腺苷A2A受體與認(rèn)知障礙相關(guān)性研究進(jìn)展

徐 源，徐 平

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000； 2.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，貴州 遵義 563000)

認(rèn)知障礙指與學(xué)習(xí)記憶以及思維判斷有關(guān)的大腦高級(jí)神經(jīng)功能出現(xiàn)異常，引起嚴(yán)重的學(xué)習(xí)和記憶障礙，并伴有失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、失行等改變的病理過(guò)程，包括感知障礙、記憶障礙、思維障礙等。認(rèn)知障礙起病緩慢，極易被忽略，認(rèn)知障礙呈進(jìn)行性發(fā)展，多數(shù)臨床患者確診時(shí)已存在嚴(yán)重的認(rèn)知功能損害，對(duì)認(rèn)知障礙相關(guān)因子及機(jī)制的研究對(duì)認(rèn)知障礙的早期識(shí)別和防治具有重要意義。腺苷作為內(nèi)源性嘌呤核苷，可廣泛作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)，腺苷通過(guò)激活腺苷A1、A2A、A2B和A3四種亞型發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，其中腺苷A2A受體主要位于紋狀體、基底神經(jīng)節(jié)、嗅皮質(zhì)和海馬區(qū)，并可作用于神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞[1]。神經(jīng)元腺苷A2A受體過(guò)度激活足以引起突觸功能障礙和認(rèn)知功能障礙[2]。腺苷A2A受體可通過(guò)激活信號(hào)通路、參與炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和突觸可塑性等機(jī)制在認(rèn)知障礙中發(fā)揮重要作用。現(xiàn)就腺苷A2A受體在認(rèn)知障礙中的作用及其與認(rèn)知相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系予以綜述。

1 腺苷A2AR的生物學(xué)特征

腺苷是一種內(nèi)源性嘌呤核苷，具有A1、A2A、A2B和A3四個(gè)亞型，腺苷A1和A3受體與Gi和Go蛋白結(jié)合，A2A和A2B受體與Gs/olf蛋白結(jié)合，Gi蛋白、Go蛋白、Gs/olf蛋白均屬于G蛋白偶聯(lián)受體[3]。腺苷A2A受體在紋狀體神經(jīng)元中高表達(dá)，在海馬體、大腦皮質(zhì)和神經(jīng)膠質(zhì)等其他類型的神經(jīng)元中較少表達(dá)。腺苷A2A受體與多巴胺2受體在紋狀體中型多刺神經(jīng)元中共定位，共同調(diào)節(jié)機(jī)體動(dòng)力和運(yùn)動(dòng)過(guò)程[4]。腺苷A2A受體對(duì)調(diào)節(jié)突觸可塑性、認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)活動(dòng)、神經(jīng)炎癥和細(xì)胞死亡等正常和異常大腦功能起關(guān)鍵作用，還參與谷氨酸、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、乙酰膽堿，多巴胺等各種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。

腺苷A1受體與神經(jīng)保護(hù)有關(guān)，而腺苷A2A受體與神經(jīng)退行性有關(guān)。有研究表明，腺苷受體的激活可能通過(guò)激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶引起環(huán)腺苷酸(cyclic adenylic acid,cAMP)和靶蛋白磷酸化水平的不同修飾[5]。由于腺苷普遍存在，且腺苷受體表達(dá)廣泛，故目前腺苷信號(hào)的復(fù)雜作用仍未完全闡明。

2 腺苷A2A受體通過(guò)多種方式和途徑參與認(rèn)知障礙的調(diào)節(jié)

2.1腺苷A2A受體調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)

當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)缺血、缺氧、炎癥和其他腦損傷時(shí)，細(xì)胞外腺苷水平顯著增加，導(dǎo)致腺苷A2A受體激活增加，腺苷A2A受體通過(guò)介導(dǎo)磷酸化-細(xì)胞外信號(hào)-還原酶激酶1/2的上調(diào)使谷氨酸釋放增加，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的增生活化[8]。另有研究表明，阻斷腺苷A2A受體可抑制谷氨酸釋放，使鈣離子直接進(jìn)入神經(jīng)元，并抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[9]。興奮性毒性的惡性循環(huán)導(dǎo)致活性氧類和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，加劇了認(rèn)知障礙的形成。

2.1.2GABA 腺苷A2A受體存在于GABA能神經(jīng)末梢的亞群中，但并不直接影響GABA，而是通過(guò)影響存在于GABA能神經(jīng)末梢中的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)發(fā)揮作用，從而間接影響GABA[10]。BDNF在大腦中分布極其廣泛，腺苷A2A受體在BDNF參與神經(jīng)細(xì)胞存活、突觸可塑性和認(rèn)知功能的過(guò)程中起重要作用。長(zhǎng)期應(yīng)用BDNF (>24 h)可促進(jìn)GABA能突觸的成熟，并在突觸前增加GABA能的傳遞[11]。對(duì)培養(yǎng)神經(jīng)元的研究發(fā)現(xiàn)，BDNF可加快突觸后介導(dǎo)的GABA能電流形成，導(dǎo)致LTD[12]。研究表明，BDNF可通過(guò)促進(jìn)谷氨酸能突觸直接提高神經(jīng)元興奮性，也可通過(guò)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1介導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞增加GABA的攝取或減少非細(xì)胞分泌的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1逆轉(zhuǎn)介導(dǎo)的突觸體GABA的釋放間接提高神經(jīng)元興奮性[13]。腺苷A2A受體可能與紋狀體GABA能神經(jīng)元樹(shù)突棘和紋狀體谷氨酸能神經(jīng)末梢的代謝型谷氨酸受體5相互作用。此外，腺苷A2A受體可與代謝型谷氨酸受體5形成異構(gòu)體，調(diào)節(jié)谷氨酸和GABA的釋放，因此，腺苷A2A受體的過(guò)度激活可能導(dǎo)致GABA的釋放增加，引起興奮性毒性[14]。

2.2腺苷A2A受體調(diào)節(jié)突觸可塑性 長(zhǎng)期突觸可塑性過(guò)程(LTP和LTD)是記憶的主要神經(jīng)生理相關(guān)過(guò)程，對(duì)海馬LTP與記憶關(guān)系的研究最多，但也有證據(jù)表明，海馬LTD的改變會(huì)影響記憶功能[15]。突觸蛋白(如突觸素)在大腦認(rèn)知障礙區(qū)域(如前額皮質(zhì)和海馬)的表達(dá)可通過(guò)調(diào)節(jié)和(或)介導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)的儲(chǔ)存和釋放，在突觸傳遞和可塑性方面發(fā)揮突出作用[16]。異常腺苷A2A受體信號(hào)傳導(dǎo)可通過(guò)調(diào)節(jié)海馬中α-突觸核蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致認(rèn)知障礙[17]。研究表明，腺苷受體具有突觸前和突觸后神經(jīng)調(diào)節(jié)作用，突觸前腺苷可通過(guò)腺苷A2A受體增加神經(jīng)遞質(zhì)釋放；而突觸后腺苷通過(guò)激活腺苷A2A受體提高細(xì)胞興奮性[18]。此外，腺苷A2A受體相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)可能會(huì)影響多巴胺能和谷氨酰胺能信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，釋放BDNF，影響突觸可塑性(如LTP、LTD)[19]。另有研究表明，神經(jīng)元腺苷A2A受體的增加足以導(dǎo)致突觸可塑性的缺陷，導(dǎo)致LTD向LTP的轉(zhuǎn)移、依賴海馬的學(xué)習(xí)和記憶損傷，這是腺苷A2A受體誘導(dǎo)突觸后鈣離子內(nèi)流增加的結(jié)果[15]。

2.3腺苷A2A受體參與激活信號(hào)通路 與傳統(tǒng)的神經(jīng)傳遞質(zhì)不同，細(xì)胞內(nèi)腺苷不是由囊泡儲(chǔ)存和釋放，而是由高度調(diào)控的細(xì)胞內(nèi)代謝通路(包括腺苷激酶、核苷酸/DNA合成和S-腺苷同型半胱氨酸通路通過(guò)腺苷一磷酸產(chǎn)生ATP)產(chǎn)生，其中，腺苷A2A受體通過(guò)耦合Gas家庭成員激活cAMP/蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)信號(hào)通路[20]。

在海馬神經(jīng)元中，嵌合視紫紅質(zhì)-A2AR蛋白質(zhì)(optoA2AR)的光活化優(yōu)先刺激cAMP-PKA通路，導(dǎo)致磷酸化cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白和c-Fos表達(dá)，而對(duì)磷酸化促分裂原活化的蛋白激酶通路無(wú)顯著影響；此外，海馬中optoA2AR的光活化會(huì)觸發(fā)cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白磷酸化并損害記憶功能[21]。腺苷A2A受體也通過(guò)與Gs無(wú)關(guān)的方式激活Gs/Golf-cAMP通路以及促分裂原活化的蛋白激酶通路[22]。在伏隔核中，optoA2AR激活的腺苷A2A受體信號(hào)優(yōu)先參與促分裂原活化的蛋白激酶通路，而非cAMP-PKA介導(dǎo)的c-Fos/cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白通路[21]。也有研究報(bào)道，腺苷A2A受體的激活也以PKA依賴的方式觸發(fā)Src/Ras/raf1/促分裂原活化的蛋白激酶激酶/胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路[23]。另有研究表明，腺苷A2A受體過(guò)度激活通過(guò)PKA/cAMP/cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白信號(hào)通路誘導(dǎo)谷氨酸釋放，引發(fā)鈣離子內(nèi)流，導(dǎo)致海馬依賴性認(rèn)知功能缺失[24]。

2.4腺苷A2A受體參與炎癥反應(yīng) 在神經(jīng)系統(tǒng)中，各種原因的炎癥反應(yīng)均可引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡，而長(zhǎng)期、持續(xù)的炎癥狀態(tài)則可能引起認(rèn)知障礙。研究表明，腺苷A2A受體拮抗劑可抑制磷酸化胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶的激活和海馬下游的炎癥反應(yīng)，降低谷氨酸蛋白水平，同時(shí)還可降低促炎癥生物標(biāo)志物、核因子κB、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6和前列腺素E2的水平，導(dǎo)致促凋亡標(biāo)志物胱天蛋白酶3和細(xì)胞色素C表達(dá)下調(diào)，并可提高抗炎生物標(biāo)志物白細(xì)胞介素-10的表達(dá)水平[8]。由此可見(jiàn)，在神經(jīng)系統(tǒng)中，通過(guò)抑制腺苷A2A受體激活可起到抗炎、抗凋亡的作用。

在不同病理(缺血、應(yīng)激、糖尿病、老化等)情況下，腺苷A2A受體表達(dá)升高；此外，腺苷A2A受體的表達(dá)對(duì)缺氧尤為敏感，缺氧(5%氧氣濃度條件下)環(huán)境暴露3 h后，腺苷A2A受體信使RNA水平顯著升高，缺氧12 h達(dá)到峰值，且缺氧期間腺苷A2A受體蛋白水平也升高[2]。故推測(cè)，上述病理?xiàng)l件可能導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，使腺苷A2A受體激活增加而觸發(fā)認(rèn)知功能障礙，但神經(jīng)元腺苷A2A受體過(guò)度激活觸發(fā)記憶功能障礙的確切機(jī)制目前尚不清楚。

3 腺苷A2A受體在認(rèn)知相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用

腺苷A2A受體可通過(guò)調(diào)節(jié)谷氨酸和多巴胺的傳遞調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)參與認(rèn)知相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理生理過(guò)程。大腦中的腺苷A2A受體參與運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的控制、學(xué)習(xí)和記憶以及興奮毒性，可能成為神經(jīng)退行性疾病，特別是基底神經(jīng)節(jié)疾病的治療靶點(diǎn)。有研究表明，腺苷A2A受體可在不同神經(jīng)損傷模型中發(fā)揮有益作用，且使用腺苷A2A受體激動(dòng)劑可帶來(lái)積極的結(jié)果[25]。目前，腺苷A2A受體的作用尚未完全明確，有待進(jìn)一步深入的研究。

3.1腺苷A2A受體與阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD) AD是常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，病程呈進(jìn)行性，尚無(wú)有效的治療手段。氧化應(yīng)激是引起AD相關(guān)疾病的因素之一，在AD早期的炎癥反應(yīng)過(guò)程中，被激活的膠質(zhì)細(xì)胞或凋亡細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外核苷酸水平升高，引起腺苷A2A受體激活增多。流行病學(xué)研究報(bào)道了腺苷A2A受體參與AD病理過(guò)程的間接證據(jù)，經(jīng)常攝入咖啡因(腺苷A2A受體非選擇性拮抗劑)可以減少衰老過(guò)程中的記憶障礙，并降低AD患者發(fā)生記憶障礙的風(fēng)險(xiǎn)[26]?？梢?jiàn)，衰老和AD早期階段可能主要由腺苷A2A受體缺乏所致進(jìn)行性功能障礙引起。在AD后期階段，星形膠質(zhì)細(xì)胞腺苷A2A受體與炎癥的關(guān)系可能更密切。AD晚期異常星形膠質(zhì)細(xì)胞腺苷A2A受體表達(dá)與認(rèn)知功能下降有關(guān)，現(xiàn)已證實(shí)星形膠質(zhì)細(xì)胞腺苷A2A受體可致突觸腺苷A2A受體介導(dǎo)功能的改變[27]。

3.2腺苷A2A受體與帕金森病 帕金森病主要是腦內(nèi)黑質(zhì)紋狀體病變導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元中多巴胺含量顯著降低而致病，以運(yùn)動(dòng)異常為主要特征，認(rèn)知變化發(fā)生在早期和晚期疾病過(guò)程均可發(fā)生。高達(dá)80%的帕金森病晚期老年患者出現(xiàn)認(rèn)知功能下降和癡呆[28]。近10年來(lái)，腺苷A2A受體成為治療帕金森病運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀的主要非多巴胺能靶點(diǎn)[29]。紋狀體是大腦多巴胺神經(jīng)支配最多、多巴胺受體表達(dá)最多的區(qū)域，紋狀體神經(jīng)元在多巴胺D2受體中表達(dá)的腺苷A2A受體和多巴胺受體密度最高。多刺神經(jīng)元表達(dá)的多巴胺D1受體或D2受體是紋狀體的主要成分，與Golf結(jié)合的腺苷A2A受體在紋狀體內(nèi)多巴胺D2受體-多刺神經(jīng)元中高度表達(dá)。研究表明，腺苷通過(guò)腺苷A2A受體正向調(diào)控多巴胺D2受體-多刺神經(jīng)元中的PKA，此作用在體內(nèi)可被基礎(chǔ)多巴胺阻斷[30]。

3.3腺苷A2A受體與亨廷頓病 亨廷頓病是由單一的自身畸形顯性基因突變引起的遺傳性神經(jīng)退行性疾病，以無(wú)意識(shí)、不正常的動(dòng)作和姿勢(shì)(舞蹈、運(yùn)動(dòng)障礙、肌張力障礙)、精神障礙和認(rèn)知改變?yōu)樘卣?，患者呈年輕化，目前尚無(wú)治愈方法，疾病進(jìn)展無(wú)法逆轉(zhuǎn)或減慢。興奮性毒性是神經(jīng)細(xì)胞因谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)過(guò)度刺激受損或死亡的病理過(guò)程。有證據(jù)表明，紋狀體谷氨酸反應(yīng)系統(tǒng)的功能失調(diào)是亨廷頓病突變所致亨廷頓蛋白毒性作用的原因，也可能由突觸前機(jī)制引起，即皮質(zhì)傳入物質(zhì)過(guò)度釋放谷氨酸所致[31]。腺苷A1和A2A受體同時(shí)定位于谷氨酸末端和星形膠質(zhì)細(xì)胞，并形成腺苷A1受體-腺苷A2A受體異聚體，這些異聚體在谷氨酸末端起濃度依賴性開(kāi)關(guān)作用，激活腺苷A1受體可抑制谷氨酸釋放，激活腺苷A2A受體可阻斷腺苷A1受體信號(hào)，并抑制谷氨酸釋放[32]。

3.4腺苷A2A受體與精神分裂癥 在社會(huì)環(huán)境中，精神分裂癥患者的表達(dá)能力常受思維組織的影響，與認(rèn)知障礙相關(guān)癥狀有關(guān)。此外，其他精神疾病(如重度抑郁、雙相情感障礙、注意力衰退、多動(dòng)障礙或自閉癥譜系障礙)也表現(xiàn)出廣泛的認(rèn)知相關(guān)癥狀，但這類癥狀往往被忽視。

對(duì)精神分裂癥小鼠模型的研究表明，在神經(jīng)元存活未受到影響的情況下，腺苷A2A受體敲除小鼠的腺苷A2A受體特異性失活仍可導(dǎo)致整體認(rèn)知缺陷，包括功能前額皮質(zhì)完整性受損以及空間記憶、聯(lián)想記憶受損，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙、社會(huì)和認(rèn)知改變，并損害新生神經(jīng)元的增殖[33]。目前，對(duì)腺苷A2A受體認(rèn)知方面作用的認(rèn)識(shí)尚不統(tǒng)一。有研究發(fā)現(xiàn)，腺苷A2A受體激動(dòng)劑會(huì)損害大鼠的記憶功能[34]。但另有研究表明，敲除腺苷A2A受體或經(jīng)腺苷A2A受體拮抗劑治療后小鼠的認(rèn)知功能增強(qiáng)，以上研究結(jié)論的差異可能是物種、菌株和研究方案的差異所致[35]。

4 小 結(jié)

腺苷A2A受體與AD、帕金森病、亨廷頓病、精神分裂癥等認(rèn)知障礙相關(guān)疾病關(guān)系密切，可通過(guò)不同途徑在疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。在相關(guān)認(rèn)知障礙疾病中，腺苷A2A受體的具體機(jī)制尚不明確，目前，腺苷A2A受體在臨床認(rèn)知障礙相關(guān)疾病的應(yīng)用中取得了一定進(jìn)展，仍需進(jìn)一步的研究。腺苷A2A受體與認(rèn)知障礙等神經(jīng)相關(guān)疾病的形成可能存在潛在聯(lián)系，可能作為認(rèn)知障礙相關(guān)疾病治療的研究方向，并成為臨床治療認(rèn)知障礙的潛在新靶點(diǎn)。