治療藥物監(jiān)測指導(dǎo)氯氮平和奧氮平合理使用的臨床實踐

陳 穎，李 琰，錢 霖，余海鷹，瞿發(fā)林

(聯(lián)勤保障部隊第九〇四醫(yī)院藥械科，江蘇常州 213003)

精神分裂癥是一種以基本思維、情感以及行為的分裂，精神活動與環(huán)境的不協(xié)調(diào)為主要特征的精神障礙。目前，抗精神病藥物治療是精神分裂癥最主要的治療手段，但對部分患者的治療效果并不滿意，有研究表明抗精神病藥物的臨床有效率還不到60%[1]。不同患者在相同的用藥劑量和用藥時間下，體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)血藥濃度可以相差幾倍甚至數(shù)十倍，說明患者在藥動學(xué)方面存在顯著的個體差異。治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring,TDM)以藥動學(xué)和藥效學(xué)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)，借助先進(jìn)的藥物分析技術(shù)，根據(jù)血藥濃度來調(diào)整用藥方案，提供一種量體裁衣式的個體化給藥方案[2]。本文以3例服用氯氮平(clozapine)和奧氮平(olanzapine)的患者為例，根據(jù)TDM結(jié)果，結(jié)合患者臨床癥狀的變化，為醫(yī)師制訂給藥方案提供建議，使藥物治療更加合理，現(xiàn)報道如下。

1 病例1

1.1 病例1的病例資料 患者，男性，43歲，未婚，漢族，因沖動易激惹、夜眠差導(dǎo)致精神分裂癥復(fù)發(fā)2 d，總病程12年余。患者主要臨床表現(xiàn)為孤僻少語、生活懶散、沖動易激惹、夜眠差等。既往服用抗精神病藥物以氯氮平、舒必利為主，因用藥依從性差導(dǎo)致病情反復(fù)發(fā)作。入院診斷：精神分裂癥(未定型)。入院后考慮患者陰性癥狀較重，而患者家屬拒絕再用氯氮平，故本次治療單用奧氮平片，劑量逐漸增加至20 mg/晚。査房時，患者仍然不配合精神檢查，數(shù)問不答，考慮奧氮平已達(dá)有效治療劑量，但精神癥狀仍控制不佳，由于患者之前表現(xiàn)為沖動易激惹，1周內(nèi)將兩名衛(wèi)生員打傷，醫(yī)師認(rèn)為是精神癥狀控制不佳，準(zhǔn)備調(diào)整治療方案，故臨床藥師建議檢測奧氮平血藥濃度。

1.2 病例1的TDM結(jié)果 該患者奧氮平血藥濃度測定結(jié)果為146.18 ng/ml(治療參考濃度范圍為20～80 ng/ml)[3]，遠(yuǎn)高于濃度上限，臨床藥師分析認(rèn)為患者目前癥狀應(yīng)為奧氮平血藥濃度偏高所致藥源性靜坐不能，而非精神癥狀惡化，故將奧氮平劑量減至10 mg/晚，患者四處走動癥狀明顯改善，1周后復(fù)測奧氮平血藥濃度34.41 ng/ml，處于有效治療范圍濃度之內(nèi)。此后奧氮平劑量一直穩(wěn)定在10 mg/d，患者病情穩(wěn)定，癥狀控制良好，治愈出院。

1.3 病例1的用藥分析 精神科疾病治療藥物的副作用及中毒反應(yīng)可隱匿性出現(xiàn)，且不易與疾病本身癥狀的加重相區(qū)別，臨床上容易發(fā)生判斷錯誤[4]。血藥濃度的測定可以幫助醫(yī)師有效鑒別治療過程中癥狀的波動是藥物劑量不足還是藥物過量而導(dǎo)致的藥品不良反應(yīng)(ADRs)，從而為下一步的臨床處置提供準(zhǔn)確的決策依據(jù)，指導(dǎo)患者更加合理用藥，以科學(xué)的個體化劑量達(dá)到最佳療效，并減少ADRs的發(fā)生。

2 病例2

2.1 病例2的病例資料 患者，女性，34歲，未婚，漢族，因生活懶散、拒食導(dǎo)致精神分裂癥復(fù)發(fā)1年，總病程10年。其主要臨床表現(xiàn)為：命令性幻聽、關(guān)系妄想、被害妄想及被監(jiān)視體驗等精神病性癥狀。入院診斷：精神分裂癥(偏執(zhí)型)?；颊呒韧每咕癫∷幬镆詩W氮平為主，但存在藏藥、扔藥行為，導(dǎo)致病情逐漸出現(xiàn)波動，反復(fù)發(fā)作。入院后繼續(xù)給予奧氮平治療，中午予5 mg，晚上予15 mg，根據(jù)具體情況進(jìn)一步調(diào)整用藥?；颊咦允鲇X得藥物副作用比較大，有時還會有漏服藥。鑒于該患者以往用藥依從性不佳，臨床藥師建議進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，對其用藥依從性進(jìn)行管理。

2.2 病例2的TDM結(jié)果 該TDM的申請理由是對該患者進(jìn)行用藥依從性監(jiān)測，住院期間對其進(jìn)行了12次奧氮平血藥濃度測定，結(jié)果見圖1。TDM結(jié)果提示患者確實有藏藥行為，藥師督促其服藥及進(jìn)食，并加強(qiáng)認(rèn)知行為治療以提高患者對自身疾病的認(rèn)知能力，降低復(fù)發(fā)率。之后，患者的血藥濃度趨于正常并達(dá)到治療參考濃度范圍內(nèi)，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，病情慢慢改善，未見明顯ADRs。

圖1 奧氮平的治療藥物監(jiān)測(TDM)結(jié)果

2.3 病例2的用藥分析 用藥依從性差是精神疾病患者長期用藥治療的一個主要問題，目前尚無特別好的方法對患者的用藥依從性進(jìn)行判斷，醫(yī)師有時也不能通過患者的臨床表現(xiàn)準(zhǔn)確判斷其用藥依從性。TDM結(jié)果是一個客觀指標(biāo)，能顯示患者體內(nèi)的藥物濃度是否達(dá)到臨床效應(yīng)的預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)，所以TDM對準(zhǔn)確判斷及改善用藥依從性具有極大的作用[5]。

3 病例3

3.1 病例3的病例資料 患者，女性，48歲，漢族，多疑、行為怪異，精神分裂癥復(fù)發(fā)2年，總病程32年。入院精神檢查：神志清，接觸尚合作，一問一答，思維貧乏，存在幻聽，憑空聽到有人罵自己，存在關(guān)系妄想和被害妄想，行為沖動，情感欠協(xié)調(diào)，智力正常，定向良好，自知力缺失。入院診斷：精神分裂癥(偏執(zhí)型)?；颊呒韧玫目咕癫∷幬镆月鹊胶桶⒘⑦哌驗橹?，日常生活可以自理，因患者未能規(guī)律服藥導(dǎo)致病情反復(fù)發(fā)作。此次入院后給予氯氮平片50 mg/晚、氨磺必利片(帕可)0.2 g/晚、馬來酸氟伏沙明50 mg/晚治療，后逐漸將馬來酸氟伏沙明劑量增加至150 mg/晚。由于氟伏沙明與氯氮平存在藥動學(xué)方面的相互作用，故臨床藥師建議持續(xù)監(jiān)測該患者的氯氮平血藥濃度，結(jié)果見表1。

表1 去甲氯氮平和氯氮平的TDM結(jié)果

N-CLZ：去甲氯氮平；CLZ：氯氮平

3.2 病例2的TDM結(jié)果 氯氮平藥品說明書中明確提到氟伏沙明可升高血漿氯氮平與去甲氯氮平水平，合并使用需謹(jǐn)慎。根據(jù)神經(jīng)精神藥理學(xué)與藥物精神病學(xué)協(xié)會(AGNP)精神科治療藥物監(jiān)測共識指南2017年版，去甲氯氮平血藥濃度應(yīng)為氯氮平血藥濃度的0.45～0.79倍。從表1可以看出，去甲氯氮平與氯氮平的血藥濃度比值隨著氟伏沙明劑量的增加逐漸降低，說明氟伏沙明對氯氮平的代謝存在抑制，加用氟伏沙明后，氯氮平在劑量不變的情況下血藥濃度逐漸升高。

3.3 病例3的分析 目前精神科在治療精神分裂癥患者時，常合并應(yīng)用小劑量的抗抑郁藥物治療患者的陰性癥狀及強(qiáng)迫、抑郁、焦慮癥狀。氟伏沙明可重度抑制CYP1A2酶和CYP2C19酶，中度抑制CYP3A4酶，與其他藥物產(chǎn)生藥物相互作用而導(dǎo)致其血藥濃度改變，與主要經(jīng)由上述同工酶代謝的藥物聯(lián)用時應(yīng)謹(jǐn)慎用藥[6]，而氯氮平主要經(jīng)CYP1A2、CYP2C19、CYP3A4酶代謝，與氟伏沙明聯(lián)用時可導(dǎo)致血藥濃度升高，增加ADRs發(fā)生風(fēng)險[7]。因此，與氟伏沙明聯(lián)用時，氯氮平的劑量應(yīng)酌情降低，并定期監(jiān)測血藥濃度。TDM能幫助醫(yī)師在動態(tài)監(jiān)測血藥濃度的情況下結(jié)合臨床表現(xiàn)及時調(diào)整藥物用量，減少ADRs的發(fā)生，在合并用藥安全性方面具有重要作用。

4 討 論

精神疾病的治療與其他疾病的治療相比具有特殊性，主要表現(xiàn)為就診率低、起效慢、共患疾病多、依從性差、復(fù)發(fā)率高和治愈率低等特點(diǎn)，上述3個臨床案例中的治療問題在精神疾病藥物治療中較為典型，基于TDM結(jié)果調(diào)整給藥方案使臨床用藥更加合理。TDM雖然已在醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為常規(guī)項目開展，但是目前TDM檢測報告的發(fā)放一般只出具一個數(shù)據(jù)結(jié)果，沒有給出對結(jié)果的分析及對下一步藥物治療的建議。由于實驗室進(jìn)行TDM的藥學(xué)人員缺乏臨床知識，而大多數(shù)臨床醫(yī)師也欠缺藥動學(xué)及藥物基因組學(xué)方面的知識，所以TDM室與臨床科室之間的聯(lián)系并不緊密，TDM的價值沒有充分發(fā)揮出來。為了將TDM充分與臨床治療相結(jié)合，本院正嘗試讓臨床藥師參與到TDM的工作中，充分收集患者的臨床治療信息，結(jié)合TDM結(jié)果出具分析報告。以上3個臨床案例正是這一工作模式的摸索和實踐。

總之，TDM是優(yōu)化藥物臨床治療的有效工具，但是TDM也是一個復(fù)雜的交叉學(xué)科，需要藥物分析人員、臨床藥師和臨床醫(yī)師之間共同協(xié)作，充分解讀TDM結(jié)果并提出合理有效的治療建議，最終實現(xiàn)指導(dǎo)個體化給藥的目標(biāo)。