2 646條曲妥珠單抗住院醫(yī)囑用藥合理性及不良反應分析Δ

劉 碩，陳 琴，王 玥，劉廣宣

(遼寧省腫瘤醫(yī)院/中國醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院藥學部，遼寧 沈陽 110042)

曲妥珠單抗是針對人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)陽性的人源化的糖蛋白免疫球蛋白1型單克隆抗體。文獻數(shù)據(jù)表明，乳腺癌的HER2陽性過表達率為20%～30%[1]，胃癌的HER2高表達率為8.2%～36.6%[2]。目前，曲妥珠單抗臨床批準的適應證為轉移性乳腺癌、乳腺癌輔助治療和轉移性胃癌。近年來，曲妥珠單抗在國內(nèi)臨床中被廣泛應用，其基于抗體的靶向治療能顯著提高患者的生活質(zhì)量和生存期。合理使用靶向藥物是保障患者用藥安全、經(jīng)濟和有效的前提基礎?；诖?，本研究回顧性分析了遼寧省腫瘤醫(yī)院(以下簡稱“我院”)住院醫(yī)囑中曲妥珠單抗的使用情況，評價用藥合理性，并統(tǒng)計分析其主要的不良反應，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用醫(yī)院PASS系統(tǒng)，收集2018年我院曲妥珠單抗住院醫(yī)囑，共2 646條；存在同一患者多次化療的情況，故共涉及患者495例。

1.2 方法

采用Excel軟件，對曲妥珠單抗住院醫(yī)囑中患者的性別、年齡和診斷進行匯總分析。依據(jù)《醫(yī)院處方點評管理規(guī)范(試行)》的規(guī)定，參考藥品說明書及相關文獻，對曲妥珠單抗的用法與用量、適應證、禁忌證和藥物相互作用等進行用藥合理性評價。查看患者病歷，統(tǒng)計分析曲妥珠單抗的相關不良反應。

2 結果

2.1 使用曲妥珠單抗患者的性別與年齡分布

495例使用曲妥珠單抗治療的患者中，男性患者12例，其中1例為乳腺癌患者，11例為胃癌患者；女性患者共483例，絕大多數(shù)為乳腺癌患者；>40～60歲患者較多，所占比例>65%，≤30、>70歲患者相對較少，見表1。

表1 使用曲妥珠單抗患者的年齡分布Tab 1 Distribution of age of patients with trastuzumab

2.2 曲妥珠單抗住院醫(yī)囑的疾病診斷分布

2 646條曲妥珠單抗住院醫(yī)囑中，疾病診斷為乳腺惡性腫瘤相關的醫(yī)囑最多，共2 525條占95.43%；另外，無明確診斷的醫(yī)囑有51條，占1.93%，見表2。

表2 曲妥珠單抗住院醫(yī)囑的疾病診斷分布Tab 2 Distribution of diagnostic types of inpatient prescriptions of trastuzumab

2.3 曲妥珠單抗住院醫(yī)囑不合理類型分布

2 646例曲妥珠單抗住院醫(yī)囑中，385條醫(yī)囑存在不合理現(xiàn)象，不合理率為14.55%；主要涉及超適應證用藥、用法與用量不合理、聯(lián)合用藥不適宜、溶劑不合理和處方書寫不規(guī)范等，見表3。

2.4 曲妥珠單抗致不良反應發(fā)生情況

曲妥珠單抗的臨床治療方案主要包括單獨應用、與紫杉醇聯(lián)合應用、與吉西他濱聯(lián)合應用、與長春瑞濱聯(lián)合應用、與卡培他濱聯(lián)合應用以及與替吉奧聯(lián)合應用等。本研究統(tǒng)計了曲妥珠單抗在我院臨床應用中的主要不良反應，結果顯示，曲妥珠單抗致不良反應440例次，均為常見不良反應，未發(fā)現(xiàn)心臟毒性、肺毒性和過敏反應等嚴重不良反應，見表4。

表3 曲妥珠單抗住院醫(yī)囑不合理類型分布Tab 3 Distribution of irrational types of inpatient prescriptions of trastuzumab

3 討論

3.1 曲妥珠單抗的使用情況

目前，曲妥珠單抗為乳腺癌和轉移性胃癌的一線治療藥物。本研究對2 646條曲妥珠單抗住院醫(yī)囑進行統(tǒng)計分析，結果表明，乳腺惡性腫瘤相關醫(yī)囑占95.45%，且絕大部分患者為女性，男性乳腺癌患者僅1例；胃癌相關醫(yī)囑占2.19%，胃癌患者相對較少且均為男性；此外，>40～60歲患者為主要用藥人群，占總病例數(shù)的65.45%，該年齡段為女性圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期高發(fā)期，同樣也是乳腺癌的高發(fā)階段。

表4 曲妥珠單抗致不良反應發(fā)生情況Tab 4 Adverse drug reactions caused by trastuzumab

3.2 曲妥珠單抗住院醫(yī)囑的合理性

曲妥珠單抗住院醫(yī)囑主要不合理類型為用法與用量不合理，占不合理醫(yī)囑數(shù)的80.26%，占總醫(yī)囑數(shù)的11.68%。其中1例采用靜脈注射給藥，而藥品說明書規(guī)定曲妥珠單抗嚴禁靜脈注射。正確的用法與用量是保障藥物安全性和有效性的重要前提。雖然醫(yī)囑存在給藥頻次和給藥途徑不合理情況，但尚無嚴重不良反應發(fā)生。對于未依據(jù)藥品說明書用藥、無臨床診斷以及1日1次給藥等醫(yī)囑，我院藥師在全醫(yī)囑審核與處方點評時，需與處方醫(yī)師及時溝通；同時，通過信息化軟件的提醒與攔截功能，降低住院醫(yī)囑不合理率。

聯(lián)合用藥不適宜主要涉及曲妥珠單抗與rhG-CSF注射液聯(lián)合應用。Meta分析結果顯示，曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌時常發(fā)生中性粒細胞減少癥等不良反應[3]。曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇或紫杉醇類似物等具有骨髓抑制不良反應的化療藥治療乳腺癌時，中性粒細胞減少癥的發(fā)生率明顯升高[4-5]。臨床中常使用rhG-CSF預防和治療曲妥珠單抗引起的中性粒細胞減少癥。本研究發(fā)現(xiàn)，共有9條曲妥珠單抗與rhG-CSF注射液聯(lián)合應用的不合理住院醫(yī)囑。rhG-CSF注射液的藥品說明書中明確指出，對于腫瘤化療所引起的中性粒細胞減少癥的患者，應避免在化療的前24 h和后24 h期間使用rhG-CSF。上述9條聯(lián)合用藥醫(yī)囑中，3條醫(yī)囑為曲妥珠單抗首次單獨用于乳腺癌術后輔助治療時即聯(lián)合應用rhG-CSF注射液，此時患者尚未出現(xiàn)中性粒細胞減少癥，故為聯(lián)合用藥不適宜。其余6條醫(yī)囑為曲妥珠單抗用于轉移性乳腺癌的治療，患者出現(xiàn)Ⅰ度中性粒細胞減少癥。但原則上，Ⅰ度中性粒細胞減少癥不推薦使用rhG-CSF，Ⅱ度中性粒細胞減少癥時需觀察患者化療后2周的血象，Ⅲ、Ⅳ度中性粒細胞減少癥必須給予rhG-CSF治療[6]。顯然，上述6條醫(yī)囑中患者尚未出現(xiàn)Ⅱ度及以上的中性粒細胞減少癥，聯(lián)合用藥亦不適宜。因此，患者接受曲妥珠單抗治療后，需密切監(jiān)測血象，若患者曾出現(xiàn)過Ⅲ度及以上中性粒細胞減少癥，需在化療結束后48 h進行rhG-CSF干預。綜上，曲妥珠單抗治療中需聯(lián)合應用rhG-CSF時，應根據(jù)患者的具體情況，合理聯(lián)合用藥。

此外，腫瘤患者的治療中常存在超說明書適應證用藥情況，成為了難以避免的現(xiàn)象。隨著抗腫瘤藥臨床試驗的廣泛開展，相應的治療指南應依據(jù)新的研究結果不斷更新。而藥品說明書的修改需經(jīng)過相關部門審批，故其更新相對滯后。因此，超說明書適應證用藥是我院藥師處方審核的重點內(nèi)容。曲妥珠單抗的早期臨床試驗HERA和TOGA研究結果表明，其對乳腺癌和胃癌患者的療效顯著，耐受性好，不良反應較輕。此后，曲妥珠單抗的其他臨床應用研究相繼不斷開展，Gatzemeier等[7]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗聯(lián)合GP化療方案治療非小細胞肺癌的效果優(yōu)于單獨使用化療。Yu等[8]使用曲妥珠單抗處理人卵巢癌細胞，表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。然而，曲妥珠單抗對于非小細胞肺癌和卵巢癌的治療仍需要進一步的臨床研究結果支持。我院曲妥珠單抗超說明書適應證用藥醫(yī)囑主要為用于乳房腫物和高熱，占不合理醫(yī)囑數(shù)的2.86%。乳房腫物不同于乳腺癌，故臨床診斷與其適應證不符。超說明書用藥需要大量的醫(yī)學證據(jù)支持，存在一定的風險，超出了法律保護的范圍。藥師作為處方審核第一人，應全面審核醫(yī)囑，對超說明書用藥情況進行及時備案，減少這種情況的發(fā)生。

3.3 曲妥珠單抗的主要不良反應

本調(diào)查結果顯示，曲妥珠單抗致不良反應440例次。其中，消化系統(tǒng)損害為最常見不良反應，共121例次。曲妥珠單抗多中心臨床試驗結果顯示，其不良反應發(fā)生率為45.2%，主要為首次輸液反應，嘔吐程度較輕[9]。劉小林等[10]統(tǒng)計結果顯示，曲妥珠單抗主要易對消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、骨骼和肌肉等產(chǎn)生不良反應。除上述常見不良反應外，曲妥珠單抗還可能發(fā)生心功能障礙和循環(huán)系統(tǒng)損害等嚴重不良反應。消化系統(tǒng)不良反應為常見的抗腫瘤藥不良反應之一，臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、便秘及口腔炎等。特別是多種抗腫瘤藥聯(lián)合應用時，如多西他賽、紫杉醇、環(huán)磷酰胺及順鉑等，胃腸道反應加重[10-11]；常采用5-羥色胺3受體拮抗劑等進行防治。腹瀉和便秘可對癥處理；口腔炎需加強口腔護理或營養(yǎng)支持[12]。當患者出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽等呼吸系統(tǒng)不良反應時，可給予吸氧或沙丁胺醇霧化吸入等措施進行對癥治療；適當補充鈣劑可預防和治療關節(jié)痛和肌痛。輸液過敏反應通常在開始給藥的0.5 h內(nèi)，輕度過敏反應可通過減慢滴注速度來緩解[13]。心臟毒性為目前曲妥珠單抗的主要嚴重不良反應，尤其與蒽醌類藥物(多柔比星、表柔比星等)、紫杉醇或環(huán)磷酰胺聯(lián)合應用以及患者自身患有心臟疾病時[14-15]。臨床藥師在用藥監(jiān)護時需要密切監(jiān)測心臟不良反應。

綜上所述，本研究中不合理醫(yī)囑產(chǎn)生的主要原因包括醫(yī)師開具醫(yī)囑不規(guī)范、未嚴格按照藥品說明書規(guī)定的適應證用藥、用法與用量不當、未嚴格按照rhG-CSF的使用原則聯(lián)合用藥以及藥師未對不合理醫(yī)囑進行及時審核攔截。因此，醫(yī)師合理開具醫(yī)囑的意識不足以及藥師的整體服務能力薄弱是目前亟待解決的問題。全醫(yī)囑審核、處方點評制度以及不良反應上報是目前藥師的主要工作職責。藥師應通過學習和培訓，不斷提高知識儲備和專業(yè)技能，更好地指導臨床合理用藥。具體包括：每月對抗腫瘤藥進行處方/醫(yī)囑專項點評，并匯總分析不合理處方/醫(yī)囑；及時將不合理處方/醫(yī)囑反饋給醫(yī)師，加強醫(yī)師的合理用藥意識，不斷提高醫(yī)囑合理性，保障患者用藥安全性和有效性，節(jié)約醫(yī)療資源。藥師應在合理應用靶向藥物中發(fā)揮更重要的作用。