407份藥品說明書中藥物-食物相互作用信息標(biāo)注情況調(diào)查與分析

劉雅娟，張文銳，宋燕青，王相峰

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長春 130021)

藥物-食物相互作用(drug-food interaction，DFI)是指同時或一定時間內(nèi)先后服用2種或2種以上藥物使藥效加強或減弱，副作用減輕或出現(xiàn)不良反應(yīng)的復(fù)合效應(yīng)。廣義的DFI包括藥物-藥物、化學(xué)藥物-中草藥、藥物-食物以及藥物-疾病等方面的相互作用[1]。DFI按發(fā)生機制可分為藥動學(xué)和藥效學(xué)2個方面，食物對藥動學(xué)的影響主要表現(xiàn)在影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄，該類研究較為多見；而對藥效學(xué)的研究較少，僅局限于幾種特殊的食物，如葡萄柚汁能夠抑制肝藥酶CYP3A的活性，進(jìn)而抑制藥物的代謝[2]。藥物-藥物的相互作用在臨床上已得到足夠的重視，而藥物-食物的相互影響則往往容易被忽視。藥品說明書是指導(dǎo)臨床醫(yī)師用藥的直接依據(jù)，是獲得藥品信息最可靠來源。為此，本研究搜集了吉林大學(xué)第一醫(yī)院(以下簡稱“我院”)現(xiàn)有的有使用記錄的藥品說明書，對有關(guān)DFI信息的標(biāo)注情況進(jìn)行統(tǒng)計、分析，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

收集我院有使用記錄的藥品說明書共1 587份，包括通用名相同生產(chǎn)廠家不同、通用名相同生產(chǎn)廠家相同規(guī)格不同的藥品。根據(jù)《化學(xué)藥品和生物制品說明書規(guī)范細(xì)則》[3]和《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》[4]，對藥品說明書中的“適應(yīng)癥”“用法用量”“注意事項”“特殊人群用藥”“藥物相互作用”“藥物過量”“藥理毒理”“藥代動力學(xué)”及“不良反應(yīng)”等項目中的DFI標(biāo)注信息進(jìn)行統(tǒng)計。參考《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》(2015年版)、《新編藥物學(xué)》(17版)對統(tǒng)計出的藥品進(jìn)行分類，并對DFI信息中涉及的飲食進(jìn)行分類，無特殊標(biāo)注的飲食記為普通飲食，統(tǒng)計結(jié)果采用Excel軟件進(jìn)行處理。

2 結(jié)果

2.1 不同給藥途徑藥品說明書中DFI標(biāo)注情況

1 587份藥品說明書中，共407份含DFI標(biāo)注信息(占25.65%)，涉及3種劑型。407份含DFI信息的藥品說明書中，注射劑96份(占23.59%)，口服制劑301份(占73.96%)，外用制劑10份(占2.46%)；DFI信息散列于“適應(yīng)癥”“用法用量”及“注意事項”等9個標(biāo)注項內(nèi)，其中“藥代動力學(xué)”項中標(biāo)注DFI信息的藥品說明書最多，共154份(占37.84%)，而“特殊人群用藥”相中標(biāo)注DFI信息的藥品說明書最少，僅1份(占0.25%)，見表1。

表1 不同給藥途徑藥品說明書中DFI標(biāo)注情況Tab 1 Labeling of DFI in drug directions of different routes of administration

2.2 不同種類藥品說明書中DFI標(biāo)注情況

407份含DFI信息的藥品說明書按藥理作用可分為15類，神經(jīng)系統(tǒng)用藥的藥品說明書最多，共69份；呼吸系統(tǒng)用藥的藥品說明書最少，僅6份，見表2。其中，23份調(diào)節(jié)電解質(zhì)、酸堿平衡及營養(yǎng)藥的藥品說明書中，有2份DFI信息標(biāo)注在“適應(yīng)癥”項下，涉及藥品為復(fù)方α-酮酸片，分別由北京費森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司和河北天成藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)。

表2 不同種類藥品說明書中DFI標(biāo)注情況Tab 2 Labeling of DFI in different types of drug directions

2.3 不同飲食類型對藥動學(xué)影響的DFI信息標(biāo)注情況

407份含DFI信息的藥品說明書中主要涉及普通飲食、低脂飲食、高脂飲食、高碳水化合物飲食及葡萄柚汁等5種飲食類型；195份(占47.91%)藥品說明書中標(biāo)注了普通飲食對藥物的體內(nèi)過程產(chǎn)生的作用，其中109份標(biāo)注的DFI信息為“不影響吸收”；404份(占99.26%)藥品說明書中標(biāo)示了飲食對藥物吸收的作用，見表3。

2.4 藥品說明書中有關(guān)DFI警示信息標(biāo)注情況

247份藥品說明書標(biāo)注了有關(guān)DFI的警示信息，其中，110份藥品說明書標(biāo)注了用藥后可能引起食欲減退、食欲改變等不良反應(yīng)；30份藥品說明書標(biāo)注了用藥期間應(yīng)配合低膽固醇/低蛋白/低脂/限鉀/限鈉、補鉀/限鈉/限磷/需補充某種微量元素等飲食控制，以確保藥效達(dá)到最佳，見表4。

3 討論

3.1 DFI影響藥物的吸收

研究結(jié)果表明，DFI對藥物吸收總體呈現(xiàn)延緩、減少、增加或不變的食物效應(yīng)[5]，這與表3的統(tǒng)計結(jié)果基本一致。46份藥品說明書標(biāo)注了食物可以延緩藥物的吸收，其中，20份標(biāo)注可減少藥物吸收量(占藥品說明書總數(shù)的4.91%)，4份標(biāo)注可增加藥物吸收量(占藥品說明書總數(shù)的0.98%)，22份標(biāo)注不改變藥物吸收量(占藥品說明書總數(shù)的5.41%)。

3.1.1 食物延緩藥物的吸收：藥物口服后需經(jīng)過胃腸道的吸收才能起效，在這個復(fù)雜的過程中會受藥物本身的理化性質(zhì)、劑型以及胃腸道生理環(huán)境等因素的影響[6]。DFI對藥物吸收的影響主要與進(jìn)食后改變胃腸道的生理狀態(tài)有關(guān)，如改變胃排空速率、胃腸道pH以及膽汁、胰液及胃酸的分泌等。食物能夠降低胃排空速率，使藥物在胃內(nèi)的滯留時間增加，延緩藥物的達(dá)峰時間，主要體現(xiàn)在藥物峰濃度(Cmax)降低、達(dá)峰時間(Tmax)延長和曲線下面積(AUC)改變不顯著。例如，替莫唑胺與食物同服時Tmax延長，導(dǎo)致Cmax降低33%，AUC降低9%，故應(yīng)空腹服用。

表3 不同飲食類型對藥動學(xué)影響的DFI信息標(biāo)注情況(n=407)Tab 3 Labeling of DFI information of effects of different dietary types on pharmacokinetics(n=407)

表4 藥品說明書中有關(guān)DFI警示信息標(biāo)注情況(n=407)Tab 4 Labeling of DFI of warning information in drug directions(n=407)

3.1.2 食物減少藥物的吸收：胃腸道pH、胃液黏度以及與食物絡(luò)合等因素的影響均可減少藥物的吸收。具體表現(xiàn)為Cmax、AUC降低。pH的改變會影響藥物的溶解度，使酸性或堿性藥物在體內(nèi)的溶解度增加或降低。例如，伊曲康唑的藥品說明書“用法用量”項下標(biāo)注“為達(dá)到最佳吸收，本品不應(yīng)與食物同服”。有研究結(jié)果顯示，進(jìn)食后胃內(nèi)pH升高會使堿性的伊曲康唑溶解度降低，使其AUC和Cmax分別降低70%和66%[7]。藥物與食物中的粒子、離子絡(luò)合形成難溶性的化合物也會減少藥物吸收。例如，維D2磷葡鈣片的藥品說明書標(biāo)注“大量進(jìn)食富含纖維素的食物能抑制鈣的吸收，因鈣與纖維素結(jié)合成不易吸收的化合物”；復(fù)合磷酸氫鉀注射液的藥品說明書中亦標(biāo)注“食物中Ca2+、Mg2+、Fe3+、Al3+等金屬離子能與磷酸結(jié)合成不溶性的鹽，阻礙磷的吸收”。

3.1.3 食物增加藥物的吸收：系統(tǒng)前代謝是指藥物到達(dá)靶部位前會經(jīng)過腸壁或腸腔代謝及肝臟首關(guān)效應(yīng)。系統(tǒng)前代謝受到抑制或者難溶性藥物溶解度增大都會導(dǎo)致藥物的吸收增加，表現(xiàn)為AUC和Cmax均升高。脂溶性食物會使膽汁分泌增加，其中的膽酸鹽具有表面活性，能夠增加難溶性藥物的溶解和吸收。例如，鹽酸埃克替尼片的藥品說明書“藥代動力學(xué)”項下標(biāo)注“高熱卡食物可顯著增加其吸收，Cmax增加59%，AUC增加79%”。葡萄柚汁、橙汁及酒精性飲料等特殊食物產(chǎn)生的CYP3A4酶抑制劑使藥物的系統(tǒng)前代謝減少，可使有首關(guān)代謝的藥物的生物利用度顯著提高。例如，免疫調(diào)節(jié)藥環(huán)孢素軟膠囊的藥品說明書“藥物相互作用”項下標(biāo)注了“本品與西柚汁同時服用時，可提高環(huán)孢素的生物利用度”。

3.1.4 食物不影響藥物的吸收：某些藥物對胃腸道變化不敏感，其吸收不受食物的影響，AUC、Cmax不變或變化不明顯。例如，非那雄胺片的藥品說明書中明確標(biāo)注了DFI信息，“可與或不與食物同服，生物利用度不受食物影響”。

3.2 飲食結(jié)構(gòu)影響藥效

3.2.1 高脂飲食：由表3可見，本次調(diào)查的樣本中，有16份藥品說明書標(biāo)注了高脂飲食與藥物同時服用可能產(chǎn)生的藥物相互作用。藥物的水溶性、脂溶性是限制胃腸道吸收的關(guān)鍵因素[8]。高脂飲食的攝入會降低水溶性藥物的吸收和生物利用度，增加脂溶性藥物的吸收。劉宏忠等[9]在健康人群體內(nèi)關(guān)于高脂飲食對鹽酸依格列汀藥動學(xué)影響的研究結(jié)果也表明，與空腹服用比較，高脂飲食下該藥的AUC及Cmax均有所降低。他克莫司與高脂肪含量的食物同服后上述作用最為明顯，其藥品說明書中指出，穩(wěn)定的肝移植患者在進(jìn)食中等脂肪含量的食物(34%卡路里)后，他克莫司的生物利用度降低，全血AUC和Cmax分別降低27%和50%，Tmax延長173%。

3.2.2 蛋白質(zhì)及碳水化合物：飲食中的蛋白質(zhì)對藥物的影響主要體現(xiàn)在氧化代謝方面[10]。高蛋白低碳水化合物飲食可加速藥物在肝臟內(nèi)的代謝，低蛋白高碳水化合物飲食則相反。他克莫司的藥品說明書中也標(biāo)注了此類DFI信息，“食用高脂肪食物降低他克莫司吸收速率及程度作用最為明顯，而含高碳水化合物的食物產(chǎn)生此類作用的較輕”。蛋白質(zhì)的緩沖性強于碳水化合物和脂類，對于部分敏感性藥物而言，高蛋白飲食下較高碳水化合物或高脂飲食下的吸收更快，藥物的不良反應(yīng)發(fā)生概率相應(yīng)增加。因此，哮喘患者服用氨茶堿時應(yīng)避免同時服用豆類、高蛋白類飲食。

3.2.3 多礦物質(zhì)及特殊飲食：本次調(diào)查中，共篩選出30份用藥期間需要配合低膽固醇/低蛋白/低脂/限鉀/限鈉、補鉀/限鈉/限磷/需補充某種微量元素等飲食的藥品說明書。芬蘭Orion Corporation生產(chǎn)的華法林鈉片的藥品說明書中標(biāo)注，“若飲食中大量供應(yīng)維生素K會降低華法林鈉作用，但維生素K吸收下降(如腹瀉)又可能會增加華法林鈉作用，因此該藥治療期間進(jìn)食含維生素K的食物應(yīng)盡量穩(wěn)定”。國藥集團榮生制藥有限公司生產(chǎn)的注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉的藥品說明書標(biāo)注了該藥“可能引起水鈉潴留以及增加鉀的排泄，因此限制鹽的攝入量和補充鉀可能是必要的”。當(dāng)單胺氧化酶抑制劑與酪胺合用時，酪胺受單胺氧化酶抑制劑的抑制無法代謝而在循環(huán)系統(tǒng)中蓄積，繼而使血液中的鈉含量增加導(dǎo)致血壓升高甚至危及生命[11]。利奈唑胺的藥品說明書中標(biāo)注了此類DFI信息，“當(dāng)健康成人受試者同時接受利奈唑胺及超過100 mg的酪胺時，可見明顯的增壓反應(yīng)。所以，應(yīng)用利奈唑胺的患者應(yīng)避免食用酪胺含量高的食物或飲料”。

3.3 特殊相互作用

本次調(diào)查中，2份復(fù)方制劑的藥品說明書中存在不同藥物的DFI信息不一致的情況。麗珠集團麗珠制藥廠生產(chǎn)的枸櫞酸鉍鉀片/替硝唑片/克拉霉素片組合包裝的藥品說明書中，針對枸櫞酸鉍鉀片的注意事項中指出，在服藥時不得同時食用高蛋白飲食(如牛奶等)；而針對替哨唑片的注意事項中指出，患者應(yīng)該被告知本品應(yīng)與食品同服，以便盡量減少上腹部不適和胃腸道不良反應(yīng)。默沙東制藥有限公司生產(chǎn)的西格列汀二甲雙胍片(Ⅱ)的藥品說明書中標(biāo)注，食物不影響西格列汀的吸收，但二甲雙胍與食物同服會使其Cmax降低約40%，AUC降低25%，Tmax延遲35 min。作為患者用藥指南的藥品說明書，不同DFI信息出現(xiàn)在同一份藥品說明書中極易對患者用藥造成困擾。此外，利伐沙班片不同給藥劑量的DFI不同，進(jìn)食對10 mg劑量利伐沙班的AUC或Cmax無影響；與空腹服藥相比，20 mg劑量與食物同服時的平均AUC升高39%，Cmax升高76%，提示幾乎完全吸收，有較高的口服生物利用度。因此，利伐沙班15、20 mg劑量應(yīng)與食物同服。

3.4 DFI標(biāo)注存在的問題

3.4.1 標(biāo)注項目不規(guī)范：本次調(diào)查的1 587份藥品說明書中，407份(占25.65%)標(biāo)注了DFI信息，標(biāo)注率偏低。由表1—2可見，口服藥的藥品說明書DFI標(biāo)注率最高，外用藥標(biāo)注率較低。按藥物分類，藥品說明書DFI標(biāo)注率較高的為神經(jīng)系統(tǒng)用藥、呼吸系統(tǒng)用藥及中成藥。《化學(xué)藥品非處方藥說明書規(guī)范細(xì)則》《化學(xué)藥品和治療用生物制品說明書規(guī)范細(xì)則》[12]以及《中藥、天然藥物處方藥說明書內(nèi)容書寫要求》[13](以下簡稱《中藥書寫原則》)均明確要求“注意事項”中應(yīng)當(dāng)列出“影響藥物療效的因素”(食物、酒類等)，但未對其他項目如“藥物相互作用”“不良反應(yīng)”做出要求。本次調(diào)查結(jié)果顯示，藥品說明書中DFI信息標(biāo)注項目不統(tǒng)一、標(biāo)注內(nèi)容不規(guī)范等問題較為普遍。特別是“藥代動力學(xué)”項，進(jìn)口藥的藥品說明書標(biāo)注情況優(yōu)于國產(chǎn)藥。值得注意的是，84.09%的中成藥的DFI信息標(biāo)注在“注意事項”項下，“藥代動力學(xué)”項標(biāo)注率為0，與董欣等[14]的研究結(jié)果一致。分析其原因，一是《中藥書寫原則》中有“如未進(jìn)行該項研究，可不列此項”的規(guī)定；二是中藥制劑藥用成分復(fù)雜，較難獲得有效的藥動學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)果，為生產(chǎn)企業(yè)開展此項研究增加了難度。

3.4.2 DFI安全性信息標(biāo)注不完善：本次調(diào)查的1 587份藥品說明書中，含DFI安全性警示信息的藥品說明書僅247份(占15.56%)，標(biāo)注率較低，且散列標(biāo)注于“注意事項”“藥物相互作用”等項內(nèi)，標(biāo)注項不統(tǒng)一。由表4可見，食物-藥物的作用是相互的，藥物與食物同服可能會引起不良反應(yīng)，用藥后也可能會產(chǎn)生食欲減退、食欲不振、食欲改變及食欲增加等不良反應(yīng)，因此，在藥品說明書中標(biāo)注DFI安全性信息是必要的。《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》第8條規(guī)定，“出于保護公眾健康和指導(dǎo)正確合理用藥的目的，藥品生產(chǎn)企業(yè)可以主動提出在藥品說明書或者標(biāo)簽上加注警示語”；第14條規(guī)定，“藥品說明書應(yīng)充分包含藥品不良反應(yīng)信息”。但是，目前我國對于上述問題的監(jiān)管還不完善，沒有明確的監(jiān)管部門，缺乏相應(yīng)的懲處措施，導(dǎo)致該類安全性信息標(biāo)注率較低。此外，藥品的安全性信息具有不完善的特性，標(biāo)注于藥品說明書中的DFI信息因缺乏新藥臨床試驗等原因不能包含該藥全部的安全性、有效性信息，需要通過上市后的持續(xù)性監(jiān)察，不斷更新和修訂藥品說明書，才能完成對一個藥品全面的安全性評價。

3.5 對策與建議

3.5.1 DFI的預(yù)防：建立DFI安全信息數(shù)據(jù)庫以方便臨床醫(yī)師查閱，定期更新數(shù)據(jù)庫內(nèi)的DFI信息。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)重視DFI的上市前研究，依據(jù)理論基礎(chǔ)上的DFI模擬體內(nèi)的食物-藥物的相互作用，比較空腹和飽腹不同狀態(tài)下服用藥物時食物對藥物吸收速率、吸收程度的影響[15]；及時更新修訂藥品說明書的DFI信息。此外，還應(yīng)關(guān)注食物對藥物活性代謝產(chǎn)物的影響。

3.5.2 增加DFI標(biāo)注項：近年來，隨著人民群眾自我保健意識的提高，食物與藥物之間相互作用越來越受到關(guān)注。藥品說明書作為指導(dǎo)患者合理用藥的法定文書，應(yīng)該增加DFI標(biāo)注項，將可能對藥物產(chǎn)生不良影響的食物以及用藥后可能對飲食造成不良的后果標(biāo)注于該項內(nèi)，使患者及醫(yī)師能精準(zhǔn)地從藥品說明書中獲取到DFI信息，避免不良后果的發(fā)生。

3.5.3 精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)：藥師為患者提供用藥指導(dǎo)時，除了對藥品的使用方法、用法及用量予以指導(dǎo)外，還應(yīng)注意對患者進(jìn)行飲食教育。例如，服用華法林鈉片時，應(yīng)當(dāng)保持飲食結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，忌暴飲暴食綠色蔬菜。在提供藥物咨詢服務(wù)時，除了詢問患者的用藥過敏史外，還應(yīng)詢問食物過敏史，最大程度地將食物與藥物發(fā)生不良相互作用的風(fēng)險降至最低，保證患者安全、有效地使用藥品。

3.5.4 建議：食物中往往含有復(fù)雜的成分，與藥物之間存在復(fù)雜的相互作用。值得醫(yī)師和臨床藥師關(guān)注的應(yīng)該是那些能夠顯著降低藥物生物利用度的DFI。對于某些藥物而言，食物對其體內(nèi)過程沒有影響，不伴隨臨床療效的變化；而對于另外一些藥物而言，食物則可能提高其生物利用度、增加療效，但往往也伴隨著毒性的增加。故應(yīng)該注意以下幾點，(1)服用藥物時應(yīng)以白開水送服，避免使用果汁、咖啡、奶制品及茶水等液體服藥，特別是在服藥期間應(yīng)忌服含酒精的飲料；(2)對于食物可顯著減少其吸收的藥物，應(yīng)于餐前1 h或餐后3 h服用，如藥物對胃腸道有刺激，則應(yīng)選用腸溶制劑；(3)對于食物可增加其吸收的藥物，則應(yīng)在餐后服用；(4)服用抗高血壓藥、利尿藥時，應(yīng)注意低鈉飲食；(5)長期服用強心苷類藥物或排鉀利尿藥時，應(yīng)增加含鉀食物的攝?。?6)服用抗糖尿病藥時，應(yīng)避免高糖飲食；(7)服用調(diào)節(jié)血脂藥時，應(yīng)避免過多攝入飽和脂肪酸、動物脂肪。

綜上所述，食物與藥物的相互作用是雙向的，食物可以影響藥物的療效，藥物也可以影響甚至改變食欲。應(yīng)充分了解DFI影響療效的原因，并在新藥研發(fā)的過程中充分考慮這些原因，利用制劑技術(shù)進(jìn)行規(guī)避、改善，將影響降至最低。