經(jīng)支氣管鏡125I粒子植入聯(lián)合化療治療晚期中央型肺癌的臨床研究

劉巖 羅貽雪 王梅芳 羅國(guó)仕 魏娜 唐以軍

肺癌的發(fā)病率、死亡率均居中國(guó)惡性腫瘤首位，且發(fā)病率仍在逐年上升[1]。晚期中央型肺癌隨著疾病發(fā)展常常因氣道阻塞導(dǎo)致生活質(zhì)量極差，甚至因呼吸衰竭、窒息而死亡。近些年隨著核醫(yī)學(xué)的發(fā)展和放射粒子治療計(jì)劃系統(tǒng)(TPS)的問世[2]，125I粒子植入開始用于治療肺癌，但可能因技術(shù)難度、費(fèi)用、設(shè)備等因素，該技術(shù)目前在國(guó)內(nèi)醫(yī)院開展并不十分普遍。本研究通過對(duì)晚期中央型NSCLC分別給予125I粒子穿刺植入聯(lián)合化療與單純化療治療的觀察，比較兩組之間的療效差異，擬探討經(jīng)支氣管鏡125I粒子植入在聯(lián)合化療治療晚期中央型肺癌的實(shí)用價(jià)值。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選擇2015年1月至2017年12月我科收治的晚期中央型NSCLC患者60例為研究對(duì)象，研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意，簽署臨床研究知情同意書。入組標(biāo)準(zhǔn)：①均有病理學(xué)、支氣管鏡證實(shí)為中央型NSCLC且腫瘤存在不同程度的管腔阻塞。②病理類型為腺癌的，EGFR和ALK基因突變檢測(cè)為陰性。③TNM分期為Ⅲb～Ⅳ期。④年齡45～70歲。⑤可進(jìn)行良好溝通，全程配合診療。⑥無心、腦、肝、腎等重要臟器功能不全，無凝血功能異常者。⑦KPS評(píng)分60分以上者。符合入組的患者按照入院時(shí)間先后順序，按數(shù)字隨機(jī)法，分為觀察組和對(duì)照組，每組各30例，兩組患者在年齡、性別、臨床分型、分期及氣道阻塞程度方面比較差異均無顯著性(P>0.05)，具有可比性(見表1)。

表1 兩組患者一般資料比較[例(%)]

二、設(shè)備

支氣管鏡采用日本OlympusBF-1T260,內(nèi)徑2.6mm，外徑5.9mm。放射粒子治療計(jì)劃系統(tǒng)(TPS，珠海和佳醫(yī)療設(shè)備股份有限公司)；放射性125I密封粒子源(寧波君安藥業(yè)有限公司)，長(zhǎng)4.5 mm，直徑0.8 mm，表面活度0.8 mCi，半衰期60.1 d,γ射線能量27～35keV，組織穿透距離1.7cm。穿刺針、粒子槍、放射性防護(hù)設(shè)備(北京安通醫(yī)療器械有限公司)，植入軟槍及遠(yuǎn)端帶穿刺針的金屬軟管、針芯、槍式針芯推進(jìn)器三部分，每次可存放10顆粒子。

三、治療方法

DP方案化療：多西他賽(DOC，D)75mg/m2靜脈滴注(d1)，聯(lián)合順鉑(DDP，P)75 mg/m2靜脈滴注(d1)，21d為1個(gè)化療周期?；熎陂g常規(guī)應(yīng)用地塞米松抗炎及預(yù)防過敏、昂丹司瓊止吐，泮托拉唑抑酸護(hù)胃、補(bǔ)液水化、利尿、營(yíng)養(yǎng)及免疫支持等輔助治療。所有入組患者均給予5周期化療，隨訪時(shí)間6個(gè)月。

125I粒子植入聯(lián)合化療治療方案：術(shù)前準(zhǔn)備：術(shù)前根據(jù)支氣管鏡下腫瘤大小、胸部增強(qiáng)SCT，利用TPS圖像數(shù)據(jù)處理對(duì)病灶放射源處建模，設(shè)計(jì)確定放射性125I粒子數(shù)量、分布及總劑量。麻醉方式選擇靜脈麻醉聯(lián)合氣道黏膜表面麻醉，術(shù)前準(zhǔn)備好氣管插管、有創(chuàng)呼吸機(jī)等搶救設(shè)備及藥物，其他準(zhǔn)備同常規(guī)支氣管鏡。粒子植入操作：把裝好粒子的軟槍經(jīng)支氣管鏡活檢孔通道插入到病變部位,遠(yuǎn)端的穿刺針刺入病灶,推進(jìn)針芯植入粒子到瘤體既定深度，對(duì)管腔阻塞較明顯者,粒子植入前可行經(jīng)支氣管鏡下冷凍、等離子體消融治療，粒子植入完成后，退出軟槍。上述操作每次植入1粒粒子,如需植入多粒粒子,重新在防護(hù)箱內(nèi)裝粒子再重復(fù)上述操作，粒子分布間距0.5cm～1cm。術(shù)后復(fù)查胸部CT，并將圖像輸入TPS 做術(shù)后驗(yàn)證。觀察組在125I粒子植入3d后進(jìn)行化療方案，化療方案及隨訪時(shí)間同上述對(duì)照組。

四、觀察指標(biāo)

1 實(shí)體瘤緩解

按實(shí)體腫瘤近期客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估治療效果，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)。有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

2 血清腫瘤標(biāo)志物

治療前及治療5療程后，分別抽取兩組患者空腹肘靜脈血2mL，加入含枸櫞酸鈉(湖南爾康制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H43020205)0.2mL的玻璃試管，離心(3000轉(zhuǎn)，15分鐘)后取上清液，-80°冰箱凍存。根據(jù)試劑盒說明書操作，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(上海禾高生物科技有限公司，貨號(hào)JK231)檢測(cè)血清中癌胚抗原(CEA)、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶P1(GSTP1)、熱休克蛋白90α(HSP90α)含量。

3 氣道狹窄再通

按照Bergler標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估管腔狹窄再通情況：①完全有效：支氣管鏡下腔內(nèi)病灶完全清除，功能恢復(fù)正常；②部分有效：超過50%的狹窄管腔重新開放，功能檢查大致正常，患者主觀癥狀改善；③輕度有效：狹窄改善小于50%，但狹窄遠(yuǎn)端肺部炎癥減輕；④無效：臨床上缺乏主觀和客觀改善的證據(jù)。有效率=(完全有效+部分有效+輕度有效)/總例數(shù)×100%。

4 氣促指數(shù)

按照美國(guó)胸科協(xié)會(huì)氣促評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估呼吸困難情況: 0 級(jí):正常；1 級(jí):快步行走時(shí)出現(xiàn)氣促；2 級(jí):平常步行時(shí)有氣促；3 級(jí):平常步行時(shí)因氣促需停止；4 級(jí):輕微活動(dòng)后即出現(xiàn)氣促。

5 生活質(zhì)量

以 Karnofsky 體力狀況計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定比較。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，連續(xù)數(shù)值資料用表示，兩組數(shù)據(jù)比較采用兩獨(dú)立樣本均數(shù)比較或配對(duì)設(shè)計(jì)資料比較的t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、治療情況

30例患者，共植入125I放射性粒子164粒，每例最少植入1粒，最多植入10粒，平均5.5粒。粒子植入手術(shù)過程中，均有少許黏膜出血，4例存在低氧血癥，均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。術(shù)后定期復(fù)查EB及胸部CT，隨訪6個(gè)月，觀察組咯血5例，發(fā)熱4例，出現(xiàn)氣胸1例，胸腔穿刺抽氣后好轉(zhuǎn)；對(duì)照組咯血3例，發(fā)熱3例，無氣胸發(fā)生。隨訪期間1例患者咳出粒子2例，粒子移位3例。

二、實(shí)體瘤緩解評(píng)價(jià)

觀察組有效率73.33%，顯著高于對(duì)照組有效率40.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。

表2 兩組患者療效比較[例(%)]

三、血清腫瘤標(biāo)志物

治療前，兩組患者血清中CEA、HSP90α、GSTP1含量的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療5療程后，兩組患者血清中CEA、HSP90α、GSTP1含量均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且觀察組患者治療后血清CEA、HSP90α、GSTP1含量低于對(duì)照組患者治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表3)。

表3 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物含量比較

*P<0.05，觀察組和對(duì)照組治療后CEA、HSP90α、GSTP1分別與治療前比較

四、氣道狹窄再通情況評(píng)價(jià)

觀察組患者有效率86.66%較對(duì)照組有效率53.33%顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表4)。

表4 兩組患者氣道狹窄再通情況比較[例(%)]

五、氣促指數(shù)及Karnofsky評(píng)分評(píng)價(jià)

兩組患者治療前氣促指數(shù)、Karnofsky評(píng)分對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組氣促指數(shù)較對(duì)照組顯著減低(P<0.05)，Karnofsky評(píng)分較對(duì)照組顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表5)。

表5 兩組患者氣促指數(shù)和Karnofsky評(píng)分比較

討 論

晚期肺癌以放化療為主的綜合治療為其主要的治療手段[4]。然而單純的放化療治療對(duì)改善中央型肺癌患者氣道阻塞效果有限。傳統(tǒng)的局部放療也存在達(dá)不到持久性照射、放射性肺炎發(fā)生率高、對(duì)緩解氣道阻塞作用有限的缺點(diǎn)。支氣管鏡介入治療是晚期中央型肺癌的臨床研究熱點(diǎn)。目前常用的支氣管鏡下介入治療技術(shù)有射頻消融(激光、微波、冷凍、等離子體、氬氣刀)、支架植入、放射性粒子植入等。氣道內(nèi)消融治療對(duì)暫時(shí)緩解氣道梗阻存在幫助，但是氣道內(nèi)新生物很快會(huì)繼續(xù)長(zhǎng)出。125I粒子植入氣道內(nèi)，可以達(dá)到持續(xù)性釋放射線的作用。研究顯示，125I粒子通過CT引導(dǎo)下穿刺植入和通過支氣管鏡腔內(nèi)植入均可發(fā)揮抗腫瘤治療作用[5-7]；影響125I粒子植入治療NSCLC近期療效的因素有很多，其中是否聯(lián)合化療是放射性125I粒子植入療效的一獨(dú)立影響因素[8]。

本研究通過EB穿刺植入125I粒子聯(lián)合化療與單純化療對(duì)比，選擇的化療方案多西他賽聯(lián)合順鉑方案為目前治療NSCLC的一線化療方案[9]。結(jié)果顯示觀察組患者實(shí)體瘤緩解有效率73.33%較單純化療對(duì)照組40.00%明顯提高,這與已有的經(jīng)支氣管鏡125I粒子植入聯(lián)合化療與單純化療的對(duì)比觀察研究[6,10]結(jié)論一致。本研究同時(shí)觀察患者血清腫瘤標(biāo)志物CEA、GSTP1、HSP90α的變化。CEA屬于傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物，在肺癌尤其腺癌患者體內(nèi)高表達(dá)且與患者預(yù)后存在緊密聯(lián)系[11-12]。GSTP1、HSP90α是近年新發(fā)現(xiàn)的NSCLC相關(guān)腫瘤標(biāo)志物，GSTP1屬于GST同工酶，在肺癌組織中的表達(dá)量高于癌旁組織[13]；HSP90α在肺癌患者血清中含量較健康患者顯著升高，且其可與多種癌基因產(chǎn)物結(jié)合而延長(zhǎng)腫瘤細(xì)胞半衰期、延緩癌細(xì)胞凋亡[14-15]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后血清CEA、GSTP1、HSP90α含量均低于治療前，說明化療可降低肺癌患者血清CEA、GSTP1、HSP90α的表達(dá)，同時(shí)治療后觀察組患者血清CEA、GSTP1、HSP90α含量較對(duì)照組更低，說明125I粒子植入聯(lián)合化療較單純化療可能更降低腫瘤惡性程度，進(jìn)一步量化證實(shí)125I粒子穿刺植入在NSCLC治療效果方面的積極作用。本研究同時(shí)觀察氣道狹窄再通情況和氣促評(píng)分變化，以此來衡量患者呼吸困難改善情況，研究結(jié)果說明125I粒子在抑制腔內(nèi)腫瘤病灶生長(zhǎng)、改善氣道梗阻、改善呼吸困難方面的積極作用。本研究Karnofsky評(píng)分的觀察結(jié)果顯示，125I粒子植入聯(lián)合化療較單純化療更改善患者體力狀況，提高患者生存質(zhì)量。

125I治療肺癌的原理主要有：持續(xù)放射的低劑量γ射線可以使瘤細(xì)胞DNA分子鏈斷裂，破壞腫瘤細(xì)胞的增殖力；γ射線可對(duì)機(jī)體內(nèi)水分子電離,產(chǎn)生自由基，自由基與體內(nèi)生物大分子結(jié)合反應(yīng)，從而進(jìn)一步損傷瘤細(xì)胞[16]。125I粒子半衰期一般約60天，但其有效照射時(shí)間可達(dá)200天，由于是持續(xù)放射的γ射線，其不僅僅對(duì)進(jìn)入分裂周期的腫瘤細(xì)胞有照射殺傷作用，還能待靜止期細(xì)胞一進(jìn)入敏感期，即受到照射殺傷而失去增殖能力。125I粒子釋放的γ射線能量衰減遵循平方反比定律，在靶區(qū)邊緣其射線劑量可實(shí)現(xiàn)徒降，一方面增加腫瘤組織周圍的劑量分配，其次使其組織間穿透距離短，約為1.7cm，不會(huì)損傷正常組織，也不會(huì)引發(fā)全身毒副作用[17-18]。

本研究在操作過程中均未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，術(shù)后隨訪期間觀察組較對(duì)照組相比并發(fā)癥也無顯著差異。但作者認(rèn)為術(shù)中最重要的是避免大出血的發(fā)生，術(shù)后需注意警惕粒子移位、咳出的可能。在術(shù)前及手術(shù)過程中有以下注意事項(xiàng)：①在穿刺時(shí)，盡可能避免血管，以免發(fā)生大量出血，術(shù)前務(wù)必行胸部增強(qiáng)CT，了解腔內(nèi)新生物和管壁及周圍組織血管的解剖關(guān)系，電子支氣管鏡穿刺前尚可用超聲支氣管鏡窺探穿刺部位黏膜下血管情況。②穿刺時(shí)避免同一部位多次反復(fù)進(jìn)針，減少大出血及氣胸的發(fā)生概率;術(shù)前準(zhǔn)備氬等離子體凝固(APC)設(shè)備，若發(fā)生局部出血影響視野，可應(yīng)用APC止血。③全程觀察患者SPO2，對(duì)預(yù)計(jì)植入粒子較多、手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)者，可選擇氣管插管全身麻醉。鑒于本研究中，術(shù)后有粒子咳出現(xiàn)象，醫(yī)務(wù)人員務(wù)必提前告知患者放射性防護(hù)知識(shí)及一旦發(fā)生粒子咳出后的及時(shí)處理措施。注意以上幾點(diǎn)后，該操作總體安全。

綜上，經(jīng)支氣管鏡植入放射性125I 粒子到氣道內(nèi)，不僅能使腔內(nèi)瘤體縮小，抑制腔外腫瘤組織生長(zhǎng)，改善氣道梗阻，而且對(duì)肺癌疾病緩解、提高生存質(zhì)量均有幫助。