不同濃度阿托品滴眼液控制兒童青少年近視進展的Meta分析

李松玉，楊迎新，楊 潮，楊自逸，薛雨辛，馮晶華

0 引言

近視是世界上最常見的屈光不正類型，也是目前備受關注的公共衛(wèi)生健康問題。據(jù)估計，到2050年49.8%的世界人口(約47.6億人)將近視[1]。據(jù)調查，我國2018年兒童青少年總體近視率為53.6%。其中，6歲兒童近視率14.5%，到了高中時期，近視率將高達81.0%[2]。由于近視所引起的視網(wǎng)膜、脈絡膜和鞏膜的病理變化，嚴重的近視可能伴隨著不可逆的視力損傷和失明的風險[3]。阿托品是一種毒蕈堿型受體(M受體)拮抗藥，目前已有研究表明，不同濃度的阿托品滴眼液延緩兒童青少年近視進展的效果可觀，對于控制屈光度及眼軸長度的進展也有一定的作用[4-7]。目前已有阿托品控制兒童近視進展的Meta分析研究[8-9]，但仍需進一步研究不同濃度阿托品滴眼液對于眼軸長度變化及屈光度變化。本文將通過Meta分析的方法，研究兒童青少年應用不同濃度阿托品滴眼液后眼軸長度及屈光度的變化。

1 對象和方法

1.1對象搜集PubMed、the Cochrane Library、Embase、中國知網(wǎng)、維普和萬方數(shù)據(jù)庫內建庫至2022-05阿托品滴眼液治療兒童青少年近視的臨床研究文獻。檢索語言為中文或英文:英文檢索詞包括 atropine, hyoscyamine, myopia, diopter, ametropia, axial。中文關鍵詞包括阿托品、近視、眼軸、屈光度；適當調整檢索詞，根據(jù)已發(fā)表的文章補充納入相關文獻。納入標準：(1)受試者符合《眼科學》(第3版)中近視性屈光不正的診斷；(2)受試者年齡≤16歲；(3)數(shù)據(jù)來自隨機臨床試驗(RCT)或觀察性研究；(4)研究中包括非阿托品滴眼液治療的對照組；(5)結局指標為干預前后眼軸長度及變化值、眼屈光度及變化值；(6)對受試者進行至少12mo的隨訪。排除標準：(1)無法提取完整數(shù)據(jù)資料的；(2)在觀察期間，受試者應用多種阿托品滴眼液；(3)受試者接受阿托品和其他近視控制治療方法的聯(lián)合治療；(4)重復發(fā)表的文獻。

1.2方法

1.2.1文獻篩選及資料提取所有文獻篩選與資料提取均由2名研究員獨立完成，并交叉核對；當意見不一致時，則與第 3名研究員討論并得出結果；文獻相關資料提取完成后錄入自制的提取表中，提取內容見表1。

1.2.2納入文獻的偏倚風險評估采用《Cochrane干預措施系統(tǒng)評價手冊》中針對RCT的偏倚風險評估工具評價。包括是否符合正確隨機分組方法，分配隱藏是否充分，是否采用盲法，有無退出、失訪及是否采用意向治療分析、選擇性報告結果、其他可能影響結果真實性的因素等，偏倚評價結果分為高風險偏倚、低風險偏倚和不確定風險偏倚。

1.2.3觀測結局指標使用眼軸的平均變化和屈光度的平均變化作為主要結果。在所有的比較中，所述值代表了干預前后主要結果的差異。眼軸長度：負值表明干預效果更好(軸向伸長更小)；屈光不正：正值表明干預效果更好(近視進展更少)。

統(tǒng)計學分析：采用Review Manager 5.4軟件進行Meta分析，Stata 14.0軟件進行Egger檢驗。計量治療應用加權均數(shù)差(mean difference，MD)、二分類變量采用相對危險度(relative risk,RR)和95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)作為效應值指標，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。對于研究間的異質性采用I2檢驗。若各研究結果間無統(tǒng)計學異質性(P≥0.05，I2≤50%)，則采用固定效應模型進行Meta分析；若存在異質性(P<0.05，I2>50%)，則采用隨機效應模型進行Meta分析。通過逐一剔除法進行敏感性分析。依次剔除1篇文獻，剩余文獻(n-1篇)進行Meta分析合并，通過觀察合并結果的變化情況，評估原Meta分析結果是否受某些研究的影響而發(fā)生顯著變化，剔除可能的異質性來源，增加結果的穩(wěn)健性。

2 結果

2.1文獻篩選流程及結果初篩后得到共366篇文獻，去重后剩余294篇。通過閱讀標題與摘要排除272篇不相關文獻。余下文獻閱讀全文，最終得到14篇[5, 7, 10-21]符合納入標準的文獻，共包括3946例兒童青少年受試者，年齡4～15歲、基線屈光度-0.50～-6.00D。受試者的干預措施為0.01%～1%的不同濃度阿托品滴眼液。文獻篩選流程及結果見圖1，表1。文獻質量評估結果提示均有不同程度的偏倚風險情況，見圖2、3。

圖1 文獻篩選流程。

表1 納入文獻的一般資料

圖2 各文獻風險偏倚圖。

圖3 文獻偏倚總覽圖。

2.2Meta分析結果

2.2.1不同濃度阿托品滴眼液用藥前后眼軸長度變化的Meta分析14篇[5, 7, 10-21]文獻均以用藥前后眼軸長度變化作為結局指標，Meta分析結果提示各不同濃度研究間存在異質性(P<0.00001，I2=90.5%)，采用隨機效應模型，提示阿托品滴眼液對眼軸長度進展方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-0.24，95%CI:-0.32～-0.16，P<0.00001)。1%、0.5%、0.05%、0.02%阿托品滴眼液亞組眼軸長度變化均變化小于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(MD=-0.34，95%CI:-0.39～-0.29，P<0.00001；MD=-0.51，95%CI:-0.79～-0.24，P=0.0003；MD=-0.17，95%CI:-0.30～-0.04，P=0.01；MD=-0.21，95%CI:-0.30～-0.11，P<0.0001)；0.1%、0.01%阿托品滴眼液眼軸長度變化均變化小于對照組，但差異均無統(tǒng)計學意義(MD=-0.50，95%CI:-1.28～0.28，P=0.21；MD=-0.05，95%CI:-0.11～0.01，P=0.13)。以上六種不同濃度阿托品滴眼液的亞組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.0001)，見圖4。

圖4 不同濃度阿托品滴眼液用藥前后眼軸長度變化的Meta分析結果。

2.2.2不同濃度阿托品滴眼液用藥前后屈光度變化的Meta分析14篇[5, 7, 10-21]文獻均以屈光度作為主要結局指標。Meta分析結果顯示，研究間存在異質性(P<0.00001，I2=88.5%)。采用隨機效應模型，提示阿托品滴眼液對控制屈光度發(fā)展優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=0.36，95%CI:0.14～0.59，P=0.002)。1%、0.02%阿托品滴眼液亞組屈光度變化均變化小于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(MD=1.05，95%CI:0.91～1.19，P<0.00001；MD=0.42，95%CI:0.21～0.62，P<0.0001)；0.5%、0.1%、0.05%、0.01%阿托品滴眼液屈光度變化均變化小于對照組，差異均無統(tǒng)計學意義(MD=0.37，95%CI:-0.15～0.90，P=0.17；MD=0.22，95%CI:-0.94～1.39，P=0.71；MD=0.06，95%CI:-0.51～0.63，P=0.83；MD=0.25，95%CI:-0.14～0.64，P=0.21)。以上六種不同濃度阿托品滴眼液的亞組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.0001)，見圖5。

圖5 不同濃度阿托品滴眼液用藥前后屈光度變化的Meta分析結果。

2.2.3不同濃度阿托品滴眼液不良反應發(fā)生率的Meta分析納入14篇[5, 7, 10-21]文獻中，其中9篇[7, 11, 14-18, 20-21]文獻記錄了使用阿托品滴眼液后的不良反應，主要為畏光、近視力模糊、過敏性結膜炎等，未記錄嚴重阿托品相關不良事件。Meta分析結果顯示，各研究間存在異質性(P<0.0001，I2=77%)，采用隨機效應模型。阿托品滴眼液對不良反應發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=4.38，95%CI:1.54～12.47，P<0.0001)，見圖6。由于記錄0.5%、0.1%、0.02%濃度阿托品滴眼液不良反應發(fā)生的文獻少于2篇，暫不進行亞組分析，對文獻記錄多于2篇的濃度進行亞組分析。結果顯示1%、0.05%、0.01%阿托品滴眼液亞組的不良反應發(fā)生率均高于對照組，差異均無統(tǒng)計學意義(RR=20.85，95%CI:0.12～3600.88，P=0.25；RR=7.58，95%CI:0.96～59.70，P=0.05；RR=1.77，95%CI:0.69～4.54，P=0.23)。不同濃度的不良反應發(fā)生率組間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.32)，見圖7。

圖6 不同濃度阿托品滴眼液不良反應發(fā)生率的Meta分析結果。

圖7 不同濃度阿托品滴眼液不良反應發(fā)生率亞組分析的Meta分析結果。

2.2.4發(fā)表偏倚及敏感性分析采用逐一排除的方法進行敏感性分析，提示0.05%、0.01%阿托品滴眼液屈光度變化及0.01%阿托品滴眼液眼軸長度變化亞組較前統(tǒng)計學意義不同。剔除文獻[5, 18]后，0.01%阿托品滴眼液亞組同質性較好(P=0.35，I2=9%)，采用固定效應模型檢驗，結果顯示0.01%阿托品滴眼液控制眼軸增長的效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-0.09，95%CI:-0.13～-0.05，P<0.0001)，見圖8。0.05%阿托品滴眼液亞組剔除文獻[17-18]后，0.01%阿托品滴眼液亞組剔除文獻[5, 18]后，同質性較好(P=0.81，I2=0%；P=0.47，I2=0%)，采用固定效應模型，試驗組屈光度變化均小于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(MD=0.52，95%CI：0.48～0.57，P<0.0001；MD=0.27，95%CI：0.19～0.35，P<0.0001)，見圖9、10。其余亞組結局指標在剔除文獻前后統(tǒng)計學意義基本一致，提示以上亞組的結果具有良好的穩(wěn)定性。異質性來源可能是由于以下幾方面所致：(1)已納入的文獻存在偏倚風險；(2)各文獻間基線數(shù)據(jù)不同;(3)研究地區(qū)不同；(4)阿托品滴眼液的使用頻次不同；(5)各文獻中對照組處理的不同。經Egger檢驗后，眼軸長度變化(P=0.10)及屈光度變化(P=0.17)發(fā)表偏倚不具備統(tǒng)計學意義，考慮發(fā)表偏倚可能小。

圖8 敏感性分析后0.01%阿托品滴眼液干預后眼軸長度變化的Meta分析結果。

圖9 敏感性分析后0.05%阿托品滴眼液干預后屈光度變化的Meta分析結果。

圖10 敏感性分析后0.01%阿托品滴眼液干預后屈光度變化的Meta分析結果。

3 討論

近視是一種廣泛存在于世界各地的眼病。近視相關并發(fā)癥會造成巨大的社會經濟負擔，尤其是進行性高度近視甚至可能導致潛在的致盲并發(fā)癥[22-24]。目前，最好的治療方式是控制近視的進展。我國作為近視患病率最高的國家[25]，有效且安全的近視控制方案是目前亟待解決的問題。有研究表明[26]，阿托品滴眼液延緩近視進展的效果優(yōu)于周邊離焦角膜接觸鏡、哌侖西平等其他治療手段。現(xiàn)關于阿托品滴眼液延緩近視的作用機制尚無定論，大部分研究支持阿托品能直接或間接作用于視網(wǎng)膜或鞏膜[27]。Chia等[28]的一項持續(xù)5a的大型隨機對照試驗結果表明，在超過5a的時間里，0.01%阿托品滴眼液在減緩近視進展的療效優(yōu)于其余濃度的阿托品滴眼液，且不良反應更少。也有研究表明[23]，0.05%阿托品滴眼液是最佳劑量，停藥后反彈及不良反應最少。一項Meta分析結果提示，不同濃度的阿托品對近視進展的控制效果可能與劑量不相關[22]，關于阿托品最佳劑量問題可能需要進一步地研究分析。

現(xiàn)有的關于阿托品滴眼液的臨床研究中表明，阿托品滴眼液的濃度增加與不良反應的發(fā)生相關[23]，低濃度的阿托品滴眼液在保證延緩近視進展效果的同時，不良反應的發(fā)生率較低，具有更高的獲益-風險比[24]。近年來，角膜塑形鏡的使用是目前我國可長期使用的近視防控的主要手段[29]。隨著阿托品滴眼液的臨床研究增多，有研究表明，低濃度阿托品滴眼液控制近視的效果與角膜塑形鏡相似[30]。而阿托品滴眼液聯(lián)合角膜塑形鏡控制近視進展的效果要優(yōu)于單獨配戴角膜塑形鏡[31]，或許可以成為更有效的控制近視進展的方案。

為評價不同濃度阿托品滴眼液延緩兒童青少年近視進展的效果，本研究對國內外公認數(shù)據(jù)庫進行檢索，最終納入符合納入標準的文獻14篇，共3946例受試者參與，包括1%、0.5%、0.1%、0.05%、0.02%、0.01%六個不同濃度的阿托品滴眼液。Meta分析結果顯示：不同濃度阿托品滴眼液均可以有效控制并緩解兒童青少年近視眼軸增長及屈光度增加，其中不同濃度阿托品滴眼液對眼軸增長及屈光度變化的控制作用間存在差異。而0.01%可以延緩近視進展同時，具有最低的不良反應發(fā)生率。

本研究仍有不足存在：(1)Egger分析提示納入文獻存在發(fā)表偏倚可能性小，但在使用亞組分析后，異質性仍然很高，通過敏感性分析剔除部分文獻后得出結論；(2)本研究涉及6種不同濃度阿托品滴眼液，其中部分濃度所納入的文獻較少，有待完善；(3)一些納入的文獻沒有報告不良反應，缺少阿托品滴眼液停藥后近視的進展，最佳劑量需進一步地研究；(4)本研究包含的地區(qū)均為亞洲地區(qū)，且中國地區(qū)偏多，缺少關于其他地區(qū)的文獻；(5)存在發(fā)表偏倚可能。

綜上所述，阿托品滴眼液可以延緩兒童青少年近視的進展，可延緩眼軸增長以及屈光度進展，且延緩眼軸增長效果較好。不同濃度阿托品對于控制眼軸增長及屈光度進展效果存在差異，且不同濃度間不良反應發(fā)生率不同，仍需進一步研究探討最佳阿托品滴眼液濃度。對于阿托品滴眼液聯(lián)合其余治療方法的聯(lián)合療法效果，仍需要嚴謹?shù)呐R床研究進一步探討。