從《冠心病合理用藥指南》看尼可地爾在冠心病治療中的作用

張紫萍 方廣 郭秀彩

廣州市第十二人民醫(yī)院藥劑科（廣州510100）

由國家衛(wèi)生計(jì)生委合理用藥專家委員會(huì)和中國藥師協(xié)會(huì)組成的指南修訂聯(lián)合委員會(huì)經(jīng)過多次修改，并經(jīng)多方評(píng)審的《冠心病合理用藥指南》于2018年6月發(fā)布，它可以作為實(shí)用性和便捷性兼具的冠心病用藥工具供醫(yī)師和藥師參考使用，促進(jìn)冠心病治療中能正確用藥、合理用藥、規(guī)范用藥。本文旨在對(duì)該指南中尼可地爾的重要推薦進(jìn)行解讀和說明，促進(jìn)尼可地爾臨床的合理使用。

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。侵赣捎诠跔顒?dòng)脈粥樣硬化使管腔狹窄或閉塞導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死而引發(fā)的心臟?。?］。藥物治療是冠心病治療的基石，主要包括抗血栓（抗血小板、抗凝）藥物和溶栓藥物，減輕心肌耗氧藥物（β阻滯劑），緩解心絞痛藥物（硝酸酯類），調(diào)脂穩(wěn)定斑塊藥物（他汀類藥物）等。

正確的藥物治療對(duì)于冠心病的一級(jí)、二級(jí)預(yù)防、治療和康復(fù)均有十分重要的意義?；颊呒幢氵x擇接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）和冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)（cor?onary artery bypass grafting，CABG）［2］治療，在圍手術(shù)期以及術(shù)后仍需堅(jiān)持長期規(guī)范化的藥物治療。冠心病治療用藥根據(jù)其作用分為改善缺血、減輕癥狀的藥物和預(yù)防心肌梗死、改善預(yù)后的藥物兩大類。預(yù)防心肌梗死、改善預(yù)后的藥物包括阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、抗凝藥物、β受體阻滯劑、他汀類藥物和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等。改善缺血、減輕癥狀的藥物主要包括β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物、鈣通道阻滯劑以及其他藥物如曲美他嗪和尼可地爾等。其中尼可地爾因其獨(dú)特雙重作用機(jī)制，在冠心病治療中的應(yīng)用日益廣泛。

尼可地爾自1984年上市以來，作為一種安全有效的冠心病治療藥物很快被日本和歐洲批準(zhǔn)作為慢性穩(wěn)定型心絞痛的長期治療方法。歐洲心臟病學(xué)會(huì)發(fā)布的指南就將尼可地爾推薦為慢性穩(wěn)定性心絞痛的二線治療藥物［3］?！豆谛牟『侠碛盟幹改稀罚ǖ?版）指出尼可地爾是緩解心絞痛或心肌缺血的重要治療藥物［1］。在減輕癥狀、改善缺血的建議中明確如患者不耐受β受體阻滯劑或β受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時(shí)可以選用尼可地爾作為減輕癥狀的治療藥物。與傳統(tǒng)的硝酸酯類相比，尼可地爾有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，其在擴(kuò)張動(dòng)靜脈時(shí)對(duì)心率，血壓等血流動(dòng)力學(xué)影響很小，產(chǎn)生抗心絞痛作用的臨床劑量對(duì)心臟收縮影響很小，并提供長期的心臟保護(hù)。因此，尼可地爾在臨床冠心病治療中越來越受到重視。

1 尼可地爾的作用機(jī)制

尼可地爾是煙酰胺衍生物，化學(xué)名為N?（2?羥基乙基）煙酰胺硝酸酯。尼可地爾具有硝酸根部分，能發(fā)揮類硝酸酯特性，可以作為一氧化氮的供體。通過其本身的硝酸基團(tuán)與血管平滑肌上的巰基結(jié)合，激活鳥苷酸環(huán)化酶，升高細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）的水平，同時(shí)反過來促進(jìn)一氧化氮的釋放，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子的水平，從而血管平滑肌細(xì)胞舒張，并最終導(dǎo)致降低心臟的前后負(fù)荷以及心肌耗氧量。

尼可地爾是首個(gè)用于臨床的ATP敏感的鉀離子通道開放劑，可以促使ATP敏感性鉀離子通道（ATP?sensitive potassium channel，KATP）的開放。已知KATP通道由鉀離子通道亞單位（K+?channel subunits，Kir6.x）和磺脲類受體（regulatory sulpho?nylurea receptors，SURs）組成。在不同的組織中，KATP通道由不同的亞單位組成。尼可地爾可以選擇性激活心肌上的Kir6.2/SUR2A和平滑肌上的Kir6.2/SUR2B。心肌上的KATP通道與心臟電生理活動(dòng)密切相關(guān)，參與調(diào)解動(dòng)作電位的持續(xù)時(shí)間，在缺血狀態(tài)下開放可以縮短動(dòng)作電位時(shí)程，減少Ca2+超載，減少能量消耗，從而達(dá)到保護(hù)心肌的作用。血管平滑肌KATP通道的開放可促使K+外流，細(xì)胞膜超極化使電壓依賴性Ca2+通道失活阻止Ca2+內(nèi)流從而降低了細(xì)胞內(nèi)Ca2+的水平，最終導(dǎo)致肌球蛋白輕鏈去磷酸化和血管平滑肌松弛。另一方面，尼可地爾可通過開放線粒體KATP通道而表現(xiàn)出心臟保護(hù)作用。其機(jī)制可能是由于KATP通道的開放，增加了線粒體基質(zhì)中的鉀離子，通過線粒體膜去極化減少了鈣在線粒體中的累積。防止鈣累積導(dǎo)致的線粒體解偶聯(lián)引發(fā)ATP合成減少和心肌功能障礙。而且，線粒體KATP通道的開放可以促發(fā)形成低水平的活性氧（reactive oxygen species，ROS），這是心肌細(xì)胞活性氧的主要來源，可以刺激線粒體中的抗氧化作用并抑制線粒體煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶。激活該保護(hù)信號(hào)通路，保證了線粒體氧化磷酸化和能量生產(chǎn)的能力，可以維持住線粒體膜的完整性、抑制信號(hào)凋亡的信號(hào)通路以及抑制線粒體超微結(jié)構(gòu)變化和DNA斷裂［4］。

一氧化氮的釋放與KATP通道的開放之間還存在相互作用。因?yàn)槟峥傻貭栣尫乓谎趸梢约せ罹€粒體KATP通道的開放。其機(jī)制可能是一氧化氮、KATP通道和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）之間復(fù)雜的相互作用。尼可地爾還有可能存在部分或完全獨(dú)立于KATP通道的保護(hù)作用，比如與其煙酰胺結(jié)構(gòu)有關(guān)的抗自由基特性［5］。

2 改善心肌缺血癥狀，緩解心絞痛

尼可地爾的雙重冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張作用，能夠緩解冠狀動(dòng)脈痙攣，顯著增加冠狀動(dòng)脈血流量，從而減輕心肌缺血，改善胸痛癥狀。在《冠心病合理用藥指南》（第二版）中推薦當(dāng)冠心病不能耐受β受體阻滯劑或β受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時(shí)，可使用尼可地爾作為減輕癥狀的治療藥物（Ⅰ類推薦，證據(jù)水平C）；當(dāng)使用長效CCB單一治療或聯(lián)合β受體阻滯劑治療效果不理想時(shí)，將長效CCB換用或加用長效硝酸酯類藥物或尼可地爾（Ⅱa類推薦，證據(jù)水平C）。

尼可地爾對(duì)各種類型的心絞痛癥狀都有緩解作用，包括勞力型心絞痛、臥位心絞痛、心肌梗死后心絞痛、混合性心絞痛、變異型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛等，其總有效率達(dá)到71.8%。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照、開放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn)通過比較標(biāo)準(zhǔn)的抗心絞痛治療方案和加用尼可地爾的治療方案，發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定型心絞痛的冠心病患者標(biāo)準(zhǔn)抗心絞痛治療的基礎(chǔ)上加用尼可地爾可顯著減少缺血發(fā)作次數(shù)，而且它的耐受性很好，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)［6］。

對(duì)于微血管性心絞痛，尼可地爾可以持續(xù)改善預(yù)后，降低包括冠心病死亡、非致死性心肌梗死以及心源性胸痛計(jì)劃外住院事件的發(fā)生率。冠狀動(dòng)脈微血管疾?。╟oronary microvascular disease，CMVD）是穩(wěn)定型冠心?。╯table coronary artery dis?ease，SCAD）的基本發(fā)病機(jī)制之一［3］，顯著增加冠心病患者的病死率。特別是長期高血糖患者，其冠狀動(dòng)脈微血管病變風(fēng)險(xiǎn)隨血糖水平的升高而增加。綜述文獻(xiàn)指出，尼可地爾對(duì)混合型心絞痛和微血管性心絞痛更為有效［7］。在2017年的冠狀動(dòng)脈微血管疾病的專家共識(shí)中，更是將尼可地爾推薦為冠脈微血管心絞痛的首選藥物［8］。2019版ESC指南將尼可地爾推薦用于減少心絞痛發(fā)作頻率并改善耐受量的二線治療［9］。

對(duì)于冠狀動(dòng)脈痙攣性心絞痛，指南推薦在穩(wěn)定期使用鉀通道開放劑尼可地爾。一項(xiàng)研究表明尼可地爾可預(yù)防麥角新堿引起的冠狀動(dòng)脈痙攣，其對(duì)血管痙攣性心絞痛效果可能優(yōu)于鈣離子拮抗劑。

尼可地爾通過促使KATP通道開放和類硝酸酯雙重機(jī)制發(fā)揮抗心絞痛的作用。尼可地爾既可以擴(kuò)張動(dòng)脈，增加冠脈血流，又可以舒張容量血管，減少前負(fù)荷；在擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈大血管的同時(shí)還能改善其微循環(huán)；在增加冠狀動(dòng)脈血流量的同時(shí)不影響血壓、心率及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)；與傳統(tǒng)的硝酸酯類相比，尼可地爾激活cGMP并不是依賴于NO，這種機(jī)制避免了巰基的耗竭所致的耐藥性產(chǎn)生［10］，因而尼可地爾不良反應(yīng)發(fā)生率低，可長期應(yīng)用。尼可地爾給藥后24 h持續(xù)有效，與硝酸酯類藥物無交叉耐藥。由于尼可地爾的作用機(jī)制與目前的抗心絞痛藥物均不同，且不存在聯(lián)合使用禁忌，所以在一種藥物療效不佳需要聯(lián)合用藥的時(shí)候，尼可地爾是一個(gè)很好的選擇。

3 PCI 圍手術(shù)期以及術(shù)后二級(jí)預(yù)防應(yīng)用

在《冠心病合理用藥指南》（第2版）推薦尼可地爾作為急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者抗心肌缺血的首選治療藥物之一。因?yàn)槟峥傻貭柍藬U(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加血流量，還通過開放心肌細(xì)胞線粒體上的ATP敏感性鉀通道，保護(hù)心肌線粒體，可以減少缺血/再灌注對(duì)心肌的損傷，減少心肌水腫及梗死面積。

PCI術(shù)后心肌損傷仍是一個(gè)重要的臨床問題。其相關(guān)的機(jī)制包括缺血/再灌注損傷、冠狀動(dòng)脈微栓塞和側(cè)支閉塞?；颊咴诮邮躊CI治療后發(fā)生微循環(huán)障礙，為醫(yī)源性冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙，臨床最常見為心肌梗死血管重建后“無復(fù)流”。心肌梗死再灌注后高達(dá)30% ～40%發(fā)生無復(fù)流，是為急性冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙［11］。此類現(xiàn)象預(yù)后差異大，常使簡單病變產(chǎn)生復(fù)雜結(jié)果，并且至今國際上無特效治療方法。而尼可地爾對(duì)冠狀動(dòng)脈慢血流患者胸痛癥狀短期療效明顯，是治療冠狀動(dòng)脈慢血流的一個(gè)新方向。尼可地爾可降低校正的TIMI幀數(shù)及使ST段回落，同時(shí)顯著降低心血管病死率及充血性心力衰竭發(fā)生率。KAWAI等［12］通過一項(xiàng)408例患者的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)的研究發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定性心絞痛患者在實(shí)施PCI前靜脈給予尼可地爾不僅可以顯著減少慢血流或無復(fù)流的現(xiàn)象，還能改善180 d心功能以及降低1年的血運(yùn)重建率。ZHU等［13］納入七項(xiàng)研究共979例擇期PCI患者的薈萃分析表明尼可地爾雖不能降低心絞痛患者擇期PCI圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率和不良心臟事件的發(fā)生率，但仍能改善無復(fù)流和冠狀動(dòng)脈血流緩慢的情況。另一系統(tǒng)綜述和薈萃分析亦表明，尼可地爾可以改善圍手術(shù)期心肌梗塞和造影劑誘發(fā)的腎病，雖然尼可地爾對(duì)不良腦血管和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的影響并不明顯［14］。2019年的一項(xiàng)納入18項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共2 055例患者的薈萃分析指出在PCI治療之前使用尼可地爾可以顯著降低心臟無復(fù)流的發(fā)生率，改善接受直接PCI的ST段抬高型心肌梗死患者圍手術(shù)期冠狀動(dòng)脈血流量、心臟收縮功能和預(yù)后［15］。

尼可地爾不僅在PCI圍手術(shù)期發(fā)揮作用，術(shù)后口服尼可地爾作為二級(jí)預(yù)防也能降低急性心肌梗死后的病死率。PCI術(shù)后長期使用尼可地可顯著降低PCI術(shù)后全因死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)43%［16］。在一項(xiàng)日本冠狀動(dòng)脈疾病研究中，對(duì)13 812例注冊(cè)患者平均隨訪長達(dá)2.7年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)尼可地爾降低全因病死率高達(dá)35%，心源性死亡、致命性心肌梗死、腦血管死亡和充血性心率衰竭事件的發(fā)生率也明顯下降［17］。由此可見，尼可地爾在PCI圍手術(shù)期應(yīng)用以及術(shù)后二級(jí)預(yù)防中均有重要意義。

4 冠心病特殊合并癥的保護(hù)作用

冠心病患者常常伴有一些高危因素如心力衰竭、高血壓、血糖異常、腎病等。這些危險(xiǎn)因素通常不僅僅累及心臟，往往伴隨著一些合并癥或器官損傷。尼可地爾在治療冠心病上有時(shí)亦可以表現(xiàn)出對(duì)合并癥有利的優(yōu)勢(shì)和保護(hù)重要器官的作用。對(duì)于心力衰竭合并心絞痛患者，在緩解心絞痛治療中指南推薦首選β受體阻滯劑，如不能耐受，可用尼可地爾（Ⅱ類推薦，證據(jù)水平C）。如使用β受體阻滯劑（或其替代藥物）治療后仍有心絞痛，可加用尼可地爾（Ⅱ類推薦，證據(jù)水平C）。一項(xiàng)對(duì)尼可地爾對(duì)慢性心力衰竭的系統(tǒng)評(píng)價(jià)［18］顯示，在傳統(tǒng)治療方案基礎(chǔ)上，無論是否與其他血管擴(kuò)張劑合用，經(jīng)口服途徑或靜脈途徑應(yīng)用尼可地爾，均可對(duì)由缺血性心肌?。ê琍CI術(shù)后6個(gè)月的患者）、擴(kuò)張性心肌病、瓣膜性心臟病、高血壓性心臟病等引起的慢性充血性心力衰竭患者的LVEF、PCWP及SVR方面，獲得較好的療效。黃偉勝等［19］研究發(fā)現(xiàn)在常規(guī)抗心衰治療基礎(chǔ)上口服尼可地爾可顯著提高慢性缺血性心肌病合并心力衰竭患者的臨床療效，改善患者心功能，且無明顯不良反應(yīng)，患者耐受性好。在AHF早期階段應(yīng)用靜脈尼可地爾可降低6個(gè)月內(nèi)的心血管事件發(fā)生率。LEE等［20］的研究表明，尼可地爾聯(lián)合降壓藥物是治療高血壓的有效用藥方案，特別是聯(lián)合降壓效果較好但對(duì)于改善患者尿蛋白效果有限的降壓藥。聯(lián)合尼可地爾的降壓方案是優(yōu)化治療結(jié)局的方法之一。尼可地爾屬于新型血管擴(kuò)張劑的一種，相較于常規(guī)血管擴(kuò)張劑，其除了具備促進(jìn)開放鉀離子通道的作用以外，還能夠抑制鈣離子流入、舒張血管、保護(hù)腎臟，在降壓的同時(shí)干預(yù)并逆轉(zhuǎn)早期腎損害，延緩高血壓性腎病進(jìn)展、提升患者臨床治療質(zhì)量。ZHANG等［21］研究表明尼可地爾對(duì)胰島素的分泌無影響，其在激動(dòng)心肌和平滑肌的KATP受體時(shí)，對(duì)胰腺上Kir6.2/SUR1型的KATP通道并無激活作用，這項(xiàng)研究表明尼可地爾在糖尿病患者中具有良好的耐受性，患者使用尼可地爾并不會(huì)干擾血糖水平。此外，HUSSEIN等［22］通過對(duì)腺嘌呤誘發(fā)的腎病大鼠模型進(jìn)行研究，指出尼可地爾對(duì)腺嘌呤引起的血管和腎臟損害具有潛在的保護(hù)作用，這可能是由于血管鈣化的減弱，主動(dòng)脈組織中Nrf2和eNOS基因的激活所致。

可見，尼可地爾在治療冠心病時(shí)，對(duì)于靶器官也起到很好的保護(hù)作用。

5 尼可地爾的不良反應(yīng)

尼可地爾在冠心病治療中耐受性較好，日本一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，與硝酸異山梨醇酯相比，尼可地爾治療不穩(wěn)定心絞痛效果更佳，耐受性好。尼可地爾組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.1%，癥狀均較輕，多為輕度頭痛。尼可地爾的療效相當(dāng)于或更優(yōu)于單硝酸異山梨酯，且耐受良好，和單硝酸異山梨酯一樣安全。尼可地爾不良反應(yīng)少，但是在使用時(shí)也要注意：重癥肝功能障礙患者，青光眼患者，高齡患者慎用，與硝酸酯類藥物聯(lián)用可能會(huì)引發(fā)搏動(dòng)性頭痛，需要減量或停藥；與磷酸二酯酶5阻斷作用的勃起障礙治療劑如枸櫞酸西地那非、鹽酸伐地那非水合物、他達(dá)拉非等藥物聯(lián)用可能引起血壓過度下降，因此正在服用磷酸二酯酶5阻斷劑的患者禁用；另外，尼可地爾禁用于心源性休克、伴左心衰竭、低血壓和特異性體質(zhì)的患者。

6 小結(jié)

尼可地爾在冠心病治療中的應(yīng)用非常廣泛。尼可地爾擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈改善微循環(huán)，抑制鈣離子內(nèi)流保護(hù)心肌、改善預(yù)后。它能夠緩解各型冠心病的心絞痛癥狀，特別是對(duì)于冠狀動(dòng)脈微血管病變的心肌缺血患者，尼可地爾可作為首選治療藥物。尼可地爾還可用于冠心病的長期二級(jí)預(yù)防治療，減少心肌梗死、腦血管死亡等事件。此外，尼可地爾對(duì)不同靶器官中也表現(xiàn)出了較好的保護(hù)作用。隨著臨床使用及研究的不斷深入，尼可地爾在冠心病的應(yīng)用也會(huì)越來越明確。