慢性阻塞性肺疾病肺外合并癥的治療現(xiàn)狀和研究進(jìn)展

陳 琰 錢 頻 袁 琳

慢性阻塞性肺疾病 （chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種慢性氣道炎癥性疾病，以不完全可逆的氣流受限為主要特征，預(yù)計(jì)到2020 年，COPD 將上升為全球第四大死亡原因［1-2］。GOLD 指南指出COPD 不是單純的一種肺臟疾病，其還具有顯著的肺外合并癥，常以慢性全身性炎癥為共同表現(xiàn)，這些肺外疾病會(huì)引發(fā)COPD 患者病情加重，顯著增加COPD 患者的發(fā)病率，導(dǎo)致醫(yī)療負(fù)擔(dān)加重以及治療難度增大［3］。然而COPD 的肺外合并癥幾乎涉及全身各個(gè)系統(tǒng)，包括心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)。研究顯示，超過(guò)一半的COPD 患者的死亡原因源于其他系統(tǒng)疾病，而并非呼吸系統(tǒng)疾病所致，可見(jiàn)，肺外表現(xiàn)與患者病情密切相關(guān)［4］。因此，早期認(rèn)識(shí)和明確COPD 患者有無(wú)其他合并癥，并給予相應(yīng)治療對(duì)優(yōu)化COPD 患者管理及評(píng)估預(yù)后至關(guān)重要。本文就COPD患者的肺外合并癥的治療和研究進(jìn)展作一綜述。

一、COPD 合并心血管疾病

在COPD 患者所有合并癥中，心血管疾病位居首位，占24%，心血管疾病中高血壓占60%、缺血性心臟病占16%、慢性充血性心力衰竭占9.9%［5-6］。研究發(fā)現(xiàn)COPD 合并急性心?；颊叩? 年生存率為46%，較單純心?；颊? 年生存率（68%）顯著降低。此外，在一項(xiàng)COPD 患者的住院和死亡原因的研究中，發(fā)現(xiàn)36%患者死于心衰，11%患者死于心梗，是導(dǎo)致COPD 患者死亡的重要因素［7］。研究還證實(shí)GOLD 分期級(jí)越高的患者，其發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也更高，尤其是GOLD 4 期患者，主要以合并心衰為主［8］?？芍难芗膊∨cCOPD 密切相關(guān)，但目前，70%～80%心血管疾病患者對(duì)COPD 的診斷嚴(yán)重不足，加上這類患者通常年齡較大、病情更加嚴(yán)重，在后續(xù)隨訪中病死率更高、發(fā)生的心血管事件數(shù)量也更多［9-10］。因此，對(duì)COPD 合并心血管疾病需要引起重視。COPD 合并心血管疾病的機(jī)制主要有氧化應(yīng)激導(dǎo)致氣道上皮損傷，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙引起血管穩(wěn)態(tài)破壞，內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度凋亡引起細(xì)胞抗氧化、抗炎、抗血栓能力降低，內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量和功能降低，全身炎癥反導(dǎo)致細(xì)胞因子活性增強(qiáng)、促進(jìn)血小板的聚集和血液凝固，這一系列變化導(dǎo)致患者出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化及血栓等心血管疾病的機(jī)率大大增加［11-14］。當(dāng)前COPD 的治療主要有β 受體阻滯劑、支氣管擴(kuò)張劑、抗膽堿藥物、糖皮質(zhì)激素等，研究證實(shí)美托洛爾可有效降低COPD合并CVD 患者病死率，故臨床上多采用β1 受體阻滯劑治療COPD 合并CVD 的患者［15-16］。Kesten 等［17］在研究中發(fā)現(xiàn)噻托溴銨可減少心血管死亡率和心肌梗死的發(fā)生，但也有資料顯示吸入抗膽堿能藥物增加了COPD 患者發(fā)生心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)［18］，故目前尚無(wú)定論。此外，有證據(jù)表明，他汀類藥物能使COPD 患者獲益［19］。

二、COPD 合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病

COPD 合并的神經(jīng)系統(tǒng)疾病主要有焦慮抑郁和睡眠障礙、肺性腦病、意識(shí)障礙等，其中合并焦慮抑郁患者所占比例最高。資料顯示，COPD 患者合并抑郁狀態(tài)占54.2%，合并焦慮狀態(tài)占45.8%，同時(shí)合并焦慮抑郁占26%；合并肺性腦病占34%；合并意識(shí)障礙占28%［20-24］。COPD 患者由于肺功能差，以及長(zhǎng)期的氧療，導(dǎo)致患者心理負(fù)擔(dān)不斷加重；再加上多數(shù)COPD 伴有吸煙史，研究發(fā)現(xiàn)有吸煙史的COPD 患者患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)是非吸煙者的2 倍，因此吸煙也增大了患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)。COPD 與焦慮抑郁的相互作用機(jī)制為焦慮抑郁加重了患者呼吸困難的主觀感覺(jué)，使患者出現(xiàn)呼吸困難-焦慮抑郁的惡性循環(huán)；且COPD 時(shí)的全身炎癥反應(yīng)使肺內(nèi)外結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，增加焦慮抑郁的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；以及在患者治療過(guò)程中一些藥物副作用也常引起患者神經(jīng)系統(tǒng)的認(rèn)知功能損害［25-26］。COPD 合并焦慮抑郁的治療目前主要有心理治療、藥物治療和肺康復(fù)訓(xùn)練，其中心理治療包括認(rèn)知行為療法、支持性和精神動(dòng)力學(xué)心理治療、患者自我管理教育等幾個(gè)方面；藥物治療主要是在COPD 疾病治療的基礎(chǔ)上結(jié)合抗焦慮抑郁的藥物，研究發(fā)現(xiàn)黛力新、米氮平、艾司西酞普蘭可顯著提高COPD 的治療效果，改善肺功能和提高生活質(zhì)量，但黛力新會(huì)引起椎體外系和撤藥困難的癥狀，用藥時(shí)須注意［27-28］；肺康復(fù)訓(xùn)練后可改善患者生活質(zhì)量，治療周期越長(zhǎng)效果越好，但至少應(yīng)用藥6 周［29］。

COPD 患者常出現(xiàn)低氧血癥、CO2潴留、酸中毒以及電解質(zhì)紊亂等癥狀，導(dǎo)致患者的腦細(xì)胞和腦血管損傷，因此極易引起肺性腦病的發(fā)生，而且患者血pH 值越低發(fā)生肺性腦病的概率越大［30-31］。COPD 合并肺性腦病的治療主要是在改善患者通氣、抗感染治療、呼吸興奮劑的基礎(chǔ)上，再加用中樞性醒腦劑（納洛酮）可有效促進(jìn)患者蘇醒；糖皮質(zhì)激素也可提高患者搶救成功率，減少住院時(shí)間，縮短病程；此外，脫水劑（甘露醇、呋塞米）可降低顱內(nèi)壓，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，降低病死率。

三、COPD 合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病

COPD 合并的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病中主要是糖尿病，文獻(xiàn)報(bào)道約10%糖尿病患者合并COPD［32］。研究發(fā)現(xiàn)，在COPD 急性加重患者中，糖尿病的發(fā)病率高達(dá)23%，同組患者再次入院率也增加，因此糖尿病被考慮作為AECOPD 患者入院的預(yù)測(cè)因素［33］。COPD 合并糖尿病的發(fā)生機(jī)制主要是由于COPD 患者長(zhǎng)期的全身炎癥反應(yīng)以及大劑量糖皮質(zhì)激素使用，使患者發(fā)生患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加［34］，同時(shí)糖尿病患者也可通過(guò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激引起肺組織結(jié)構(gòu)變化，從而改變肺內(nèi)的氣體交換，加重患者營(yíng)養(yǎng)不良和低氧血癥，增加肺部感染機(jī)會(huì)，最終影響COPD 患者的預(yù)后［35］。對(duì)于COPD 合并糖尿病患者的治療，合理控制血糖水平是改善患者生活質(zhì)量和臨床預(yù)后的關(guān)鍵。研究表明噻托溴銨、布地奈德／福莫特羅、二甲雙胍可有效改善COPD 合并糖尿病患者的肺功能，并有效控制血糖和減少不良反應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)而提高患者生活質(zhì)量［36］。目前臨床發(fā)現(xiàn)COPD 合并糖尿病患者短期使用糖皮質(zhì)激素效果非常顯著，但長(zhǎng)期使用將增加患者病死率［37］。因此，臨床使用糖皮質(zhì)激素時(shí)，須考慮其在糖尿病發(fā)展中的作用，以及注意其在COPD 合并糖尿病患者中潛在的危險(xiǎn)性，制定治療方案時(shí)需謹(jǐn)慎。其次是二甲雙胍的使用，研究發(fā)現(xiàn)COPD合并糖尿病患者口服二甲雙胍后，乳酸水平并無(wú)顯著的升高，所以COPD 患者對(duì)于二甲雙胍的使用可以不用設(shè)置障礙［38］。

四、COPD 合并運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病

運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病中以骨質(zhì)疏松和骨骼肌功能障礙為主，研究表明在COPD 患者中，約有65%的患者存在骨質(zhì)疏松，38%的患者有骨量減少，男性患者尤為顯著，且隨COPD 的病程進(jìn)展，發(fā)生骨質(zhì)疏松的幾率也不斷增加［39-40］?；颊甙l(fā)生骨質(zhì)疏松后，增加發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)，特別是脆性骨折，而骨折對(duì)COPD 患者身體健康和生活質(zhì)量影響較大，如胸腰椎椎體的壓縮性骨折將顯著增加COPD 患者住院時(shí)間，嚴(yán)重者將引起患者肺功能受損；肋骨骨折則會(huì)引起患者肺換氣不足和咳痰能力下降，從而加重COPD 患者的病情。骨骼肌功能下降也將引起患者呼吸功能減弱和生存質(zhì)量降低，甚至增加患者住院率和病死率［41-42］。COPD 患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的機(jī)制主要由于患者長(zhǎng)期處于缺氧和營(yíng)養(yǎng)不良的狀態(tài)、戶外運(yùn)動(dòng)能力下降、吸煙減少成骨細(xì)胞合成以及糖皮質(zhì)激素降低維生素D活性進(jìn)而抑制鈣吸收等相關(guān)［43］。針對(duì)COPD 合并骨質(zhì)疏松癥的治療，原則是一旦診斷存在骨質(zhì)疏松，須應(yīng)立即治療。研究證實(shí)阿侖磷酸鈉可有效預(yù)防激素所致的股骨頭壞死，長(zhǎng)期應(yīng)用可降低COPD 患者發(fā)生骨折的幾率［44］。其次，維生素D 也可有效改善COPD 患者骨骼肌無(wú)力的癥狀。故建議對(duì)于合并骨質(zhì)疏松或骨折的COPD 患者可給予維生素D、鈣劑、雙磷酸鹽等進(jìn)行治療［45］。目前對(duì)于合并骨骼肌功能障礙的COPD 患者的治療，主要通過(guò)適宜的肺功能康復(fù)訓(xùn)練，提高患者生活質(zhì)量，并減少急性加重次數(shù)。

五、COPD 合并消化系統(tǒng)疾病

臨床研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)COPD 患者存在上消化道出血現(xiàn)象，其中以胃潰瘍所致最常見(jiàn)，約18%～30%COPD 患者合并胃潰瘍［46］。COPD 合并胃潰瘍的發(fā)生機(jī)制主要由于COPD患者長(zhǎng)期缺氧，易引起高碳酸血癥和酸中毒，加上糖皮質(zhì)激素和氨茶堿等藥物的長(zhǎng)期使用，導(dǎo)致胃黏膜的屏障損害，促進(jìn)胃酸分泌，繼而造成胃黏膜糜爛和胃潰瘍的發(fā)生。其次由于COPD 患者氣體交換發(fā)生障礙，導(dǎo)致胃腸道平滑肌痙攣性收縮，胃黏膜血流量減少、缺氧、缺血，從而誘發(fā)靡爛和潰瘍的形成。研究證實(shí)對(duì)于COPD 合并胃潰瘍的患者可在質(zhì)子泵抑制劑基礎(chǔ)上加用黃芪，可加強(qiáng)胃黏膜的防御功能，促進(jìn)潰瘍的愈合［47］。

六、COPD 合并血液系統(tǒng)疾病

研究表明COPD 患者中，8.22%～33.8%存在貧血，23.0%存在低蛋白血癥［48-49］。在一組研究血紅蛋白與COPD 患者FEV1%相關(guān)性分析中，發(fā)現(xiàn)高血紅蛋白組FEV1%、FEV1／FVC%及6 min 步行試驗(yàn)顯著優(yōu)于低血紅蛋白組，表明血紅蛋白與mMRC 評(píng)分呈正相關(guān)，與BODE 指數(shù)、FEV1%呈負(fù)相關(guān)。COPD 出現(xiàn)貧血機(jī)制為COPD 時(shí)患者體內(nèi)的炎癥介質(zhì)異常升高，導(dǎo)致紅細(xì)胞生成素生成減少，繼而紅細(xì)胞減少，引發(fā)貧血發(fā)生；同時(shí)，炎癥介質(zhì)還通過(guò)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化，促使衰老紅細(xì)胞吞噬，導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞過(guò)多，從而誘發(fā)貧血［50］。由于COPD 患者長(zhǎng)期組織缺氧，常出現(xiàn)氣促以及代償性心動(dòng)過(guò)速，在發(fā)生貧血后，患者心肺運(yùn)動(dòng)能力嚴(yán)重減弱［51］。在治療COPD 貧血患者時(shí)，由于其病死率比較高，且預(yù)后較差，臨床上需根據(jù)患者的實(shí)際情況，制定針對(duì)性個(gè)體化治療方案，積極改善患者血紅蛋白水平對(duì)預(yù)后十分重要［52］。在對(duì)依靠呼吸機(jī)的COPD 合并貧血患者的治療研究中，發(fā)現(xiàn)輸注全血后，患者血紅蛋白水平顯著升高，可脫離呼吸機(jī)的使用，并能進(jìn)行自主呼吸，證實(shí)了血紅蛋白水平對(duì)改善患者呼吸肌功能有著重要的意義［53］。

七、COPD 合并泌尿系統(tǒng)疾病

COPD 患者常伴缺氧和二氧化碳潴留，長(zhǎng)期缺氧易造成腎小管內(nèi)皮細(xì)胞不可逆性損傷，加上高碳酸血癥引起患者腎功能進(jìn)一步惡化［54］。中醫(yī)則從“肺腎相關(guān)”角度認(rèn)為COPD患者后期常出現(xiàn)肺腎兩虛之象，并證實(shí)補(bǔ)肺益腎可改善COPD 肺功能，提高生活質(zhì)量［55-56］。此外，COPD 患者多為老年男性，常合并前列腺增生，嚴(yán)重者將出現(xiàn)尿潴留、腎功能不全，甚至尿毒癥［57］。通過(guò)觀察噻托溴銨對(duì)COPD 合并前列腺增生患者排尿障礙的研究中，發(fā)現(xiàn)噻托溴銨不引起COPD合并前列腺增生患者發(fā)生排尿障礙，表明噻托溴銨可用于COPD 合并前列腺增生患者的治療［58］。

八、進(jìn)展

COPD 肺外合并癥是很常見(jiàn)的一種疾病，也稱為伴隨疾病或共?。╟omorbidity）［59］，幾乎所有的COPD 患者都患有一種或多種合并癥（97.7%），54.0%的COPD 患者至少有四種合并癥［1，60］。由于COPD 是進(jìn)行性發(fā)展的，合并癥疾病也是在進(jìn)展，兩者或多種疾病重疊效應(yīng)，必定加重COPD 患者病情逐漸惡化。因此，早期識(shí)別和治療COPD 及合并癥至關(guān)重要。