623例惡性腫瘤化療患者保肝藥應(yīng)用合理性分析Δ

丁曉霞，達(dá)朝亮，許 穎，馮 晶，嚴(yán)紅艷，王 勇，許永福

(1.甘肅省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，甘肅 蘭州 730000； 2.甘肅省腫瘤醫(yī)院康樂分院藥械科，甘肅 康樂 731500)

近年來，甘肅省惡性腫瘤發(fā)病率逐年升高?；?、手術(shù)和放療是惡性腫瘤的3種主要治療手段[1]。然而，抗腫瘤藥大多為細(xì)胞毒類藥物，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，對正常細(xì)胞、組織和器官不可避免地產(chǎn)生損傷作用[2]。肝臟是藥物聚集、轉(zhuǎn)化和代謝的重要器官，也是抗腫瘤藥毒性的靶器官，抗腫瘤藥應(yīng)用過程中，藥物本身、藥物代謝產(chǎn)物及患者本身體質(zhì)的特殊性都可能導(dǎo)致藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)，肝損傷是抗腫瘤藥的限制性毒性，也是抗腫瘤藥物治療失敗的常見原因[3]。肝損傷是化療藥較常見的不良反應(yīng)之一，嚴(yán)重者甚至可能導(dǎo)致肝衰竭而死亡[4-6]。保肝藥的種類多，作用機(jī)制相對復(fù)雜，各類保肝藥的作用機(jī)制也不同[7-8]。在保肝治療過程中，如果保肝藥應(yīng)用不當(dāng)，不僅起不到保肝作用，還有可能進(jìn)一步加大肝臟代謝負(fù)擔(dān)，增加肝損傷的發(fā)生概率，影響化療藥的劑量以及化療藥給藥的連續(xù)性，延誤疾病治療進(jìn)程，延長住院時間，對醫(yī)療資源造成很大的浪費(fèi)，而且會進(jìn)一步對患者的身體健康造成二次傷害[9]。本研究回顧性分析了甘肅省腫瘤醫(yī)院(以下簡稱“我院”)惡性腫瘤化療患者保肝藥使用情況，探討用藥合理性，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過我院HIS系統(tǒng)，導(dǎo)出2014年1月至2019年1月我院623例惡性腫瘤患者病歷，運(yùn)用Excel軟件整理病歷中的患者性別、年齡、臨床診斷、化療方案、保肝藥名稱、用法及用量等數(shù)據(jù)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：2014年1月至2019年1月在我院進(jìn)行化療的患者，經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為惡性腫瘤；年齡23～85歲。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：同期聯(lián)合應(yīng)用放療者；惡性腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移者；合并病毒性肝炎引起肝功能異常者；肝功能失代償者；合并心、肝及腎等重要器官慢性基礎(chǔ)疾病和造血功能障礙者；有嚴(yán)重過敏史者。

1.2 方法

采用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，評價保肝藥的應(yīng)用合理性。

1.2.1 評價對象與評價依據(jù)：將我院藥品目錄中的所有保肝藥列入專項(xiàng)點(diǎn)評，點(diǎn)評依據(jù)包括《腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識(2014)》《藥物性肝損傷診治指南(2017)》《中國國家處方集》《中華人民共和國臨床用藥須知》及藥品說明書。我院藥品目錄中的保肝藥類別及品種見表1。

表1 我院藥品目錄中的保肝藥類別及品種 Tab 1 Types and varieties of hepatoprotective drugs in drug catalog of our hospital

1.2.2 保肝藥的選擇標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)肝損傷的類型和嚴(yán)重程度的不同，DILI的處理措施也不同，應(yīng)根據(jù)肝損傷類型，積極采取相應(yīng)措施并針對性地選擇保肝藥?！端幬镄愿螕p傷診治指南》[10]指出，DILI的具體處理方式包括：(1)及時停用導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物(推薦級別：ⅠA)。(2)為避免停用化療藥而可能導(dǎo)致原發(fā)疾病加重的風(fēng)險，停藥指標(biāo)應(yīng)滿足下列情況之一。①血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平>8倍正常值上限(ULN)；②ALT或AST水平>5倍ULN，持續(xù)2周；③ALT或AST水平>3倍ULN，且總膽紅素水平>2倍ULN或國際標(biāo)準(zhǔn)比值>1.5；④ALT或AST水平>3倍ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重和(或)嗜酸性粒細(xì)胞增多(>5%)(推薦級別：ⅠB)。(3)對于ALT水平明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI，異甘草酸鎂效果顯著(推薦級別：ⅠA)。(4)雙環(huán)醇和甘草酸制劑用于治療輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸或腺苷蛋氨酸(推薦級別：ⅡB)。(5)臨床保肝治療中，不推薦2種以上保肝抗炎藥聯(lián)合應(yīng)用，也不推薦預(yù)防性用藥來減少DILI的發(fā)生(推薦級別：ⅡB)。(6)對于藥物性急性肝衰竭/亞急性肝衰竭和失代償性肝硬化等重癥患者，可考慮肝移植治療(推薦級別：ⅠB)。

2 結(jié)果

2.1 主要化療方案所致肝損傷病例及保肝藥使用情況

抽取的623例惡性腫瘤患者中，569例符合納入標(biāo)準(zhǔn)。隨著化療周期的增加，抗腫瘤藥所致肝損傷的發(fā)生概率也隨之增加。主要化療方案所致肝損傷病例及保肝藥使用情況見表2。使用量較大的保肝藥為異甘草酸鎂注射液、注射用還原型谷胱甘肽和注射用硫普羅寧。

表2 主要化療方案所致肝損傷病例及保肝藥使用情況Tab 2 Cases of liver injury caused by major chemotherapy regimens and application of hepatoprotective drugs

2.2 保肝藥不合理應(yīng)用類型分布

210例患者存在保肝藥不合理應(yīng)用現(xiàn)象。保肝藥不合理應(yīng)用類型分布見表3。

表3 保肝藥不合理應(yīng)用類型分布Tab 3 Distribution of types of irrational application of hepatoprotective drugs

3 討論

隨著抗腫瘤藥不斷被用于臨床，化療成為腫瘤治療的重要手段。大多數(shù)腫瘤患者在化療的同時使用保肝藥，但保肝藥的選擇和使用缺乏理論依據(jù)，聯(lián)合用藥也存在一定盲目性。本研究選取2014年1月至2019年1月我院623例使用保肝藥的惡性腫瘤患者，分析保肝藥不合理應(yīng)用情況。結(jié)果顯示，我院惡性腫瘤患者保肝藥的不合理應(yīng)用涉及無適應(yīng)證用藥、遴選藥品不適宜、聯(lián)合用藥不當(dāng)、用法與用量不合理以及用藥療程不規(guī)范等。

3.1 無適應(yīng)證用藥

本調(diào)查結(jié)果顯示，57例患者存在無適應(yīng)證使用保肝藥的情況，在每個周期化療的同時均使用保肝藥，無治療指針使用保肝藥。典型病例：1例乳腺癌患者，接受CEF方案化療；實(shí)施化療后，患者肝功能正常，使用保肝藥異甘草酸鎂注射液7 d，不僅增加了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且加重了患者的肝臟負(fù)荷。目前，無確切證據(jù)表明預(yù)防性應(yīng)用保肝藥可減少DILI的發(fā)生。

3.2 遴選藥品不適宜

本調(diào)查結(jié)果顯示，部分病例并沒有按照藥物作用機(jī)制合理選擇保肝藥，腫瘤化療中保肝藥的選擇缺乏合理性。典型病例：1例宮頸癌患者，術(shù)后進(jìn)行紫杉醇+順鉑化療；自化療以來，患者ALT水平持續(xù)升高，醫(yī)囑應(yīng)用多烯磷酯膽堿注射液作為預(yù)防和治療的保肝藥。茅益民等[11]的一項(xiàng)肝病相關(guān)的多中心、隨機(jī)、雙盲、多劑量及陽性藥物平行對照研究結(jié)果顯示，異甘草酸鎂可較好地降低DILI患者的ALT水平，甘草酸制劑在保護(hù)肝細(xì)胞膜、改善膽紅素代謝和抑制肝臟纖維化等方面發(fā)揮作用。而多烯磷脂酰膽堿屬于細(xì)胞膜修復(fù)劑，其可提供肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)原料卵磷脂，促進(jìn)肝細(xì)胞膜修復(fù)[12-13]。因此，上述病例中保肝藥的選擇缺乏針對性，患者ALT水平持續(xù)升高的情況下，應(yīng)考慮首選甘草酸制劑進(jìn)行保肝治療，效果不佳時應(yīng)及時調(diào)整用藥方案。

3.3 聯(lián)合用藥不當(dāng)

聯(lián)合用藥不當(dāng)主要為相同作用機(jī)制的保肝藥二聯(lián)、三聯(lián)應(yīng)用。典型病例：1例肺癌患者，使用GP方案進(jìn)行化療，在化療的同時，預(yù)防性應(yīng)用注射用還原型谷胱甘肽和注射用硫普羅寧。該病例聯(lián)合應(yīng)用同一作用機(jī)制的保肝藥，療效不累加，反而會增加不良反應(yīng)發(fā)生概率，屬于聯(lián)合用藥不當(dāng)?！端幬镄愿螕p傷診治指南》[10]中明確提出，不推薦2種以上抗炎保肝藥聯(lián)合應(yīng)用，也不推薦預(yù)防性用藥來減少DILI的發(fā)生。國內(nèi)外多個肝病相關(guān)治療指南和共識意見均明確指出，不建議同時應(yīng)用2種以上的保肝藥。本調(diào)查結(jié)果顯示，多數(shù)聯(lián)合用藥為2種以上的保肝藥聯(lián)合應(yīng)用。其中，解毒保肝藥和抗炎保肝藥是最容易聯(lián)合應(yīng)用的2類保肝藥。復(fù)方甘草酸苷注射液和甘草酸二胺注射液均為抗炎保肝藥，聯(lián)合應(yīng)用屬于重復(fù)用藥；還原型谷胱甘肽和硫普羅寧均為解毒保肝藥，聯(lián)合應(yīng)用也屬于重復(fù)用藥。這不僅增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時會增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。

3.4 用法與用量不合理

用法與用量不合理是指藥品使用和劑量不符合藥品說明書規(guī)定。典型病例：1例男性結(jié)腸癌患者，采用奧沙利鉑+卡培他濱進(jìn)行化療期間，使用保肝藥注射用硫普羅寧1次0.2 g，1日2次。根據(jù)藥品說明書，注射用硫普羅寧的用法與用量應(yīng)為1次0.2 g，1日1次。另外，部分藥品溶劑選擇不合理。如多烯磷脂酰膽堿注射液主要成分為天然多烯磷脂酰膽堿，含有大量不飽和脂肪酸(主要為亞油酸)，靜脈給藥時嚴(yán)禁使用電解質(zhì)溶液稀釋，因電解質(zhì)如氯化鈉、氯化鉀等可破壞其穩(wěn)定性。

3.5 用藥療程不規(guī)范

用藥療程不規(guī)范是指在化療周期內(nèi)，不遵循藥品說明書規(guī)定的用藥療程。典型病例：1例乳腺癌患者，行環(huán)磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶聯(lián)合化療，化療中期患者肝功能指標(biāo)出現(xiàn)異常，這主要與化療藥環(huán)磷酰胺的藥動學(xué)和藥理學(xué)機(jī)制有關(guān)，且高劑量環(huán)磷酰胺與肝毒性之間有相關(guān)性[14]。該例患者醫(yī)囑使用的保肝藥為注射用硫普羅寧，用藥療程為1周。而藥品說明書規(guī)定，注射用硫普羅寧的用藥療程為4周。該病例存在與藥品說明書療程不一致的現(xiàn)象，保肝藥療程不足。

總之，保肝藥作為腫瘤輔助治療的主要藥物，其合理應(yīng)用已成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)內(nèi)容之一。應(yīng)綜合患者肝功能指標(biāo)、DILI類型及損傷級別進(jìn)行針對性用藥，選擇合理有效的保肝藥。保肝藥在腫瘤化療中的合理應(yīng)用對疾病的治療和提高患者生活質(zhì)量方面均有重要意義，需要醫(yī)務(wù)部門和藥學(xué)部門聯(lián)合干預(yù)，組織醫(yī)師學(xué)習(xí)肝損傷相關(guān)防治指南，宣傳保肝藥合理應(yīng)用知識，全面監(jiān)控不合理用藥現(xiàn)象，密切監(jiān)測抗腫瘤藥所致肝損傷的類型和分級，評估化療前是否應(yīng)用保肝藥；在DILI發(fā)生后，評估是否合理選用保肝藥、正確應(yīng)用劑量和療程，發(fā)現(xiàn)問題及時干預(yù)和指導(dǎo)，加強(qiáng)腫瘤化療患者的監(jiān)管，提高臨床治療效果，減輕患者的負(fù)擔(dān)，充分發(fā)揮臨床藥師的作用[15]。臨床藥師可以制定合理用藥手冊，建立合理用藥評判標(biāo)準(zhǔn)，逐步形成臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)標(biāo)準(zhǔn)，從而提高臨床合理用藥水平，確?；颊哂盟幇踩⒂行Ш徒?jīng)濟(jì)。