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    胎盤膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體及核受體與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的研究進(jìn)展

    2020-01-03 02:40:15張建華李秀華
    中國生育健康雜志 2020年1期
    關(guān)鍵詞:轉(zhuǎn)運(yùn)體膽汁酸母體

    張建華 李秀華

    妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是妊娠中、晚期特有的并發(fā)癥,對胎兒危害較大,可引起早產(chǎn)、胎兒窘迫,甚至突發(fā)死胎等嚴(yán)重后果[1-2]。普遍認(rèn)為,膽汁酸淤積與肝內(nèi)膽汁酸核受體和轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能異常相關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn),胎盤中存在著大量與肝臟中相似的膽汁酸核受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體。正常情況下,臍血膽汁酸略高于母體膽汁酸,胎兒膽汁酸可順濃度差轉(zhuǎn)入母體內(nèi)代謝[3]。同時(shí),胎盤膽汁酸核受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體可幫助胎兒膽汁酸經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)至母體,從而對胎兒起到保護(hù)作用。ICP患者體內(nèi)過高的膽汁酸水平,使母胎間膽汁酸濃度差被逆轉(zhuǎn),阻止胎兒膽汁酸向母體轉(zhuǎn)運(yùn),導(dǎo)致膽汁酸在胎兒體內(nèi)蓄積,刺激胎盤中膽汁酸核受體應(yīng)急激增加,并通過一系列調(diào)控機(jī)制,使膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)發(fā)生相應(yīng)的變化。

    一、胎盤中的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體

    膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體在妊娠各期胎盤中均有表達(dá),包括ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體(ATP-binding cassette transporters,ABC),有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽超家族(organic anion transporting polypeptides,OATPs)等。胎盤中膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體對母胎間膽汁酸的平衡起著決定性作用,一方面,可將膽汁酸從胎兒轉(zhuǎn)運(yùn)至母體,另一方面,將膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)至胎兒,正常情況下,前者占優(yōu)勢。ICP患者血清膽汁酸增加,進(jìn)而胎盤功能受損,膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體合成或分泌減少,造成胎兒膽汁酸淤積,對胎兒產(chǎn)生損害。同時(shí),有的轉(zhuǎn)運(yùn)體會在膽汁酸核受體的刺激下相應(yīng)增加,促進(jìn)膽汁酸向母體轉(zhuǎn)運(yùn),保護(hù)胎兒。

    1.ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體:ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體是類固醇生成、受精、著床、營養(yǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)和免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子,在胎盤中能減少胎兒的外源物暴露,起著“守門人”的作用,保護(hù)胎兒免受損傷[4]。在ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體中,與膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的主要是下面三個(gè)成員:多藥耐藥相關(guān)蛋白(multidrug resistance-associated proteins,MRPs)、乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)、P-糖蛋白(pglycoprotein,P-gp)[5]。

    (1)MRPs:MRPs由ATP結(jié)合盒亞家族C(ATP-binding cassette,subfamily C,ABCC)基因編碼,屬外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,其轉(zhuǎn)運(yùn)底物包括內(nèi)源性物質(zhì)、類固醇、膽汁酸、葉酸、尿酸鹽等。目前已發(fā)現(xiàn)9個(gè)成員,其中與ICP關(guān)系密切的是多藥耐藥相關(guān)蛋白2(multidrug resistance-associated proteins2,MRP2)。MRP2的基因型為ABCC2,在胎盤中主要表達(dá)于合體滋養(yǎng)細(xì)胞母體面,作用是將物質(zhì)從滋養(yǎng)細(xì)胞向母血外排,將有害物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)給母體代謝,保護(hù)胎兒免受有害物質(zhì)的影響。Alrefai等發(fā)現(xiàn),在膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)方面,MRP2不能轉(zhuǎn)運(yùn)一價(jià)膽汁酸鹽,但可以轉(zhuǎn)運(yùn)二價(jià)膽汁酸如甘膽酸鹽[6]。Cui T等發(fā)現(xiàn),MRP2在妊娠各期胎盤組織中均有表達(dá),且在ICP組胎盤中MRP2表達(dá)量低于對照組[7]。MRP2表達(dá)下降可能與下列機(jī)制有關(guān):高雌激素的刺激下,MRP2的基因翻譯可能受到影響,MRP2表達(dá)減少;ICP時(shí),滋養(yǎng)細(xì)胞內(nèi)的膽汁酸增加,有毒性的膽鹽隨之增加,滋養(yǎng)細(xì)胞受到直接損害,影響MRP2的合成與分泌。MRP2表達(dá)下降,將影響膽汁酸由胎兒轉(zhuǎn)運(yùn)至母體,造成胎兒膽汁酸淤積。因此我們大膽假設(shè),增加MRP2的表達(dá)及膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)功能,便有利于膽汁酸的降低。目前臨床上治療ICP的一線藥物熊去氧膽酸(ursodeoxycholicacid,UDCA),正是應(yīng)用了這一機(jī)理。Serrano 等發(fā)現(xiàn)大鼠孕期有顯著膽汁酸淤積時(shí),用熊去氧膽酸治療,MRP2的表達(dá)增加,膽汁酸水平下降,證明了MRP2對胎兒的保護(hù)作用[8]。Sookoian S等研究了72名ICP患者和112名健康孕婦的胎盤組織,他們發(fā)現(xiàn),ABCC2基因第28外顯子的rs 3 740 066與ICP有關(guān)聯(lián),純合子AA攜帶者的患病風(fēng)險(xiǎn)比GG攜帶者高4倍[9]。這項(xiàng)研究說明ICP的發(fā)病與MRP2基因變異相關(guān)。

    (2)BCRP:BCRP基因?yàn)锳TP結(jié)合盒G亞家族的第二位,命名為ABCG2,能阻擋呋喃妥因、西咪替丁、硝苯地平、格列本脲等藥物,進(jìn)入細(xì)胞,還可以運(yùn)輸內(nèi)源性毒素及損傷人體的異生物質(zhì),包括致癌物、殺蟲劑、碳水化合物及膽汁酸、金屬及脂質(zhì)過氧化物等。

    ABCG2 mRNA在胎盤中高表達(dá)于合體滋養(yǎng)細(xì)胞,是胎盤中最重要的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體之一,胎盤中BCRP對膽汁酸有重要的轉(zhuǎn)運(yùn)作用。Blazquez等發(fā)現(xiàn)當(dāng)給予高選擇性BCRP抑制劑時(shí),可能是由于抑制胎盤中BCRP的作用而顯著降低胎兒到母體的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn),同樣,與野生型大鼠相比,在ABCG2敲除型阻塞性膽汁淤積的妊娠大鼠中,胎盤、胎兒血清和胎兒肝臟中膽汁酸均積累增加,但母體血清膽汁酸的含量沒有改變[10]。Azzaroli等通過逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcriptase polymerase chain reaction,RT-PCR)和蛋白質(zhì)印跡法(Western blot)檢測用UDCA治療過的ICP患者和未治療過的ICP患者及正常妊娠孕婦的胎盤中BCRP的表達(dá),發(fā)現(xiàn)用UDCA治療過的ICP患者胎盤組織中BCRP的mRNA水平和蛋白水平較其他兩組顯著增高,但具體機(jī)制未闡明[11]。Estiú也發(fā)現(xiàn),用UDCA 治療過的ICP 患者,相對于未治療組,血中膽汁酸降低,胎盤組織中BCRP表達(dá)明顯增加[3]。膽汁酸在胎盤中轉(zhuǎn)運(yùn),BCRP起著不可或缺的作用,或許以后可進(jìn)一步研究BCRP,有助于明確胎盤中膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)的具體機(jī)制,同時(shí)可以更深層次地研究以BCRP為作用靶點(diǎn)的藥物,來維持妊娠期母胎間膽汁酸的平衡,保護(hù)胎兒免受膽汁酸的毒害。

    (3)P-gp:P-gp是一種細(xì)胞膜糖蛋白,與耐藥有關(guān),由ABCB1編碼。轉(zhuǎn)運(yùn)底物有膽汁酸、各類抗腫瘤藥物、免疫抑制劑、抗生素等。胎盤中,P-gp表達(dá)于胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞的尖端膜上,直接與母體血液接觸,有利于發(fā)揮其物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)作用[12]。 Han等研究發(fā)現(xiàn),人、小鼠和豚鼠胎盤中均有P-gp表達(dá),而且隨孕周增加而降低,但大鼠胎盤中P-gp的表達(dá)在足月高于早孕[13]。P-gp在胎盤中有表達(dá),并與膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān),推測其與ICP有關(guān)系,但需進(jìn)一步研究證實(shí)。

    2.OATPs:OATPs 為一種膜載體雙向轉(zhuǎn)運(yùn)家族,共有11個(gè)亞家族??赊D(zhuǎn)運(yùn)多種內(nèi)源性及外源性物質(zhì),如膽汁酸、膽紅素、前列腺素E1以及多種外源性藥物等,主要是將物質(zhì)從細(xì)胞外攝取入細(xì)胞內(nèi)。

    在人類胎盤中表達(dá)的 OATPs 亞型較多,其中與膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的是:OATP1A2,OATP1B3,OATP4A1。Yan等用滋養(yǎng)細(xì)胞證實(shí)了OATP1B3轉(zhuǎn)運(yùn)體可轉(zhuǎn)運(yùn)甘氨膽酸(glycocholic acid,GCA)和甘氨鵝脫氧膽酸(glycochenodeoxycholic acid,GCDCA)[14]。由于OATP1B3在胎盤中能轉(zhuǎn)運(yùn)膽汁酸,那么OATP1B3在ICP患者胎盤中可能發(fā)生相應(yīng)變化,甚至與高膽汁酸相關(guān)。Wang等通過收集30例ICP患者和30例正常妊娠婦女的胎盤組織,采用RT-PCR和Western blot法檢測OATP1A2、OATP1B1、OATP1B3在胎盤的表達(dá)情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與正常組對比,ICP組OATP1A2、OATP1B3的表達(dá)明顯下降,并且只在8例ICP患者和7例正常孕婦胎盤中檢測到OATP1B1 mRNA水平表達(dá),在所有胎盤中均無OATP1B1蛋白表達(dá)[15]。黨麗英等用同樣的方法也檢測出42例ICP患者組胎盤中OATP1A2和OATP1B3的mRNA及蛋白水平明顯低于42例正常妊娠組,因此她們認(rèn)為:ICP胎盤中OATP1A2和OATP1B3表達(dá)下調(diào)可能與ICP高膽汁酸的發(fā)生有關(guān)[16]。不同于其他轉(zhuǎn)運(yùn)體,OATP1A2、OATP1B3不僅在胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞中表達(dá),還可以表達(dá)在胎盤血管合體膜中,與膽汁酸攝取有關(guān),故而可以減少膽汁酸在胎兒體內(nèi)蓄積,從而避免對胎兒的毒性作用。ICP患者OATP1A2、OATP1B3的表達(dá)反而減少,可削弱膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn),從而引起胎血中膽汁酸升高,對胎兒產(chǎn)生毒害作用。

    二、胎盤中的膽汁酸核受體

    人類核受體有49個(gè)成員,它們與特異性配體結(jié)合而發(fā)揮作用。胎盤中的膽汁酸核受體主要有組成型雄烷受體(constitutive and rostanereceptor,CAR),法尼酯衍生物X受體(farnesoid X receptor,F(xiàn)XR),孕烷受體(pregnane X receptor,PXR) 等,膽汁酸是它們的天然配體,它們被激活后通過調(diào)控下游基因調(diào)節(jié)膽汁酸的代謝,而膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體是下游基因的一部分。ICP時(shí),胎盤中膽汁酸核受體在一定范圍內(nèi)反應(yīng)性增加,大部分轉(zhuǎn)運(yùn)體隨之增加,加強(qiáng)膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)。

    1.CAR:CAR能和視黃醛X受體(retinoid X receptor,RXR)聯(lián)合形成異質(zhì)二聚體,也可以單體形式與DNA結(jié)合,參與藥物代謝及調(diào)節(jié)膽紅素清除的靶基因的轉(zhuǎn)錄。Stedman等人在敲除型CAR大鼠中研究發(fā)現(xiàn),CAR的缺如增加膽汁酸、膽紅素等物質(zhì)對肝臟的損害,并且CAR可以協(xié)同PXR明顯改善膽汁淤積介導(dǎo)的肝損害[17]。

    CAR在肝臟組織中,可上調(diào)MRP2的表達(dá),參與膽紅素的代謝,而胎盤中也有CAR的表達(dá)[18],由于MRP2在胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞頂側(cè)膜也有表達(dá),因此我們可以推斷胎盤組織上的CAR可能也有近似的作用,能夠促使胎兒膽紅素通過胎盤轉(zhuǎn)輸?shù)皆心?。CAR不僅與膽紅素的清除有關(guān),還能調(diào)節(jié)膽汁酸的代謝,在ICP的發(fā)病過程中,可能與其他核受體共同調(diào)節(jié)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá),參與膽汁酸的代謝與轉(zhuǎn)運(yùn)。Sun等發(fā)現(xiàn),在正常妊娠和輕度ICP組中,CAR位于胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞胞漿,染色時(shí)呈淡褐色,而嚴(yán)重ICP組中,CAR主要在位于核仁中,染色時(shí)呈深褐色,CAR蛋白表達(dá)顯著高于其他兩組[19]。Pavek P等對ICP的胎盤也進(jìn)行了檢測,發(fā)現(xiàn)在ICP的胎盤中,CAR的表達(dá)要比正常妊娠胎盤中的表達(dá)高,尤其是在嚴(yán)重的ICP患者中更加明顯,從而推測CAR的表達(dá)在胎盤屏障功能及保護(hù)ICP胎兒中起著重要作用[18]。

    2.FXR:FXR是膽汁酸感應(yīng)器和平衡器,膽汁酸在生理濃度下能激活FXR。激活的FXR與視黃醛X受體(retinoid X receptor,RXR)形成異質(zhì)二聚體,再結(jié)合到相應(yīng)的DNA反應(yīng)元件(inverted repeats with a single nucleotide spacer,IR-1),通過調(diào)控膽固醇7a羧化酶(cholesterol 7α-hydroxylase,Cyp7a1)、膽鹽輸出泵(bile salt export pump,BSEP)、OATPs、磷脂輸出泵(multidrug resistancep-plycoprotein,MDR)、牛磺酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Na+/taurocholate Cotransporting Polypeptide ,NTCP)等靶基因來調(diào)節(jié)膽汁酸代謝。Kim等在FXR和小異二聚體伴侶(small heterodimer partner,SHP)雙敲除大鼠模型中發(fā)現(xiàn),由于肝臟中FXR/SHP軸的丟失通過強(qiáng)誘導(dǎo)Cyp7a1而顯著地刺激膽汁酸合成,并通過抑制BSEP來抑制膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn),導(dǎo)致膽汁酸淤積[20]。

    Abu-Hayyeh等發(fā)現(xiàn)人類妊娠晚期,硫酸化孕酮代謝產(chǎn)物會升高 100 倍,在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積患者中進(jìn)一步升高。這種孕酮代謝物是FXR的部分激動劑,可以競爭性抑制膽汁酸穩(wěn)態(tài)途徑,影響膽汁酸和脂質(zhì)代謝[21]。這可能是ICP發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制之一。在正常小鼠和人的胎盤組織中均可檢測出FXR,只是其表達(dá)水平要比肝臟低很多,ICP患者不但母體肝臟、血清中FXR會升高,胎盤中FXR的表達(dá)也會增加。Wu等在ICP小鼠模型上發(fā)現(xiàn),服用FXR激動劑W450能夠降低膽汁酸水平,顯著誘導(dǎo)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體BSEP、ABCB11、ABCC2在胎盤中的表達(dá),并減輕胎盤氧化應(yīng)激[22]。他們認(rèn)為,F(xiàn)XR 激動劑 W450 可以調(diào)節(jié)膽汁酸平衡和保護(hù)免受胎盤氧化應(yīng)激。胎盤上FXR可能參與了ICP的形成和發(fā)展,主要是通過調(diào)控各種膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)來維護(hù)母胎間的膽汁酸平衡狀態(tài)。強(qiáng)效FXR激動劑,不僅能降低膽汁酸,還能誘導(dǎo)下游基因表達(dá),減輕胎盤氧化應(yīng)激,保護(hù)胎兒,可能有助于ICP的治療。

    三、展望

    綜上所述,ICP胎盤中膽汁酸核受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體會發(fā)生適應(yīng)性變化,過度增加或減少,可能預(yù)示病情嚴(yán)重及圍產(chǎn)兒結(jié)局不良。若能明確胎盤中膽汁酸核受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用機(jī)制,將為ICP的治療和圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的預(yù)防提供新的突破點(diǎn)。但是,目前ICP胎盤中膽汁酸核受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用機(jī)制并未完全清楚。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展,可以進(jìn)一步深入研究胎盤中膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體在ICP中的作用機(jī)制以及核受體對膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)控,將胎盤中的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體及核受體作為治療的靶點(diǎn),研制新的藥物,上調(diào)保護(hù)性轉(zhuǎn)運(yùn)體和核受體的表達(dá),進(jìn)而降低機(jī)體內(nèi)血清膽汁酸,減少母嬰并發(fā)癥及不良結(jié)局。在臨床工作中,可以提前檢測母體血清膽汁酸核受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體的濃度,或許可以更早地對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的結(jié)局進(jìn)行可靠的預(yù)測,并為治療提供依據(jù)。

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