胰島素抵抗與婦產(chǎn)科疾病關(guān)系的研究進(jìn)展*

胡亦然 李 蘊(yùn) 蔡平平

山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院2013級中醫(yī)學(xué)八年制14班，22班，濟(jì)南 250011 3山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院中醫(yī)科，濟(jì)南 250021

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是指胰島素作用的靶器官，例如骨骼肌、白色脂肪組織及肝臟等，對胰島素的生物學(xué)反應(yīng)低于正常水平，致使胰島素不能發(fā)揮正常刺激組織細(xì)胞對葡萄糖攝取和利用的功能，從而發(fā)生單位胰島素功能下降的現(xiàn)象[1]。IR參與多種疾病的發(fā)病，可伴隨多種病理狀態(tài)，包括肥胖[2]、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)[3]、非酒精性脂肪肝[4]、惡性腫瘤、慢性腎臟病[5]、神經(jīng)退行性疾病、皮膚病[6]等。IR是在遺傳和環(huán)境因素的復(fù)雜相互作用下緩慢進(jìn)展的病理過程，目前研究認(rèn)為IR的主要發(fā)病機(jī)制有氧化應(yīng)激、炎癥、胰島素受體突變、胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體功能障礙等[7]。隨著研究的深入，IR在婦科疾病發(fā)病機(jī)制中的作用日益凸顯，尤其是多囊卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜息肉(endometrial polyps，EP)、子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma，EC)、妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorders of pregnancy，HDP)、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)等。本文就IR與婦產(chǎn)科疾病的關(guān)系展開以下綜述。

1 IR與PCOS

PCOS是一種常見的婦科內(nèi)分泌及代謝紊亂性疾病，在臨床上，患者多以高雄激素血癥、卵巢多囊樣改變、持續(xù)無排卵為特征，常伴有IR和肥胖。IR是PCOS重要的病理生理基礎(chǔ)，約50%～70% PCOS患者(特別是肥胖者)存在不同程度的IR及高胰島素血癥[8]。

在徐晶晶等[9]對照研究中，青春期PCOS組患者的空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)及穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(the homeostatic model of insulin resistance，HOMA-IR)均高于正常對照組，其中PCOS肥胖組FINS及HOMA-IR高于PCOS非肥胖組；提示IR普遍存在于青春期PCOS女性中，且肥胖型患者IR的嚴(yán)重程度及發(fā)生率均較非肥胖者要高?；加蠵COS的女性骨骼肌存在表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄改變，而骨骼肌的轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳學(xué)變化是可能導(dǎo)致PCOS婦女出現(xiàn)IR的原因。過量的雄激素可通過誘發(fā)腹部和內(nèi)臟肥胖推動(dòng)PCOS女性的IR和代謝功能障礙[10]；同時(shí)，在PCOS女性高雄激素血癥發(fā)病機(jī)制中高胰島素血癥的作用日益突出，因此IR和高雄激素血癥可能是PCOS發(fā)病機(jī)制中相互關(guān)聯(lián)的關(guān)鍵因素[3]。李向紅等[11]研究證實(shí)PCOS患者存在IR和高雄激素血癥，IR可顯著促進(jìn)雄激素分泌。戚懷鉆[12]測定了200例PCOS患者血清性激素水平和IR水平，發(fā)現(xiàn)PCOS組的睪酮(testosterone，T)、促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)和HOMA-IR水平均顯著高于對照組，且T值與HOMA-IR有顯著性的相關(guān)關(guān)系；推測性激素與IR可能共同參與了PCOS的進(jìn)展。其相關(guān)機(jī)制可能為，高胰島素可使LH脈沖振幅和頻率增加，LH的相對增加刺激卵巢間質(zhì)、卵泡膜細(xì)胞分泌更多的雄激素前體和雄激素；過多的胰島素還可增強(qiáng)合成雄激素關(guān)鍵酶的活性，增強(qiáng)了卵巢、腎上腺分泌雄激素能力；同時(shí)可通過對肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白的抑制作用，使游離睪酮增加，進(jìn)而導(dǎo)致體內(nèi)雄激素水平升高；另外游離胰島素樣生長因子的增多，使卵泡膜細(xì)胞和顆粒細(xì)胞類固醇激素合成增多，加重了高雄激素血癥[13]。IR和高雄激素血癥之間的相互作用，推動(dòng)了PCOS的發(fā)生發(fā)展。PCOS女性的高胰島素水平使竇前卵泡對FSH的敏感性增加，導(dǎo)致卵泡募集過多，同時(shí)可誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞上LH受體的表達(dá)和提前黃素化，導(dǎo)致大量竇卵泡積聚，形成無排卵和多囊卵巢的形態(tài)[14]。

2 IR與EP

EP是一種常見的良性子宮內(nèi)膜疾病，是由子宮內(nèi)膜腺體及纖維化內(nèi)膜間質(zhì)過度增生所形成的贅生物，源于子宮內(nèi)膜基底層，在子宮腔內(nèi)以不同的大小、數(shù)量和位置出現(xiàn)。EP臨床表現(xiàn)多樣，包括異常子宮出血、月經(jīng)過多、經(jīng)期延長、不孕等，其中異常子宮出血為最常見的表現(xiàn)。

EP的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，其發(fā)生與性激素代謝紊亂、炎癥因子異常、基因突變、細(xì)胞凋亡等多方面因素有關(guān)。近年來研究[15]發(fā)現(xiàn)，IR在子宮內(nèi)膜病變中起重要作用。?zkan等[16]研究發(fā)現(xiàn)，EP組患者的體重指數(shù)、腰圍、空腹胰島素水平和HOMA-IR值均明顯高于非EP組，IR(HOMA-IR≥3)在EP組明顯更頻繁，提示EP與IR之間有一定相關(guān)性，且EP在肥胖女性中更為常見。Kaya等[17]將168例診斷為EP或子宮內(nèi)膜增生(組織病理學(xué)檢查無異型性)婦女設(shè)為研究組，正?；蛭s性子宮內(nèi)膜者設(shè)為對照組，分別對2組患者胰島素抵抗水平進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)顯示研究組患者空腹血糖和HOMA-IR水平明顯升高，當(dāng)空腹血糖高于110 mg/dL時(shí)，EP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了近5倍(OR為5.26，95%CI為1.25～22.12)，當(dāng)HOMA-IR>2.34時(shí)，被證明可增加2倍的良性子宮內(nèi)膜病變風(fēng)險(xiǎn)。

胰島素作為一種多功能的蛋白質(zhì)激素，能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡。高水平的胰島素在敏感細(xì)胞中顯示有促有絲分裂的作用。另外，過多的胰島素也可導(dǎo)致胰島素樣生長因子1(IGF-1)的增加，而IGF-1在細(xì)胞增殖中起著重要作用。子宮內(nèi)膜作為胰島素的靶器官之一，高胰島素可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜增殖，同時(shí)抑制肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白，機(jī)體性激素水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致EP[18]。

3 IR與EC

EC為女性生殖道三大惡性腫瘤之一，近年來，EC的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)逐年升高，在歐洲、北美等發(fā)達(dá)國家居?jì)D科惡性腫瘤首位，占女性生殖道惡性腫瘤20%～30%。

IR對子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展的影響，越來越受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。代謝綜合征[20]、肥胖[21]、高血壓[22]、糖尿病是誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌EC的高危因素，而其共同的生理病理基礎(chǔ)為IR及高胰島素血癥[23]。研究發(fā)現(xiàn)，IR與EC的發(fā)生呈正相關(guān)性，IR及高胰島素血癥可增加EC的侵襲性。C肽與胰島素一起儲(chǔ)存在細(xì)胞內(nèi)，兩者同時(shí)釋放等量的胰島素，C肽水平升高可反映內(nèi)源性胰島素分泌增加和胰島素抵抗，其可作為胰島素分泌的間接標(biāo)志物。有研究[24]檢測了胰島素蛋白C肽水平與EC之間的關(guān)系，結(jié)果顯示EC患者空腹/非空腹C肽水平均明顯高于對照組，證據(jù)表明兩者存在劑量-反應(yīng)關(guān)系。Hernandez等[25]研究顯示，EC患者空腹循環(huán)胰島素和空腹/非空腹C肽水平明顯升高，HOMA-IR值也較高，與非惡性腫瘤的女性相比，確診為EC患者的胰島素水平顯著高于對照組；這也進(jìn)一步論證IR與EC發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在Lai等[26]實(shí)驗(yàn)中，EC組高胰島素血癥和IR發(fā)生率明顯高于子宮內(nèi)膜良性病變組，隨著IR或代謝異常的改善，EC的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)降低，Logistic回歸顯示IR和高胰島素血癥是EC的危險(xiǎn)因素。

高水平的胰島素及IGF-1能使芳香化酶將雄烯二酮轉(zhuǎn)化生成雌激素的過程加快，增加體內(nèi)游離的活性雌激素，雌激素長時(shí)間刺激子宮內(nèi)膜，而缺少相應(yīng)的孕激素拮抗，從而發(fā)生異常增生甚至惡變，同時(shí)還可增強(qiáng)雌激素對子宮內(nèi)膜腺細(xì)胞的促癌生物學(xué)活性[27]。目前有大量證據(jù)表明，胰島素和IGF-1也可直接作用于子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞，激活胰島素受體導(dǎo)致細(xì)胞增殖增加和凋亡抑制[28]，誘導(dǎo)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

4 IR與HDP

HDP是妊娠與血壓升高并存的一組疾病，根據(jù)2018年ISSHP發(fā)布的《妊娠期高血壓疾?。篒SSHP分類、診斷和管理指南》，HDP被分為2大類、6種亞型。

HDP至今病因不明，研究[29]發(fā)現(xiàn)，HDP與IR有明顯的相關(guān)性，IR是HDP發(fā)病的獨(dú)立高危因素。Negrato等在一項(xiàng)前瞻性研究[30]中表明，HDP患者血壓隨著HOMA-IR數(shù)值的增加而增加，IR與HDP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，特別是子癇前期，研究結(jié)果支持IR可能在HDP發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用的假設(shè)。與此同時(shí)，HDP也可加重IR，尤其在孕晚期[31]。其相互作用機(jī)制可能為，高水平的胰島素可使交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，促進(jìn)去甲腎上腺素的生成；IR降低Na+-K+-ATP酶及鈣泵活性，進(jìn)而增加血管平滑肌對血管活性物質(zhì)刺激的敏感性，收縮血管；降低一氧化氮的合成及造成脂質(zhì)代謝紊亂，影響前列腺素E2的合成，從而增加外周血管阻力；IR還可增加水鈉潴留、促進(jìn)血管平滑肌的生長，使血壓升高。在高血壓基礎(chǔ)上，微血管痙攣，使得外周組織的胰島素敏感性降低，葡萄糖的攝取利用減弱，IR更為顯著[32]。

5 IR與GDM

GDM是指妊娠期首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)的不同程度的糖代謝異常，近年來GDM的發(fā)病率呈明顯增高趨勢。

GDM確切發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，已有研究發(fā)現(xiàn)IR可能是GDM發(fā)生發(fā)展的主要環(huán)節(jié)[33]。在妊娠期，胎兒能量的主要來源是通過胎盤從母體獲取葡萄糖。妊娠早中期糖代謝具有以下特點(diǎn)：①隨妊娠的進(jìn)展，妊娠期血漿葡萄糖的水平不斷降低；②腎血流量及腎小球?yàn)V過率均增加，但腎小管對糖的重吸收率不增加，導(dǎo)致尿糖增加；③雌、孕激素作用于母體，使其對葡萄糖的利用增多，空腹血糖降低。但隨著孕期的進(jìn)展，各種拮抗胰島素物質(zhì)增加，如腫瘤壞死因子、瘦素、胎盤催乳素、皮質(zhì)醇等，導(dǎo)致IR增強(qiáng)，孕婦對胰島素敏感性不斷下降，為使正常糖代謝水平穩(wěn)定，胰島素需求量增加，最終，當(dāng)機(jī)體不能代償這一生理變化時(shí)而使得血糖升高，出現(xiàn)GDM[34]。陳倩倩等[35]比較了不同妊娠時(shí)期GDM患者和正常孕婦的IR及胰島β細(xì)胞分泌功能發(fā)現(xiàn)，無論在妊娠期的哪個(gè)階段，未經(jīng)過治療的GDM患者均存在嚴(yán)重IR。劉麗華等[36]通過對比GDM孕婦與糖耐量正常孕婦發(fā)現(xiàn)，GDM組孕婦的HOMA-IR水平顯著高于正常對照組，說明在GDM機(jī)體狀態(tài)發(fā)生改變的情況下，胰島β細(xì)胞功能尚未受損，胰島素的分泌尚可滿足機(jī)體正常生理功能的需要，但難以補(bǔ)償IR的增加，推測IR可導(dǎo)致GDM。Aune等[37]在一項(xiàng)薈萃分析中表明，在妊娠前和妊娠早期，通過體育活動(dòng)改善IR，可顯著降低GDM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。這也進(jìn)一步論證了IR在GDM發(fā)生發(fā)展中的重要作用。

6 結(jié)語

IR是代謝綜合征最重要的病理生理學(xué)特征，IR廣泛存在于婦產(chǎn)科領(lǐng)域中，直接或間接參與了多種婦產(chǎn)科疾病的發(fā)生發(fā)展過程。隨著研究的逐步深入，IR在婦產(chǎn)科疾病中的作用機(jī)制也將逐漸明晰。早期發(fā)現(xiàn)并改善IR狀態(tài)，降低相關(guān)婦產(chǎn)科疾病發(fā)生概率，對婦產(chǎn)科疾病的防治有積極的臨床意義。