卡鉑注射液多療程化療致過(guò)敏性休克一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

薛鴻林，陳月華，費(fèi) 燕*

(1.聯(lián)勤保障部隊(duì)第九○九醫(yī)院/廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院藥學(xué)科，福建漳州 363000；2.漳州市第三醫(yī)院藥劑科，福建漳州 363000)

過(guò)敏性休克是外界某些抗原性物質(zhì)進(jìn)入已致敏的人體機(jī)體后，通過(guò)免疫機(jī)制在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生的一種強(qiáng)烈的多臟器受累癥候群，在臨床上不可預(yù)測(cè)的、突然發(fā)生的、危及患者生命的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，首次接受卡鉑化療的患者，前5個(gè)療程卡鉑過(guò)敏發(fā)生率<1%，第6個(gè)療程升高至6.5%，≥7個(gè)療程者發(fā)生率高達(dá)27%，復(fù)發(fā)患者或累計(jì)≥8個(gè)療程的患者過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率可達(dá)44%[2]。本文介紹了1例卡鉑注射液多療程化療致過(guò)敏性休克的典型病例，并結(jié)合文獻(xiàn)內(nèi)容，對(duì)卡鉑注射液致敏的機(jī)制、危險(xiǎn)因素、救治原則等進(jìn)行分析總結(jié)，為臨床藥師參與救治卡鉑注射液致過(guò)敏性休克患者提供參考。

1 病例資料

患者，女，50歲，診斷為卵巢癌并多發(fā)轉(zhuǎn)移術(shù)后(pT4N1M1,Ⅳ期)，最初于2015-01-30行卡鉑注射液300 mg腹腔灌注1次，化療期間出現(xiàn)輕度厭食、惡心、嘔吐反應(yīng)，余未見(jiàn)特殊不適。2015-02-23至2016-09-30先后行TC方案(紫杉醇注射液240 mg，d 1靜脈滴注；卡鉑注射液400 mg，d 2腹腔灌注，每21 d重復(fù)一次)，化療10個(gè)周期?；熎陂g出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐、Ⅰ度骨髓抑制，無(wú)全身皮膚潮紅、頭暈、胸悶、心慌、冷汗、氣促、呼吸困難等癥狀。患者于2016-09-26復(fù)查盆腔CT示：與2015-01-14盆腔CT片相比，盆腔偏右側(cè)見(jiàn)囊實(shí)性包塊，截面約8.9 cm×12.2 cm，密度不均勻，以囊性為主，考慮包塊體積較前縮小約50%。2016年10月，患者在婦科行卵巢癌細(xì)胞減滅術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，手術(shù)順利。術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，患者于2017-05-28、2017-06-24、2017-07-10、2017-08-10行原方案繼續(xù)化療4周期，因患者依從性差，每次均未能按期化療?；熯^(guò)程順利，無(wú)惡心、嘔吐、骨髓抑制、胸悶、呼吸困難等不適。2017-09-14按療程行原方案第15周期化療，化療過(guò)程的重要臨床信息和治療時(shí)間軸見(jiàn)圖1。

圖1 患者在第15周期化療期間的重要臨床信息及治療時(shí)間軸

2017-10-14，患者改行紫杉醇注射液?jiǎn)嗡幏桨富?周期(用法用量同上)，2017-12-18改行TP方案(紫杉醇注射液240 mg，d 1靜脈滴注；順鉑注射液30 mg，d 2-4靜脈滴注，每21 d重復(fù)一次)化療1周期，2018-01-18改行DP方案(多西他賽注射液100 mg，d 1靜脈滴注；順鉑注射液30 mg，d 2-4靜脈滴注，每21 d重復(fù)一次)化療3周期，2018-06-14改行吉西他濱單藥方案(吉西他濱粉針劑1.2 g，d 1靜脈滴注，每21 d重復(fù)一次)化療1周期。上述方案化療期間患者無(wú)呼吸困難、胸悶等特殊不適，2018-06-26患者因病情進(jìn)展放棄治療。

2 討 論

2.1 卡鉑致過(guò)敏性休克的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià) 本例患者于靜脈滴注卡鉑注射液3 min時(shí)出現(xiàn)呼吸困難、大汗淋漓、胸悶、血壓驟降等過(guò)敏性休克癥狀。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》采用的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)卡鉑致過(guò)敏性休克的藥品不良反應(yīng)(ADRs)進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)。(1)過(guò)敏性休克癥狀在靜脈滴注卡鉑注射液3 min左右出現(xiàn)，存在時(shí)間相關(guān)性[2]。(2)卡鉑多療程化療致過(guò)敏性休克已有相關(guān)報(bào)道[2]。另外，《NCCN臨床實(shí)踐指南：卵巢癌(包括輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌》(2019.V2)指出鉑類藥物可致過(guò)敏反應(yīng)，傾向于再次使用致敏藥物時(shí)發(fā)生，或是在初始化療(即6周期化療)完成時(shí)發(fā)生。(3)該患者出現(xiàn)過(guò)敏性休克后立即停用卡鉑注射液，給予抗過(guò)敏藥物治療后好轉(zhuǎn)。(4)患者入院時(shí)無(wú)過(guò)敏性休克癥狀，發(fā)生過(guò)敏性休克前使用9種藥物，其中胸腺法新注射劑、高烏甲素帖、復(fù)方斑蝥膠囊、還原型谷胱甘肽粉針劑、埃索美拉唑腸溶膠囊、烏苯美司膠囊、甲潑尼龍琥珀酸鈉粉針劑在發(fā)生過(guò)敏性休克后仍持續(xù)治療，一直未停用；紫杉醇注射液和地塞米松片在出現(xiàn)過(guò)敏性休克前1 d使用，未導(dǎo)致過(guò)敏性休克反應(yīng)。這些藥物與卡鉑之間未見(jiàn)不良相互作用致過(guò)敏性休克的報(bào)道。檢索相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，除了卡鉑外，其他藥物尚無(wú)導(dǎo)致遲發(fā)型過(guò)敏性休克的報(bào)道，故排除上述可疑藥物。(5)該患者于卡鉑注射液第15周期化療期間出現(xiàn)過(guò)敏性休克，目前機(jī)制不明，考慮與鉑類藥物高劑量使用[3]、輸注速度過(guò)快[3]、IgE依賴性機(jī)制和FcεRI的過(guò)度表達(dá)[1，4]等相關(guān)。因此卡鉑與過(guò)敏性休克的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為：很可能。

2.2 卡鉑致過(guò)敏反應(yīng)的分級(jí) 卡鉑所致過(guò)敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)可以分為0～5級(jí)[5]。0級(jí)，無(wú)反應(yīng)；1級(jí)，輕度反應(yīng)，表現(xiàn)為藥物熱，體溫<38 ℃，有短暫性皮疹、皮膚潮紅；2級(jí)，中度反應(yīng)，表現(xiàn)為體溫≥38 ℃，出現(xiàn)皮疹、皮膚潮紅、心悸、風(fēng)疹、手足麻木、輕度支氣管痙攣等癥狀；3級(jí)，重度反應(yīng)，表現(xiàn)為需胃腸外用藥、伴或不伴風(fēng)疹、超敏反應(yīng)相關(guān)水腫、支氣管痙攣、低血壓；4級(jí)，危及生命的反應(yīng)，表現(xiàn)為超敏反應(yīng)；5級(jí)，表現(xiàn)為死亡。該患者存在超敏反應(yīng)相關(guān)的呼吸困難、大汗淋漓、胸悶、血壓下降癥狀，應(yīng)考慮為3～4級(jí)過(guò)敏反應(yīng)。

2.3 卡鉑致過(guò)敏性休克的救治原則

2.3.1 常規(guī)救治原則 根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[2]，過(guò)敏性休克的救治原則包括：立即脫離過(guò)敏原，停用過(guò)敏藥物，更換輸液器，隨后進(jìn)行抗休克及抗過(guò)敏治療，包括立即皮下或肌內(nèi)注射0.1%腎上腺素注射液0.5～1.0 ml，靜脈推注地塞米松注射液5～10 mg，肌內(nèi)注射抗組胺類藥物如異丙嗪注射液或苯海拉明注射液，同時(shí)保證血容量，維持血壓?；颊邞?yīng)取休克體位，予高流量吸氧，保暖，密切觀察并記錄血壓、脈搏、呼吸及尿量變化。若患者出現(xiàn)支氣管痙攣、哮喘、喉頭水腫并發(fā)癥，應(yīng)立即給予氨茶堿注射液解痙、平喘，環(huán)甲膜穿刺及準(zhǔn)備氣管切開(kāi)。嚴(yán)重者出現(xiàn)心跳和呼吸驟停、呼吸衰竭，應(yīng)立即行心肺復(fù)蘇及氣管插管機(jī)械通氣。

2.3.2 卡鉑皮試及脫敏療法 對(duì)多次使用卡鉑及過(guò)敏體質(zhì)等有高危因素的患者，可以進(jìn)行卡鉑皮膚試驗(yàn)預(yù)測(cè)篩選[2]，具體皮膚試驗(yàn)方法為：化療前1 h，根據(jù)Calvert公式計(jì)算卡鉑總劑量，溶于50 ml生理鹽水中，取0.02 ml皮內(nèi)注射，5、15、30 min后觀察皮試結(jié)果，注射部位紅斑直徑≥5 mm即判定為陽(yáng)性，紅斑直徑≥1 cm即判定為強(qiáng)陽(yáng)性。

《NCCN臨床實(shí)踐指南：卵巢癌(包括輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌》(2019.V2)指出，對(duì)于適合用卡鉑化療而既往有藥物過(guò)敏史的患者均需行脫敏治療。國(guó)外卡鉑脫敏治療無(wú)統(tǒng)一的方案，Altwerger等[5]開(kāi)展的足樣本的回顧性分析顯示，卡鉑脫敏治療方案具有較好的可操作性和有效性，具體給藥方案如下。(1)脫敏治療前的家庭用藥(2藥方案)，于脫敏治療前24 h和3 h分別給予鹽酸非索非那定片60 mg和120 mg口服，于脫敏治療前12 h和3 h各給予地塞米松片20 mg口服；(2)脫敏治療前30 min，給予地塞米松注射液20 mg，靜脈注射；法莫替丁注射液20 mg，靜脈注射；苯海拉明注射液50 mg，靜脈注射，序貫25 mg，q4 h，靜脈注射3劑；(3)脫敏治療給藥方案，利用 Calvert公式確定卡鉑的總劑量，分別稀釋于4袋液體中靜脈滴注，第1袋取卡鉑總劑量的1/1000稀釋于30 ml 0.9%氯化鈉注射液中，輸注時(shí)間不少于30 min；滴注順利后，第2袋取卡鉑總劑量的1/100稀釋于50 ml 0.9%氯化鈉注射液中，輸注時(shí)間不少于30 min；滴注順利后，第3袋取卡鉑總劑量的1/10稀釋于100 ml 0.9%氯化鈉注射液中，輸注時(shí)間不少于60 min；滴注順利后，第4袋取卡鉑剩余量稀釋于250 ml 0.9%氯化鈉注射液中，輸注時(shí)間不少于90 min。

2.3.3 鉑類替代療法 Kolomeyevskaya等[6]和Bergamini等[7]開(kāi)展的小樣本研究報(bào)道，對(duì)于卡鉑過(guò)敏的婦科腫瘤患者，在可耐受奧沙利鉑或順鉑以及未出現(xiàn)鉑類藥物嚴(yán)重過(guò)敏的情況下，選用奧沙利鉑或順鉑作為卡鉑過(guò)敏患者的替代藥物，證實(shí)有效可行。

3 小 結(jié)

卡鉑治療有發(fā)生超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，且隨療程增加風(fēng)險(xiǎn)性增大。臨床實(shí)踐中，醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)卡鉑超敏反應(yīng)的認(rèn)知及警惕性，使用前應(yīng)進(jìn)行卡鉑致過(guò)敏反應(yīng)的高危因素評(píng)估，必要時(shí)采取皮試、脫敏、鉑類替代等方法?；颊咻斠簳r(shí)應(yīng)加強(qiáng)觀察，及時(shí)處理突發(fā)情況，同時(shí)對(duì)患者及家屬進(jìn)行相關(guān)用藥教育，提高警覺(jué)性，叮囑患者及家屬如發(fā)現(xiàn)異常癥狀應(yīng)及時(shí)告知醫(yī)護(hù)人員，以降低臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。