視黃醇結(jié)合蛋白4早期評估冠狀動脈粥樣硬化的研究進(jìn)展

王 瀟，潘一龍，付 茜，王琳琳，李曉東

0 引言

近年來，我國冠心病的患病率逐年上升，目前，冠心病已居我國居民疾病病死率的前列[1]。盡管各類藥物及心肌再灌注等治療方法的介入可以預(yù)防和有效治療冠心病，但早期發(fā)現(xiàn)和診斷才是防止其對人體造成巨大傷害的根本辦法，這仍是困擾醫(yī)療工作者的一大難題。肌鈣蛋白、心肌酶可以早期提示急性心肌梗死，但往往是針對于已有臨床癥狀的人群，且兩者最大的缺點(diǎn)是特異性較差，釋放較晚[2]。所以，尋找一種早期提示冠心病的生物學(xué)標(biāo)記物是臨床工作中的重大挑戰(zhàn)。

RBP4是Yang等[3]于2005年發(fā)現(xiàn)的一種脂肪組織來源的細(xì)胞因子，是由184個氨基酸組成的單肽鏈蛋白質(zhì)，分子量為21 kD，可以將視黃醇運(yùn)送至血液循環(huán)，并協(xié)助其發(fā)揮重要的生理功能，其位于染色體10q23-q24上，在肝臟粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和脂肪組織中表達(dá)，并廣泛分布于人體血液、腦脊液、尿液等體液中，其中以血液中含量最高[4]。近年研究發(fā)現(xiàn)，RBP4在冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的過程中起重要作用，本文就RBP4對冠心病的早期評估進(jìn)行綜述。

1 RBP4在冠心病早期的作用機(jī)制

1.1 RBP4與炎癥反應(yīng) 冠狀動脈血管的損害是一個極為復(fù)雜的過程，內(nèi)皮細(xì)胞損傷及功能障礙是其始動性病變，其中，炎癥反應(yīng)是該過程的主要途徑[5]，RBP4在炎癥反應(yīng)的最早期已起到作用，Du等[6]證實(shí)，最早期的炎癥反應(yīng)對血管內(nèi)皮細(xì)胞是起保護(hù)作用的，前白蛋白與RBP4比值這一指標(biāo)可在早期反映炎癥反應(yīng)對血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)效應(yīng)，兩者呈正相關(guān)。但隨著血管細(xì)胞黏附分子1、細(xì)胞間黏附分子1等細(xì)胞因子和炎癥因子表達(dá)增加，單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附、遷移，進(jìn)入內(nèi)膜并逐漸吞噬脂質(zhì)分子形成泡沫細(xì)胞。Farjo等[7]研究證明，RBP4升高可直接介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)，通過誘導(dǎo)血管細(xì)胞黏附分子1和細(xì)胞間黏附分子1來刺激炎癥因子的進(jìn)一步表達(dá)以及白細(xì)胞的聚集，繼而激活TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1等炎性因子;Bachmayer等[8]證實(shí)，TNF-α、IL-6、IL-8、MCP-1依然呈正相關(guān)，由此證實(shí)了RBP4與早期血管炎癥反應(yīng)的關(guān)系。但也有研究未發(fā)現(xiàn)RBP4與血管細(xì)胞黏附分子1和細(xì)胞間黏附分子1之間有明確的相關(guān)性，僅與TNF-α、IL-6、IL-8水平相關(guān)[9-10]，可能與炎癥反應(yīng)的時期有關(guān)。此外，Krau等[11]研究發(fā)現(xiàn)，RBP4水平與一氧化氮水平呈負(fù)相關(guān)，可能是炎癥反應(yīng)早期導(dǎo)致的血管內(nèi)皮功能損害，使內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一氧化氮減少，進(jìn)而使一氧化氮介導(dǎo)的血管舒張作用減弱。

體外研究也發(fā)現(xiàn)，RBP4可誘導(dǎo)T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的TNF-α向炎癥部位遷移，且在大劑量脂質(zhì)誘導(dǎo)下，IL-8可以加強(qiáng)RBP4的表達(dá)[12]。由此可見RBP4在炎癥反應(yīng)中起到了多方面的作用。所以，我們推測RBP4有望成為早期預(yù)測冠狀動脈粥樣硬化的一項(xiàng)血清生物學(xué)標(biāo)志物。

1.2 RBP4與氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激也是導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷的機(jī)制之一，細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激可產(chǎn)生氧自由基，氧自由基會影響線粒體和溶酶體的功能，促進(jìn)線粒體在心肌細(xì)胞內(nèi)的聚集，進(jìn)而損傷心肌細(xì)胞。其中，丙二醛是氧化應(yīng)激中的一種毒性代謝產(chǎn)物，可以反映心肌細(xì)胞受自由基損害的程度。相關(guān)研究報道，冠心病患者血清RBP4水平與丙二醛呈正相關(guān)[13]。Codoner等[14-15]研究提示，氧化應(yīng)激中，RBP4與8-異丙烷、8-異前列腺素等氧化應(yīng)激產(chǎn)物水平呈正相關(guān)，但與抗氧化劑谷胱甘肽呈負(fù)相關(guān)，由此說明RBP4可通過血管內(nèi)膜的氧化應(yīng)激加重血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害程度。此外，細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激本身對于血管炎癥反應(yīng)也起到早期激活作用，會進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)，因此，我們推測RBP4可反映冠狀動脈粥樣硬化的早期病變。

1.3 RBP4與糖代謝 長期糖代謝異?？芍鹿跔顒用}嚴(yán)重多支彌漫性病變，而在冠狀動脈病變的早期，血糖調(diào)節(jié)的異常就會有所表現(xiàn)[16]。Stern等[17]應(yīng)用ROC曲線分析了5 158例平均隨訪7.5年的患者，研究表明，早期的胰島素抵抗對預(yù)報心血管疾病有統(tǒng)計學(xué)意義，但該資料尚未涉及到RBP4的作用。Coutinbo等[18]研究了1個隨訪12年的臨床資料，最終證實(shí)了患者的血清RBP4與冠心病之間存在著連續(xù)的正相關(guān)性，這種相關(guān)性可以延續(xù)到糖耐量減退，可見RBP4對于早期提示血糖異常在冠狀動脈病變中的作用。Broch等[19]在非糖尿病人群中發(fā)現(xiàn)RBP4與胰島素水平呈負(fù)相關(guān)性，從而間接說明了RBP4與胰島素抵抗之間的相關(guān)性。一方面，早期炎癥反應(yīng)的TNF-α可以影響細(xì)胞間胰島素信號傳遞，而RBP4的升高與TNF-α呈正相關(guān)，且會誘導(dǎo)TNF-α的聚集，進(jìn)而加重胰島素抵抗[20];另一方面，RBP4可通過參與磷酸烯醇式丙酮酸的表達(dá)與調(diào)節(jié)而介導(dǎo)早期的胰島素抵抗，在Loredana等[21]的研究中，注射RBP4的實(shí)驗(yàn)組小鼠在空腹?fàn)顟B(tài)下肝臟內(nèi)磷酸烯醇式丙酮酸的表達(dá)增加41%，表明RBP4可能通過參與了肝臟中磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶的表達(dá)與調(diào)節(jié)來介導(dǎo)早期的胰島素抵抗;此外，Thiruvengadam等[22]在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)RBP4可通過抑制胰島素受體被底物磷酸化的程度而產(chǎn)生胰島素抵抗效應(yīng)，因此，我們推測RBP4可反映冠狀動脈粥樣硬化早期的糖代謝異常。

1.4 RBP4與脂代謝 血脂異常是冠狀動脈粥樣硬化的始動性環(huán)節(jié)，早期血管脂質(zhì)的沉積可通過RBP4有所反映，Von等[23]研究表明，RBP4水平與極低密度脂蛋白、三酰甘油水平呈正相關(guān)，且在無糖尿病及冠心病的正常對照人群中，RBP4水平依然與極低密度脂蛋白、三酰甘油水平呈正相關(guān)，由此提示RBP4與脂代謝關(guān)系密切。其原因可能是，一方面，RBP4通過活化信號途徑RAR/RXR上調(diào)載脂蛋白CⅢ表達(dá)，載脂蛋白CⅢ是脂蛋白脂肪酶的激動劑，可抑制極低密度脂蛋白及三酰甘油的分解代謝，從而使極低密度脂蛋白、三酰甘油升高，高密度脂蛋白、膽固醇水平降低。另一方面，RBP4還可以直接作用于肝臟HepG2細(xì)胞，早期使細(xì)胞內(nèi)三酰甘油分泌增加，從而影響脂代謝[24]。此外，當(dāng)肝臟脂肪積累到一定程度可使肝細(xì)胞的胰島素清除能力下降，并導(dǎo)致肝細(xì)胞對胰島素不敏感，進(jìn)而影響對全身胰島素代謝的敏感性，導(dǎo)致胰島素抵抗[25]，進(jìn)而產(chǎn)生冠狀動脈病變。

小而密低密度脂蛋白是一種早期預(yù)測冠心病的獨(dú)立危險指標(biāo)。Usui等[26]在包含38例年輕女性患者的研究中發(fā)現(xiàn)，RBP4與小而密低密度脂蛋白亦呈正相關(guān)性，經(jīng)逐步回歸分析后提示，RBP4是影響小而密低密度脂蛋白的主要因素，從而間接反映了RBP4對于早期預(yù)測冠心病的重要性。

此外，關(guān)于RBP4與脂代謝的關(guān)系，近期有研究認(rèn)為，RBP4是與高密度脂蛋白相關(guān)的蛋白，在急性冠脈綜合征的患者中，高密度脂蛋白會轉(zhuǎn)換為炎癥指標(biāo)，進(jìn)而改變高密度脂蛋白對冠狀動脈粥樣硬化的保護(hù)作用，該觀點(diǎn)已在部分患者中得到證實(shí)，仍需要進(jìn)一步的研究加以肯定[27-28]。

2 RBP4與冠狀動脈粥樣硬化病變

早期的冠狀動脈粥樣硬化往往無臨床癥狀，隨著其嚴(yán)重程度的加重，可出現(xiàn)心絞痛，嚴(yán)重者可導(dǎo)致急性心肌梗死。RBP4可提示早期的冠脈病變，Huang等[29]研究發(fā)現(xiàn)，RBP4水平與冠狀動脈鈣化程度呈正相關(guān)，在病變早期，RBP4即有所升高，但該資料未排除冠心病相關(guān)危險因素的干擾，Bobbert等[30]在校正了性別、年齡、體重指數(shù)等因素后，發(fā)現(xiàn)RBP4與冠狀動脈鈣化程度依然獨(dú)立相關(guān)，由此說明了RBP4可以早期預(yù)測冠狀動脈粥樣硬化的主要風(fēng)險。

冠狀動脈斑塊的形成是心絞痛患者中較為常見的病變類型，斑塊的穩(wěn)定性也與臨床癥狀息息相關(guān)。冠狀動脈早期斑塊的形成可通過RBP4的升高而有所反映[31]，RBP4濃度較前升高預(yù)示著冠狀動脈粥樣硬化斑塊開始由穩(wěn)定向不穩(wěn)定狀態(tài)轉(zhuǎn)化，不穩(wěn)定斑塊的破裂即可引發(fā)急性心肌梗死。Sun等[32]通過1個為期16年的大樣本隨訪，最終證實(shí)了RBP4對于預(yù)測不穩(wěn)定斑塊的價值，且發(fā)現(xiàn)RBP4會隨著冠狀動脈病變血管數(shù)量的增加而升高。

對于急性心肌梗死患者，大部分研究提示，該類患者RBP4的水平高于不穩(wěn)定性心絞痛、穩(wěn)定性心絞痛的患者[33-34]。Cubedo等[35]研究提示，在急性心肌梗死患者中RBP4水平有所降低。但該研究樣本量較小，且男性患者較多。Kadoglou等[36]研究同樣未在急性心肌梗死患者中發(fā)現(xiàn)RBP4的明顯升高，其原因可能是斑塊的不穩(wěn)定性可通過RBP4反映，但斑塊的破裂出血、血栓形成這一病理過程不會對RBP4的水平有所影響，仍需要進(jìn)一步的研究加以證實(shí)。

3 RBP4的臨床治療前景

目前，臨床中對于冠狀動脈粥樣硬化的評價可采取冠狀動脈三維CT等無創(chuàng)血管檢查，或通過冠狀動脈造影來準(zhǔn)確評估冠脈病變的程度，但這些檢查較為繁瑣，需要應(yīng)用造影劑，可引起相關(guān)不良反應(yīng)及腎損害，成像效果受心率等客觀條件的影響，而且費(fèi)用也較昂貴。RBP4作為一項(xiàng)血清學(xué)生物標(biāo)記物，可以早期對冠狀動脈粥樣硬化的情況做出初步評價，且有著創(chuàng)傷小、廉價、簡單、易操作等優(yōu)勢，雖然不能完全準(zhǔn)確地反映冠狀動脈血管硬化的情況，但可以作為臨床中的一項(xiàng)篩查指標(biāo)。

RBP4不僅能與視黃醇相互作用，還能與甲狀腺球蛋白以特定的比例結(jié)合，提高視黃醇結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，把視黃醇氧化的幾率降至最低，并顯著減少其毒性作用，避免從腎小球中濾過[37]，因此可作為臨床檢驗(yàn)的一項(xiàng)穩(wěn)定指標(biāo)。

RBP4聯(lián)合臨床其他指標(biāo)對判斷冠狀動脈粥樣硬化更具有臨床指導(dǎo)意義，多元回歸分析提示脂聯(lián)素的降低是RBP4的獨(dú)立相關(guān)因素[38]已有研究顯示，脂聯(lián)素可用于評價心力衰竭，且與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[39]，RBP4與脂聯(lián)素聯(lián)合評價冠脈病變則更具臨床意義。同型半胱氨酸在冠心病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，且可用于H型高血壓的診斷。研究發(fā)現(xiàn)，在急性冠脈綜合征及穩(wěn)定性心絞痛的患者中，其與RBP4均呈正相關(guān)[40]，可用于評估冠狀動脈病變的嚴(yán)重程度，可與RBP4聯(lián)合評價冠脈病變。

隨著研究的深入，RBP4有望成為一種非侵入性評價冠狀動脈病變情況的指標(biāo)，以便早期篩選高?；颊摺＞C上所述，監(jiān)測血液中RBP4的變化情況能幫助臨床醫(yī)生評估冠心病的風(fēng)險，為臨床診斷、治療評估及預(yù)后等方面提供有效的參考。

4 小結(jié)

隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，對冠心病的治療也有了越來越多的方法，但臨床上仍不可避免地會出現(xiàn)一些問題，如支架內(nèi)再狹窄、阿司匹林抵抗、再灌注后無復(fù)流、易損斑塊等，這些都是臨床中較為棘手的問題，所以，冠心病的二級預(yù)防尤為關(guān)鍵，臨床工作中，如果有早期預(yù)測冠心病的指標(biāo)，將會大大減少冠心病的發(fā)病率。RBP4作為一種新型的分泌蛋白，在冠心病的早期有重要的生物學(xué)作用，可早期發(fā)現(xiàn)冠狀動脈粥樣硬化的患者，尤其對具有冠心病危險因素的患者起提示作用，以便早期采取干預(yù)措施，防止冠心病的發(fā)生，延緩病情發(fā)展，改善預(yù)后。雖然目前仍然缺乏能夠提供高級別的證據(jù)支持RBP4與冠心病發(fā)生發(fā)展關(guān)系的大型臨床研究，但通過研究者對RBP4的繼續(xù)探索研究，通過早期干預(yù)，希望越來越多的患者可以擺脫冠心病的困擾。