孫 偉,韓慧敏,陳 兵
結(jié)直腸癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一,手術(shù)治療后結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)率較高,因此化療是提高結(jié)直腸癌患者生存率的重要治療方式[1]。卡培他濱是目前臨床中用于治療結(jié)直腸癌的常用化療藥物之一,常和奧沙利鉑聯(lián)合使用,但整體治療效果并不理想,替吉奧膠囊是新型口服抗癌藥物,具有血藥濃度高、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)[2-3]。EGFR和HER-2是結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展過程中黏膜表達(dá)的重要因子[4-5]。
本研究旨在通過對(duì)比分析,探究卡培他濱聯(lián)合替吉奧對(duì)結(jié)直腸癌患者的治療效果,以及聯(lián)合用藥對(duì)血清EGFR及HER-2水平的影響。
1.1 一般資料 選取我院2017年7月至2018年12月收治的208例晚期結(jié)直腸癌患者,年齡42~68歲,平均年齡(52.31±6.74)歲;體重56~75 kg,平均體重(67.26±3.65)kg;男124例,女84例;中分化腺癌77例,高分化腺癌96例,黏液性癌35例;Ⅲ期患者64例,Ⅳ期患者144例。治療開始前按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和研究組,每組104例。對(duì)照組患者年齡42~64歲,體重56~72 kg,男61例,女43例;研究組患者年齡43~68歲,體重58~75 kg,男63例,女41例。兩組患者的一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。
表1 兩組患者一般臨床資料比較
納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2010年版)》中關(guān)于晚期結(jié)直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn),病理學(xué)檢查明確的患者;②臨床資料完整的患者;③預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月的患者;④簽署治療研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①近1個(gè)月內(nèi)服用過化療藥物的患者;②存在嚴(yán)重凝血功能障礙患者;③合并其他系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤的患者;④肝腎功能嚴(yán)重受損的患者;⑤隨訪困難或失訪的患者。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。
1.2 方法 對(duì)照組患者單純服用卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024),每次1 250 mg/m2,2次/d,1~14 d,于飯后30 min服用;研究組患者在對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)上加用替吉奧(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有效公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20113281),40 mg/m2,2次/d,1~14 d。3周為1個(gè)周期,持續(xù)治療4個(gè)周期。
1.3 觀察指標(biāo)
1.3.1 臨床療效 根據(jù)WHO實(shí)體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者的治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià):完全緩解(CR):腫瘤細(xì)胞完全消失,且治療后4周內(nèi)均未出現(xiàn)新病灶;部分緩解(PR):腫瘤體積縮小超過50%,且治療后4周內(nèi)均未出現(xiàn)新病灶;穩(wěn)定(SD):腫瘤體積縮小,且治療后4周內(nèi)均未出現(xiàn)新病灶;進(jìn)展(PD):腫瘤體積無明顯變化,且出現(xiàn)新病灶。有效率=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100.00%。
1.3.2 不良反應(yīng) 記錄兩組患者發(fā)生粒細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、貧血、肝功能損傷、手足綜合征等不良反應(yīng)的人數(shù)。
1.3.3 治療前后血清EGFR和HER-2水平 患者治療前后抽取其晨起空腹靜脈血3.00 ml,以1 500 r/min離心10 min,取血清并存于-20 ℃冰箱,采用ELISA試劑盒(購(gòu)于R&D Systems),測(cè)定患者血清中EGFR和HER-2水平。
2.1 兩組患者臨床療效比較 研究組患者有效率、CR構(gòu)成比高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。
2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組患者胃腸道反應(yīng)和粒細(xì)胞降低的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組(P<0.01),兩組貧血、手足綜合征、肝功能損傷發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。
2.3 兩組患者治療前后血清EGFR和HER-2水平變化情況比較 由表4可見,治療前,兩組患者血清EGFR和HER-2水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者EGFR和HER-2水平均顯著降低(P<0.01),且研究組患者血清EGFR和HER-2水平顯著低于對(duì)照組(P<0.01)。
表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]
表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]
表4 兩組患者治療前后血清EGFR、HER-2水平變化情況比較(mg/L)
在晚期結(jié)直腸癌患者中,臨床常采用化療方案對(duì)腫瘤進(jìn)行控制,以提高患者的生存率和改善預(yù)后,其中卡培他濱和替吉奧均為臨床中的常用藥物[6-9]。卡培他濱屬于5-Fu藥物,能夠通過干擾RNA和蛋白質(zhì)的合成,進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞生成[10-12],但在臨床治療中發(fā)現(xiàn),卡培他濱易導(dǎo)致患者出現(xiàn)肝功能異常、手足綜合征等不良反應(yīng),且由于卡培他濱作用需要維持較高的血藥濃度,因此整體治療效果較差;替吉奧屬于新型抗癌藥物,臨床使用中發(fā)現(xiàn)其安全性較高,作用時(shí)間較長(zhǎng)[13-16]。EGFR屬于上皮來源的重要腫瘤標(biāo)志物,HER-2的表達(dá)與結(jié)直腸癌分化程度、腫瘤大小等密切相關(guān),通過測(cè)定血清EGFR和HER-2水平,能夠快速評(píng)估患者當(dāng)前的治療情況[17]。目前臨床中關(guān)于替吉奧和卡培他濱治療各類惡性腫瘤的研究多為橫向?qū)Ρ妊芯浚^少涉及二者聯(lián)合使用的療效分析[18-21],本研究旨在通過對(duì)比分析,探究卡培他濱聯(lián)合替吉奧對(duì)結(jié)直腸癌患者的治療效果,以及聯(lián)合用藥對(duì)血清EGFR及HER-2水平的影響。
本文的研究結(jié)果顯示,研究組患者的有效率、CR構(gòu)成比均顯著高于對(duì)照組??ㄅ嗨麨I聯(lián)合替吉奧治療治療晚期結(jié)直腸癌患者的效果較好,可提高晚期患者的生存率,有較好的短期治療效果。替吉奧的主要成分為替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西,其中,替加氟屬于5-Fu前體,吉美嘧啶是氟尿嘧啶降解酶抑制劑[22-23]。因此,替吉奧能夠使5-Fu類藥物維持較高的血藥濃度。當(dāng)使用替吉奧聯(lián)合治療后,卡培他濱能夠維持較高的血藥濃度,作用時(shí)間更長(zhǎng),達(dá)到更好的抗癌效果。本研究顯示,聯(lián)合治療組患者中僅有胃腸道反應(yīng)和粒細(xì)胞降低的發(fā)生率高于對(duì)照組,而貧血、肝功能損害等嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于卡培他濱和替吉奧并不存在交叉毒性,且替加氟的毒性較小,僅為氟尿嘧啶的1/4,患者對(duì)于替吉奧的耐受度更高,使得聯(lián)合治療的安全性得到了保障,晚期患者對(duì)聯(lián)合用藥的耐受度仍保持在較好的水平。并且在治療后,研究組患者血清EGFR和HER-2水平顯著低于對(duì)照組。在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展中,血清EGFR和HER-2水平能夠較為靈敏地反映患者腫瘤生長(zhǎng)情況。既往研究表明,EGFR和HER-2的表達(dá)和惡性腫瘤患者的預(yù)后密切相關(guān)[24-25],腫瘤細(xì)胞通過合成表達(dá)EGFR和HER-2,減少細(xì)胞的凋亡,同時(shí)能夠提高自身對(duì)正常組織的侵襲能力,阻礙體內(nèi)正常細(xì)胞的DNA修復(fù)。而其中HER-2表達(dá)可被視作結(jié)直腸癌患者生存率的獨(dú)立因素,是衡量患者預(yù)后情況的重要指標(biāo)??ㄅ嗨麨I聯(lián)合替吉奧治療能夠有效抑制EGFR和HER-2的表達(dá),通過減少EGFR和HER-2表達(dá),達(dá)到更好的抗癌效果,減少腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲能力,改善患者的預(yù)后情況。但由于本研究為單中心研究,納入的研究對(duì)象有限,同時(shí)納入影響結(jié)直腸癌治療的因素存在一定的局限性[26],因此,今后需要進(jìn)行深入研究,進(jìn)一步驗(yàn)證卡培他濱聯(lián)合替吉奧的治療效果。
綜上所述,卡培他濱聯(lián)合替吉奧治療晚期結(jié)直腸癌能夠取得較好的短期療效,提高患者的生存率,同時(shí),聯(lián)合用藥后,患者僅出現(xiàn)輕度不良反應(yīng),如粒細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)等增多,藥物耐受較好,安全性較高。卡培他濱聯(lián)合替吉奧治療后,結(jié)直腸癌患者血清EGFR和HER-2水平顯著降低,腫瘤生長(zhǎng)受到抑制,能夠顯著改善預(yù)后。