肺癌免疫治療的現(xiàn)狀和未來展望

吳鳳英, 周彩存

肺癌是人類發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤,嚴(yán)重威脅著人類健康。隨著腫瘤分子生物學(xué)研究的深入和檢測技術(shù)提高,肺癌的治療由原來的簡單病理分型指導(dǎo)治療模式進(jìn)入到精準(zhǔn)化分子檢測指導(dǎo)治療的新年代,治療方法日益增多,除化療外,還可選擇靶向、抗血管、免疫治療,使得晚期肺癌患者的生存顯著提高。因此,本文對(duì)晚期肺癌中革命性變化的免疫治療的現(xiàn)狀進(jìn)行匯總,并對(duì)未來方向進(jìn)行展望。

1 肺癌免疫治療的現(xiàn)狀

針對(duì)免疫檢查點(diǎn)PD1/PD-L1的免疫治療是近年來晚期肺癌治療的一次革命,使得晚期肺癌的5年生存率由原來不到5%提高到26%,已成為非小細(xì)胞肺癌一線和二線治療選擇[1-2]。在臨床中,多種藥物、多種治療方式應(yīng)用于不同選擇的人群,從二線治療研究CheckMate 017、CheckMate 057、Keynote 010、POPLAR開始,確定了二線單藥免疫治療的地位[3]。Keynote 024首次證實(shí)了高選擇(PD-L1≥50%)人群中單藥免疫治療的有效性[4],隨后的Keynote 042研究進(jìn)一步驗(yàn)證了PD-L1≥1%免疫治療的有效性[5]。鑒于單藥免疫治療的有效率仍不高的局面,于是有了對(duì)聯(lián)合治療的探索。Keynote 189、Keynote 407、Impower 150等均證實(shí)了免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合化療和抗血管治療優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)一線化療,且是否獲益與PD-L1表達(dá)狀態(tài)關(guān)系不明顯,目前已成為晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療選擇的1類推薦[6]。

2 免疫治療目前存在的問題

2.1 免疫治療的原發(fā)耐藥和繼發(fā)耐藥 單藥免疫治療有效率低,在非選擇性人群中為20%左右,即便聯(lián)合了化療后有效率提高至54%～60%,仍有相當(dāng)比例的患者無效,即存在免疫治療的原發(fā)耐藥。另外,免疫治療帶來長生存優(yōu)勢的同時(shí),也不可避免的出現(xiàn)耐藥,隨著免疫治療應(yīng)用的增多,免疫藥物的繼發(fā)耐藥逐漸引起重視。在Nivolumab治療有效的患者中,后續(xù)5年隨訪中有39%的患者出現(xiàn)耐藥;Nivolumab治療有效的肺癌患者,后續(xù)4年的隨訪中65%出現(xiàn)進(jìn)展[7]。Keynote 010研究中,治療有效的患者2年后有32%出現(xiàn)了進(jìn)展[3]。耐藥后該如何治療,是目前臨床中亟須解決的問題。

2.2 免疫標(biāo)志物 目前來說,PD-L1是唯一獲批的免疫治療的標(biāo)志物。腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutation burden,TMB)雖然在Checkmate 026等研究中證實(shí)了和免疫治療的療效相關(guān),但仍存在問題,如檢測平臺(tái)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、評(píng)判方法不統(tǒng)一等,限制了其從研究走向臨床。除此以外,MSI、dMMR、HLA-1等也證實(shí)與免疫治療療效相關(guān)?？鼓[瘤免疫本身就是多步驟、多分子參與的過程,如此復(fù)雜的多因素的過程我們不能僅僅依賴于某一階段的某一個(gè)分子標(biāo)志,多因素的綜合才能有效預(yù)測免疫治療的療效。

3 肺癌免疫治療的未來方向

隨著更多的免疫調(diào)節(jié)分子、新的免疫檢查點(diǎn)的發(fā)現(xiàn),新的聯(lián)合治療手段和針對(duì)新的免疫檢查點(diǎn)的藥物逐漸應(yīng)用于臨床[8]。

3.1 免疫檢查點(diǎn)聯(lián)合免疫檢查點(diǎn) PD-1和CTLA4分別作用于免疫激活的不同階段,兩者的聯(lián)合能達(dá)到協(xié)同作用,CheckMate 227研究中,一線Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab相對(duì)于化療,顯著提高了患者的總生存,且該獲益無論P(yáng)D-L1≥1%還是<1%,均為患者提供了一種“無需化療”的一線治療方案。

3.2 免疫聯(lián)合PARP抑制劑 PARP抑制劑作用于多聚(ADT-核糖)聚合酶,抑制腫瘤細(xì)胞特異性的DNA損傷修復(fù),增加腫瘤新生抗原釋放,從腫瘤微環(huán)境角度增強(qiáng)免疫治療的效果。免疫聯(lián)合PARP抑制劑在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌的多項(xiàng)Ⅰ期和Ⅱ期研究中取得了好的療效[9]。在肺癌中,在Keylynk 006研究中,有關(guān)在免疫聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合PARP抑制劑的療效的研究正在進(jìn)行中[10]。

3.3 免疫聯(lián)合表觀遺傳學(xué)調(diào)控分子 表觀遺傳學(xué)調(diào)控主要是指在DNA序列不發(fā)生變化的情況下,通過對(duì)基因的修飾來調(diào)控基因的表達(dá)。研究證實(shí),表觀遺傳藥物可以改變腫瘤或免疫細(xì)胞的免疫特性,如EZH2引發(fā)的H3K27me3修飾或Suv39hi導(dǎo)致的H3K9me3修飾或者DNA甲基化會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞前記憶基因的沉默,SATB1修飾染色質(zhì)影響Treg的發(fā)育。肺癌中,有Pembrolizumab聯(lián)合HDAC抑制劑vorinostat的Ⅰ/Ⅱ期研究,結(jié)果30例患者中4例(13%)出現(xiàn)PR,16例(53%)SD,10例(33%)PD,其中免疫耐藥后的患者也能取得比較好的療效[11]。

3.4 免疫聯(lián)合MEK1/2抑制劑 MEK蛋白是細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)激酶(ERK)通路的上游調(diào)控因子,促進(jìn)細(xì)胞增殖。在一項(xiàng)atezolizumab聯(lián)合MEK抑制劑考比替尼治療初治的非小細(xì)胞肺癌患者的Ⅰ期研究中[12],共24例患者,KRAS突變的患者的客觀緩解率(objective response rate,ORR)為8%,野生型患者ORR為33%。相應(yīng)的,使用atezolizumab聯(lián)合MEK抑制劑考比替尼用于PD-1/PD-L1耐藥的患者的Ⅱ期研究正在進(jìn)行中。

3.5 PD-1聯(lián)合NK細(xì)胞治療 NK細(xì)胞是人體先天免疫系統(tǒng)的重要部分,NK細(xì)胞不僅可以直接消滅癌細(xì)胞,還能調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng),促進(jìn)DC細(xì)胞成熟,增加浸潤到腫瘤部位的細(xì)胞毒性T細(xì)胞的數(shù)量。因此,兩者的聯(lián)合可能具有協(xié)同作用。今年ASCO上公布的一項(xiàng)NK細(xì)胞療法SNK01聯(lián)合PD-1(Pembrolizumab)在Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者中的安全性和有效性的Ⅰ/ⅡIa期研究,共納入了20例Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌(PD-L1+,EGFR-,ALK-),隨機(jī)給予單藥Pembrolizumab或Pembrolizumab聯(lián)合SNK01治療,結(jié)果顯示聯(lián)合組ORR達(dá)44%,單藥組ORR為0;中位PFS聯(lián)合組8.0個(gè)月,而單藥免疫組僅1.6個(gè)月。

3.6 其他免疫檢查點(diǎn)藥物的聯(lián)合 除PD1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)外,仍有多個(gè)其他的免疫檢查點(diǎn)如LAG-3、TIM3、TIGIT等,如PD-1抑制劑聯(lián)合TIM3抑制劑用于實(shí)體瘤的Ⅰ期研究取得非常好的療效,39例免疫耐藥的患者中,既往Nivolumab耐藥的患者59%獲得ORR,既往Pembrolizumab耐藥的患者中取得36%的ORR。其他的如PD-1抑制劑聯(lián)合LAG-3抑制劑的Ⅰ/Ⅱ期研究,PD-1抑制劑聯(lián)合TIGIT抑制劑的研究正在進(jìn)行中。

3.7 其他免疫檢查點(diǎn) 除PD1/PD-L1外,其他的免疫檢查點(diǎn)被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)并開始于臨床研究,如Siglec-15、Siglec-15抑制劑的Ⅰ期研究中,13例肺癌患者中1例出現(xiàn)CR、1例PR、3例SD>16周。有患者出現(xiàn)CR和PR即證實(shí)了部分腫瘤是依賴Siglec-15產(chǎn)生免疫逃逸的[13],未來可能會(huì)有更多的免疫抑制劑出現(xiàn),并應(yīng)用于臨床治療。

4 小結(jié)

免疫治療給晚期肺癌患者的治療帶來革命性的變化,患者總生存期明顯提高,但目前的臨床應(yīng)用中仍有很多不足,如有效率不高,免疫的原發(fā)耐藥和繼發(fā)耐藥等。隨著更多免疫調(diào)控分子的發(fā)現(xiàn)、新的免疫檢查點(diǎn)的發(fā)現(xiàn),新的聯(lián)合策略或針對(duì)新的靶點(diǎn)的藥物逐漸被應(yīng)用于研究,成為未來免疫治療的方向。