卡培他濱聯(lián)合替吉奧對(duì)結(jié)直腸癌患者血清EGFR及HER-2表達(dá)的影響

孫 偉,韓慧敏,陳 兵

0 引言

結(jié)直腸癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，手術(shù)治療后結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)率較高，因此化療是提高結(jié)直腸癌患者生存率的重要治療方式[1]。卡培他濱是目前臨床中用于治療結(jié)直腸癌的常用化療藥物之一，常和奧沙利鉑聯(lián)合使用，但整體治療效果并不理想，替吉奧膠囊是新型口服抗癌藥物，具有血藥濃度高、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)[2-3]。EGFR和HER-2是結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展過程中黏膜表達(dá)的重要因子[4-5]。

本研究旨在通過對(duì)比分析，探究卡培他濱聯(lián)合替吉奧對(duì)結(jié)直腸癌患者的治療效果，以及聯(lián)合用藥對(duì)血清EGFR及HER-2水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2017年7月至2018年12月收治的208例晚期結(jié)直腸癌患者，年齡42～68歲，平均年齡(52.31±6.74)歲；體重56～75 kg，平均體重(67.26±3.65)kg；男124例，女84例；中分化腺癌77例，高分化腺癌96例，黏液性癌35例；Ⅲ期患者64例，Ⅳ期患者144例。治療開始前按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和研究組，每組104例。對(duì)照組患者年齡42～64歲，體重56～72 kg，男61例，女43例；研究組患者年齡43～68歲，體重58～75 kg，男63例，女41例。兩組患者的一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2010年版)》中關(guān)于晚期結(jié)直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，病理學(xué)檢查明確的患者；②臨床資料完整的患者；③預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月的患者；④簽署治療研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近1個(gè)月內(nèi)服用過化療藥物的患者；②存在嚴(yán)重凝血功能障礙患者；③合并其他系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤的患者；④肝腎功能嚴(yán)重受損的患者；⑤隨訪困難或失訪的患者。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2 方法 對(duì)照組患者單純服用卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024)，每次1 250 mg/m2，2次/d，1～14 d，于飯后30 min服用；研究組患者在對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)上加用替吉奧(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有效公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113281)，40 mg/m2，2次/d，1～14 d。3周為1個(gè)周期，持續(xù)治療4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 根據(jù)WHO實(shí)體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者的治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)：完全緩解(CR)：腫瘤細(xì)胞完全消失，且治療后4周內(nèi)均未出現(xiàn)新病灶；部分緩解(PR)：腫瘤體積縮小超過50%，且治療后4周內(nèi)均未出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定(SD)：腫瘤體積縮小，且治療后4周內(nèi)均未出現(xiàn)新病灶；進(jìn)展(PD)：腫瘤體積無明顯變化，且出現(xiàn)新病灶。有效率=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100.00%。

1.3.2 不良反應(yīng) 記錄兩組患者發(fā)生粒細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、貧血、肝功能損傷、手足綜合征等不良反應(yīng)的人數(shù)。

1.3.3 治療前后血清EGFR和HER-2水平 患者治療前后抽取其晨起空腹靜脈血3.00 ml，以1 500 r/min離心10 min，取血清并存于-20 ℃冰箱，采用ELISA試劑盒(購(gòu)于R&D Systems)，測(cè)定患者血清中EGFR和HER-2水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 研究組患者有效率、CR構(gòu)成比高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組患者胃腸道反應(yīng)和粒細(xì)胞降低的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組(P<0.01)，兩組貧血、手足綜合征、肝功能損傷發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.3 兩組患者治療前后血清EGFR和HER-2水平變化情況比較 由表4可見，治療前，兩組患者血清EGFR和HER-2水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者EGFR和HER-2水平均顯著降低(P<0.01)，且研究組患者血清EGFR和HER-2水平顯著低于對(duì)照組(P<0.01)。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

表4 兩組患者治療前后血清EGFR、HER-2水平變化情況比較(mg/L)

3 討論

在晚期結(jié)直腸癌患者中，臨床常采用化療方案對(duì)腫瘤進(jìn)行控制，以提高患者的生存率和改善預(yù)后，其中卡培他濱和替吉奧均為臨床中的常用藥物[6-9]。卡培他濱屬于5-Fu藥物，能夠通過干擾RNA和蛋白質(zhì)的合成，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞生成[10-12]，但在臨床治療中發(fā)現(xiàn)，卡培他濱易導(dǎo)致患者出現(xiàn)肝功能異常、手足綜合征等不良反應(yīng)，且由于卡培他濱作用需要維持較高的血藥濃度，因此整體治療效果較差；替吉奧屬于新型抗癌藥物，臨床使用中發(fā)現(xiàn)其安全性較高，作用時(shí)間較長(zhǎng)[13-16]。EGFR屬于上皮來源的重要腫瘤標(biāo)志物，HER-2的表達(dá)與結(jié)直腸癌分化程度、腫瘤大小等密切相關(guān)，通過測(cè)定血清EGFR和HER-2水平，能夠快速評(píng)估患者當(dāng)前的治療情況[17]。目前臨床中關(guān)于替吉奧和卡培他濱治療各類惡性腫瘤的研究多為橫向?qū)Ρ妊芯浚^少涉及二者聯(lián)合使用的療效分析[18-21]，本研究旨在通過對(duì)比分析，探究卡培他濱聯(lián)合替吉奧對(duì)結(jié)直腸癌患者的治療效果，以及聯(lián)合用藥對(duì)血清EGFR及HER-2水平的影響。

本文的研究結(jié)果顯示，研究組患者的有效率、CR構(gòu)成比均顯著高于對(duì)照組?？ㄅ嗨麨I聯(lián)合替吉奧治療治療晚期結(jié)直腸癌患者的效果較好，可提高晚期患者的生存率，有較好的短期治療效果。替吉奧的主要成分為替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西，其中，替加氟屬于5-Fu前體，吉美嘧啶是氟尿嘧啶降解酶抑制劑[22-23]。因此，替吉奧能夠使5-Fu類藥物維持較高的血藥濃度。當(dāng)使用替吉奧聯(lián)合治療后，卡培他濱能夠維持較高的血藥濃度，作用時(shí)間更長(zhǎng)，達(dá)到更好的抗癌效果。本研究顯示，聯(lián)合治療組患者中僅有胃腸道反應(yīng)和粒細(xì)胞降低的發(fā)生率高于對(duì)照組，而貧血、肝功能損害等嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于卡培他濱和替吉奧并不存在交叉毒性，且替加氟的毒性較小，僅為氟尿嘧啶的1/4，患者對(duì)于替吉奧的耐受度更高，使得聯(lián)合治療的安全性得到了保障，晚期患者對(duì)聯(lián)合用藥的耐受度仍保持在較好的水平。并且在治療后，研究組患者血清EGFR和HER-2水平顯著低于對(duì)照組。在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展中，血清EGFR和HER-2水平能夠較為靈敏地反映患者腫瘤生長(zhǎng)情況。既往研究表明，EGFR和HER-2的表達(dá)和惡性腫瘤患者的預(yù)后密切相關(guān)[24-25]，腫瘤細(xì)胞通過合成表達(dá)EGFR和HER-2，減少細(xì)胞的凋亡，同時(shí)能夠提高自身對(duì)正常組織的侵襲能力，阻礙體內(nèi)正常細(xì)胞的DNA修復(fù)。而其中HER-2表達(dá)可被視作結(jié)直腸癌患者生存率的獨(dú)立因素，是衡量患者預(yù)后情況的重要指標(biāo)?？ㄅ嗨麨I聯(lián)合替吉奧治療能夠有效抑制EGFR和HER-2的表達(dá)，通過減少EGFR和HER-2表達(dá)，達(dá)到更好的抗癌效果，減少腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲能力，改善患者的預(yù)后情況。但由于本研究為單中心研究，納入的研究對(duì)象有限，同時(shí)納入影響結(jié)直腸癌治療的因素存在一定的局限性[26]，因此，今后需要進(jìn)行深入研究，進(jìn)一步驗(yàn)證卡培他濱聯(lián)合替吉奧的治療效果。

綜上所述，卡培他濱聯(lián)合替吉奧治療晚期結(jié)直腸癌能夠取得較好的短期療效，提高患者的生存率，同時(shí)，聯(lián)合用藥后，患者僅出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，如粒細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)等增多，藥物耐受較好，安全性較高。卡培他濱聯(lián)合替吉奧治療后，結(jié)直腸癌患者血清EGFR和HER-2水平顯著降低，腫瘤生長(zhǎng)受到抑制，能夠顯著改善預(yù)后。