乳腺良惡性病變的MRI 多模態(tài)灌注成像研究進(jìn)展

陳麗賢，朱新進(jìn)，2，李康倩，黃玉娃，李樹強(qiáng)

（1.廣東醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，廣東 湛江 524000；2.廣東省佛山市第二人民醫(yī)院影像中心，廣東 佛山 528000）

乳腺癌是女性常見的高發(fā)病率疾病，其全球發(fā)病率和死亡率逐年上升［1］。在美國，約12%的婦女罹患乳腺癌［2］。自20 世紀(jì)90 年代以來，我國乳腺癌發(fā)病率增長速度約是全球平均增長速度的2 倍，成為中國女性癌癥相關(guān)死亡的第6 大原因［3］。早發(fā)現(xiàn)、早診斷及準(zhǔn)確的預(yù)后評估成為乳腺癌影像研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。隨著乳腺M(fèi)RI 成像技術(shù)不斷發(fā)展，MRI 多功能成像技術(shù)，如動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描（dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI）、DWI、擴(kuò)散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）、PWI、MRS 等［4-7］已聯(lián)合應(yīng)用于乳腺疾病的診斷與療效評估中，PWI 是反映器官、組織的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)、組織微血管分布和功能狀態(tài)的一種技術(shù)，可定量或半定量提供血流動(dòng)力學(xué)方面的相關(guān)信息，對乳腺病變的診斷及療效評估具有重要意義。

PWI 技術(shù)依據(jù)原理不同可分為對比劑首過灌注成像技術(shù)及動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)（arterial spin labeling，ASL），前者通過團(tuán)注順磁性對比劑引起組織的T1或T2*弛豫率變化反映組織的血流動(dòng)力學(xué)信息，后者利用動(dòng)脈血液中的質(zhì)子作為內(nèi)源性的對比劑，經(jīng)過特殊脈沖后進(jìn)行灌注成像?，F(xiàn)就乳腺PWI 的不同技術(shù)選擇及其臨床應(yīng)用進(jìn)行逐一介紹。

1 T1灌注成像

1.1 基本原理 經(jīng)靜脈將順磁性對比劑以團(tuán)注方式注入血管后，引起組織局部磁場改變，導(dǎo)致T1弛豫時(shí)間縮短，然后行連續(xù)多期動(dòng)態(tài)掃描，即可得到反映組織微血管分布及血流灌注情況T1灌注圖像，在此基礎(chǔ)上再進(jìn)行定量或者半定量分析。

1.2 臨床應(yīng)用

1.2.1 半定量分析 半定量分析無需應(yīng)用任何藥代動(dòng)力學(xué)模型，通過分析TIC 獲得相關(guān)的半定量參數(shù)，包括達(dá)峰時(shí)間（time to peak，TTP）、峰值強(qiáng)化率（PER）、信號增強(qiáng)比（SER）、最高信號強(qiáng)度（SImax）、最大線性斜率（Slope）等。半定量參數(shù)僅能反映對比劑由血管內(nèi)滲出至血管外及細(xì)胞外的過程及速率，無法定量測定對比劑在血管與血管外轉(zhuǎn)移過程中的濃度變化，因此無法更好地反映腫瘤血管灌注情況。

關(guān)于DCE-MRI 半定量參數(shù)在乳腺方面的臨床研究較少。歐陽翼等［8］研究表明，Slope 值在乳腺良惡性疾病中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而SImax、PER 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Liu 等［9］研究表示，在半定量參數(shù)中，Slope值對惡性腫瘤的預(yù)測診斷敏感度為86.7%，特異度為61.4%，診療效果最佳。劉佩芳等［10］研究發(fā)現(xiàn)，若以0.6 為臨界值，Slope 值對良惡性腫瘤診斷的敏感度為66.7%，特異度為88.2%，準(zhǔn)確率為76.3%。除Slope 外，其他半定量參數(shù)值在乳腺良惡性病變中的診斷意義不一。DCE-MRI 半定量分析尚不能在多中心達(dá)成統(tǒng)一的成像標(biāo)準(zhǔn)，也不能定量反映組織內(nèi)對比劑濃度的變化，對于鑒別乳腺良惡性病變的診斷價(jià)值有待進(jìn)一步研究。

1.2.2 定量分析 定量分析需結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)模型進(jìn)行分析，最常用的是Tofts 提出的“兩室模型”，其中血管腔代表“中央室”，血管外細(xì)胞外間隙代表“周圍室”，對比劑即在兩室之間進(jìn)行交換。T1灌注參數(shù)：①容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans），指對比劑從血管內(nèi)擴(kuò)散至血管外的速率常數(shù)（Kep），主要與單位體積組織內(nèi)的血流量及毛細(xì)血管的通透性有關(guān)；②Kep，指一段時(shí)間后，對比劑經(jīng)血管外間隙擴(kuò)散回血管內(nèi)的速度常數(shù)，主要與組織的血管豐富度及血管通透性有關(guān)；③血管外細(xì)胞外間隙容積比（Ve），Ve=Ktrans/Kep，代表血管外細(xì)胞外間隙占整個(gè)體素的百分比，與細(xì)胞密度、血管密度相關(guān)。乳腺惡性腫瘤細(xì)胞生長旺盛，新生血管豐富不成熟，微血管密度高，血管壁通透性高，血流灌注高，因此Ktrans及Kep值升高；良性病變血管增生程度低，微血管密度較少，血管通透性稍增高，血流灌注低，因此Ktrans及Kep值不升高。所以，Ktrans及Kep值對乳腺腫塊良惡性的鑒別診斷具有重要意義。

Medeiros 等［6］通過對符合69 項(xiàng)納入標(biāo)準(zhǔn)的9 298 例女性乳腺患者的9 884 個(gè)病變進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示DCE-MRI 定量分析對乳腺疾病診斷的敏感度與特異度分別達(dá)90%和75%。Thakran 等［11］研究采用T1灌注成像對乳腺良惡性病變行定性、半定量、定量參數(shù)的對比分析；結(jié)果顯示，半定量參數(shù)鑒別乳腺良惡性病變的敏感度88.5%、特異度66.6%；定量參數(shù)Ktrans鑒別乳腺良惡性的敏感度92.86%、特異度90.32%，而Kep鑒別乳腺良惡性病變敏感度92.86%、特異度87.1%；表明定量參數(shù)比半定量參數(shù)擁有更高的診斷效能。該研究亦表明浸潤性導(dǎo)管癌不同級別（Ⅰ級與Ⅱ級、Ⅰ級與Ⅲ級）的Ktrans、Kep值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而Ⅱ級與Ⅲ級的Ktrans、Kep值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與Ma 等［12］研究結(jié)果一致，均表明Ktrans具有較高的診斷敏感度和特異度，對良惡性病變的鑒別更有意義，而Ve在良惡性病變間的均值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與許多學(xué)者［13-14］的研究結(jié)果一致。

定量DCE-MRI 除在乳腺疾病診斷方面有一定價(jià)值外，還可評估乳腺癌患者新輔助化療的反應(yīng)。Ah-See 等［15］研究認(rèn)為，新輔助化療2周后，Ktrans及Kep值降低，其中Ktrans預(yù)測病理無反應(yīng)者的敏感度為94%，特異度為82%。Huang 等［16］使用基于Tofts 模型、擴(kuò)展Tofts 模式和Shutter-Speed 模型的不同算法分析乳腺DCE-MRI 數(shù)據(jù)集時(shí)，大多數(shù)算法計(jì)算得到的Ktrans和Kep百分比變化值能夠早期預(yù)測乳腺癌治療反應(yīng)。此外，當(dāng)前多種基因標(biāo)記物被開發(fā)應(yīng)用于預(yù)測乳腺癌的預(yù)后和治療效果，如雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人類表皮生長因子受體-2（Her-2）和細(xì)胞核相關(guān)抗原（Ki-67）等。不少學(xué)者［17-18］研究了DCE-MRI 定量參數(shù)與ER、PR、Her-2、Ki-67 表達(dá)的相關(guān)性，并通過DCE-MRI 的定量參數(shù)間接預(yù)測乳腺癌的生物學(xué)行為及預(yù)后。Liu 等［17］研究表明，Ktrans是乳腺癌患者組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ER、PR、Ki-67表達(dá)的最佳預(yù)測指標(biāo)。Koo 等［18］研究顯示，在組織學(xué)分級高、核分級高、ER 陰性和三陰性亞型乳腺癌中，Ktrans和Kep較高，而Ve值較低；腫瘤分化越差，惡性程度越高，相應(yīng)的Ktrans、Kep值越高，提示乳腺癌預(yù)后不良率與復(fù)發(fā)率越高。DCE-MRI 定量參數(shù)在評估腫瘤血管生成、生物學(xué)行為及預(yù)后方面，具有明顯的臨床實(shí)用價(jià)值。但基于各種研究差異，DCE-MRI 定量分析對于乳腺病變的應(yīng)用價(jià)值尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有待進(jìn)一步研究。

2 T2*灌注成像

2.1 基本原理 GD-DTPA 是順磁性物質(zhì)，團(tuán)注對比劑GD-DTPA 后，組織血管腔內(nèi)磁敏感增加，干擾磁場均勻性，引起T2單一強(qiáng)度降低，降低程度與局部對比劑水平呈正相關(guān)。在惡性腫瘤中，新生血管數(shù)量多、密度高，單一強(qiáng)度明顯下降，而良性腫瘤新生血管數(shù)量少，T2*WI 信號略降低。

2.2 臨床應(yīng)用 以往研究為保證足夠的時(shí)間分辨力，通常先行T1WI 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，15 min 后選擇病灶最大層面行單層動(dòng)態(tài)的T2* 首過灌注成像。Kvistad 等［19-20］采用先行T1WI 增強(qiáng)掃描后行T2* 首次灌注成像的研究方法，結(jié)果顯示，乳腺癌病灶在注藥后30 s 內(nèi)，最大信號強(qiáng)度下降率（MSIDR）為（31±15）%；而良性病灶為（9±7）%，若將鑒別良惡性腫瘤的MSIDR 閾值定為20%，其敏感度為79%，特異度為93%。表明T1WI 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描后立即行T2*WI 首次灌注成像，可較基于T1WI 的任何一種方法更準(zhǔn)確地鑒別乳腺良惡性腫瘤。Huang 等［21］研究亦表明，常規(guī)DCE-MRI 掃描診斷乳腺癌的敏感度達(dá)100.0%，特異度62.5%，結(jié)合T2* 首次灌注成像后，診斷乳腺癌的特異性可達(dá)100.0%。隨著EPI 序列的發(fā)展，時(shí)間分辨力不斷提高，T2* 首次灌注成像掃描由以往的單層發(fā)展成多層動(dòng)態(tài)掃描，且在T1WI 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描前進(jìn)行掃描。趙金麗等［22］研究顯示，乳腺良惡性腫瘤的MSIDR 分別為（8.13±7.10）%、（54.42±21.73）%。以MSIDR 20%作為診斷惡性腫瘤的閾值，T2* 灌注成像診斷乳腺癌的敏感度為91.7%，特異度為93.3%，準(zhǔn)確率為92.3%。鄧偉偉等［23］研究顯示，T2* 灌注成像聯(lián)合DWI 鑒別乳腺良惡性病變的敏感度達(dá)94.34%，特異度達(dá)90.32%，均高于單獨(dú)使用2 種成像技術(shù)。另外，Zhang 等［24］研究顯示，乳腺惡性病變T2*首過灌注成像MSIDR 顯著高于良性病變，且在乳腺惡性病變中，MSIDR 值越高，微血管密度值越高，兩者呈正相關(guān)性，同時(shí)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）也與微血管密度呈正相關(guān)。Zhuang 等［25］研究也表明VEGF 高度表達(dá)的患者T2* 首過灌注MSIDR 和微血管密度高于低度表達(dá)患者。T2* 灌注成像MSIDR 與VEGF 表達(dá)、微血管密度值具有相關(guān)性，間接說明T2* 灌注成像可反映腫瘤血管的生成情況。

3 ASL 灌注成像

3.1 基本原理 ASL 灌注成像技術(shù)最早在1992 年由Detre 等［26］通過大鼠實(shí)驗(yàn)提出。其工作原理是利用射頻脈沖對血液中的氫質(zhì)子進(jìn)行標(biāo)記，標(biāo)記后的動(dòng)脈血流入成像平面后行灌注成像，此時(shí)采集的圖像為“標(biāo)記像”，包括流入組織的標(biāo)記血流信號和原組織的靜態(tài)血液信號；再對流入平面未標(biāo)記的靜態(tài)信號進(jìn)行成像為“控制像”，將標(biāo)記像與控制像減影便得到灌注像［27-28］。

根據(jù)標(biāo)記方式不同，ASL 標(biāo)記方法可分為連續(xù)式標(biāo)記ASL、脈沖式ASL 及速度選擇標(biāo)記ASL 3 種：①速度選擇標(biāo)記ASL，基于流速而不是空間定位對自旋進(jìn)行標(biāo)記，目前被認(rèn)為處于發(fā)展階段［29］。②連續(xù)式標(biāo)記ASL，使用的是單次長標(biāo)記，SNR 高，但標(biāo)記率低，硬件設(shè)備要求高［30］。③脈沖式ASL，使用單次短脈沖或有限次數(shù)的脈沖進(jìn)行標(biāo)記，標(biāo)記率高，設(shè)備要求低，但SNR 較低。隨著ASL 技術(shù)的發(fā)展，在連續(xù)式標(biāo)記ASL 基礎(chǔ)上出現(xiàn)了準(zhǔn)連續(xù)式ASL，其使用1 000 或更多次的調(diào)制射頻脈沖進(jìn)行標(biāo)記，綜合了連續(xù)式標(biāo)記ASL 與脈沖式ASL 的優(yōu)點(diǎn)，擁有更高的標(biāo)記效率和SNR［31］。且準(zhǔn)連續(xù)式ASL 能兼容當(dāng)前臨床MRI 掃描設(shè)備上更常見的體線圈射頻發(fā)射硬件［32］。所以，目前準(zhǔn)連續(xù)式ASL 是臨床上更為推薦的連續(xù)式ASL 標(biāo)記方案［33］。

3.2 臨床應(yīng)用 ASL 作為一種無創(chuàng)、可重復(fù)性的灌注功能成像技術(shù)，已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究，在腎臟、胰腺、甲狀腺、前列腺、肺組織等其他組織器官領(lǐng)域的研究也取得一定的進(jìn)展，而在乳腺病變的診斷應(yīng)用尚未見報(bào)道。Miho 等［34］通過對比研究發(fā)現(xiàn)乳腺惡性腫瘤ASL 灌注與CTPI 的參數(shù)值之間具有較好的相關(guān)性，提示ASL 灌注成像診斷乳腺癌具有可行性。Buchbender 等［35］成功地將ASL 技術(shù)應(yīng)用于乳腺病變，初步結(jié)果顯示，浸潤性導(dǎo)管癌組織ASL 灌注平均值明顯高于正常乳腺實(shí)質(zhì)和浸潤性小葉癌（均P＜0.05）。結(jié)果表明，ASL 灌注成像可用于鑒別浸潤性導(dǎo)管癌與正常乳腺實(shí)質(zhì)。

4 體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)成像（intravoxel incoherent motion diffusion -weighted imaging，IVIM-DWI）

4.1 基本原理 單指數(shù)DWI 上的信號衰減不僅受水分子擴(kuò)散及組織結(jié)構(gòu)的影響，還受隨機(jī)結(jié)構(gòu)毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)中血液微循環(huán)的影響。一些惡性病變具有高血管密度（明顯的假擴(kuò)散）和高細(xì)胞密度（受限的被動(dòng)擴(kuò)散）的特點(diǎn)，與DWI 信號衰減相反，可導(dǎo)致ADC 模型內(nèi)的混淆，產(chǎn)生一種“偽擴(kuò)散”效應(yīng)。因此，Denis 等［36］首次提出了一種雙指數(shù)數(shù)學(xué)模型量化IVIM 效應(yīng)，超越了僅利用ADC 量化布朗擴(kuò)散的單指數(shù)擴(kuò)散模型。雙指數(shù)模型計(jì)算公式如下：Sb/S0=（1-f）×exp（-bD）+f×exp［-b（D*+D）］。其中Sb為具有擴(kuò)散梯度b 像素中的信號強(qiáng)度，S0為無擴(kuò)散梯度像素中的信號強(qiáng)度；D 為慢擴(kuò)散系數(shù)，剔除了灌注效應(yīng)的影響，反映的是真正的擴(kuò)散；f 為灌注分?jǐn)?shù)，代表與微循環(huán)相關(guān)的分?jǐn)?shù)灌注；D* 為快擴(kuò)散系數(shù)，代表體素內(nèi)微循環(huán)灌注相關(guān)擴(kuò)散效應(yīng)。采用分段法進(jìn)行雙指數(shù)分析，當(dāng)b 值＞200 s/mm2時(shí)，灌注對信號強(qiáng)度的貢獻(xiàn)降低，可由簡化的線性擬合方程［Sb=S0×exp（-b×D）］計(jì)算得出D 值。在D 值固定的情況下，對所有b 值采用非線性回歸算法計(jì)算D* 和f。在低b值時(shí)（0～200 s/mm2），微循環(huán)灌注 在ADC 值中所占的比例較大，信號強(qiáng)度反映的是毛細(xì)血管內(nèi)的微循環(huán)；而隨著b 值升高，ADC 值中微循環(huán)灌注所占比例逐漸減小，當(dāng)b 值＞200 s/mm2，信號強(qiáng)度更能反映組織擴(kuò)散率。

4.2 臨床應(yīng)用 Liu 等［37］研究表明，IVIM 提供了細(xì)胞密度和血管密度的單獨(dú)定量測量。與ADC 值相同，D 值可用于乳腺良惡性病變的鑒別，具有較高特異性，其值越高，代表腫瘤細(xì)胞密度越大，惡性程度越高。乳腺惡性病變的f 值高于良性病變，高f 值意味著高的血管密度，也可提示惡性病變。因此，在乳腺良惡性病變鑒別中，較低的D 值結(jié)合較高的f值強(qiáng)烈提示惡性病變。在局部晚期乳腺癌患者中，Sigmund 等［38］研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的平均灌注分?jǐn)?shù)（fp）約為10%，fp與擴(kuò)散系數(shù)（Dp、Dt）呈微弱的負(fù)相關(guān)；這符合典型的腫瘤微環(huán)境，即大量的新生血管（高fp）和緩慢的血流（低Dp）與細(xì)胞增生（低Dt）同時(shí)發(fā)生，且真實(shí)擴(kuò)散系數(shù)比ADC 更能有效地鑒別腫瘤與纖維腺組織，與許多學(xué)者［39-40］研究結(jié)果一致。另外，利用IVIM 參數(shù)定量分析異質(zhì)腫瘤微環(huán)境，研究其與乳腺癌組織學(xué)特征的關(guān)系，將有助于乳腺癌的診斷與治療。Zhao 等［41］研究顯示，高Ki-67 組較低Ki-67 組腫瘤組織ADCslow值降低，ADCfast值升高，而快速ADC值的分?jǐn)?shù)與Ki-67 表達(dá)呈正相關(guān)，提示腫瘤增殖與血管生成增加有關(guān)。Lee 等［42］研究顯示，乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌成分＜5%組的f 均值、第75 和第90 百分位數(shù)指標(biāo)均顯著高于乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌成分≥5%組，表明灌注率從良性到乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌再到侵襲性癌癥逐漸增加。Cho 等［43］研究認(rèn)為，在IVIM 參數(shù)集中，fp峰度和偏度及Dp峰度和偏度與ER 表達(dá)呈顯著負(fù)相關(guān)，這說明fp和Dp可作為乳腺癌患者預(yù)后的評估指標(biāo)，且IVIM 參數(shù)與預(yù)后因子的相關(guān)性較ADC 參數(shù)更顯著。Kawashima 等［44］研究顯示，Luminal-B 乳腺癌（Ki-67≥14%）的D 值明顯低于Luminal-A（Ki-67＜14%），而兩者間的f、D*值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢姡琁VIM 可用于乳腺癌亞型的鑒別、腫瘤浸潤程度的評估，以及乳腺良惡性病變的鑒別。其中，IVIM 所提供的f 值在一定程度上可體現(xiàn)組織的血管密度，有利于乳腺良惡性病變的鑒別與預(yù)后評估。

5 總結(jié)與展望

乳腺PWI 反映組織的微血管分布及血流灌注情況，可提供血流動(dòng)力學(xué)信息。其中，較常應(yīng)用的T1灌注成像對乳腺病變的分析已從半定量提高至定量水平，從而為乳腺病變的精準(zhǔn)診斷提供了可能?；谘芯考夹g(shù)、方法等不同，PWI 也有其自身的局限性，有待于今后更多的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。