現(xiàn)低血壓。兩組間不良血流動(dòng)力學(xué)事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩組患者均未出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速及高血壓。

可見(jiàn)，作為一種兼具鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜的藥物右美托咪定在重型顱腦損傷患者術(shù)后延遲拔管過(guò)程中是有效和安全的，且聯(lián)合使用短效鎮(zhèn)痛劑瑞芬太尼能顯著縮短重型顱腦損傷術(shù)后延遲拔管患者達(dá)最佳鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的時(shí)間，降低躁動(dòng)發(fā)生率和減輕疼痛程度，便于術(shù)后喚醒、神經(jīng)功能評(píng)估，以利于重型顱腦損傷患者術(shù)后早期拔管、舒適、平穩(wěn)恢復(fù)。