穴位注射防治腫瘤放化療后白細(xì)胞減少癥文獻(xiàn)Meta 分析※

侯超峰 楊 文 范新政 馬紫妍 張 果 張俊霞

（1 河南中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，河南 鄭州 450000；2 河南中醫(yī)藥大學(xué)科研實(shí)驗(yàn)中心，河南 鄭州 450000）

腫瘤作為一類危害人類生命的疾病，其發(fā)病率和死亡率均呈升高趨勢(shì)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計(jì)，在很多國(guó)家，癌癥是主要的致死原因［1］。在臨床中，放化療作為治療腫瘤的主要手段，由于大部分化療藥物缺乏特異性，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不良的影響。據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，80% 的腫瘤患者經(jīng)化療后，會(huì)出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，使患者外周血中的白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板等降低，從而出現(xiàn)貧血、出血、機(jī)體抵抗力下降［2-3］。目前臨床常用的升白藥效果欠佳，且長(zhǎng)期療效不明顯。而穴位注射是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)形成的一種新的治療方式［4］，具有價(jià)格低廉，不良反應(yīng)少，且療效顯著等優(yōu)勢(shì)。已有臨床試驗(yàn)證實(shí)了穴位注射防治腫瘤放化療后白細(xì)胞減少的臨床療效［5-6］。

現(xiàn)如今其臨床研究也日益增多，但研究結(jié)論不統(tǒng)一。因此本次研究所使用的Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，評(píng)價(jià)穴位注射防治腫瘤放化療后白細(xì)胞減少癥的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類型：RCTs，文獻(xiàn)語(yǔ)言為中文或英文；（2）研究對(duì)象：臨床經(jīng)病理等確診為腫瘤，且經(jīng)放化療后出現(xiàn)白細(xì)胞減少的患者，不考慮患者的年齡、性別、種族；（3）干預(yù)措施：治療組采用穴位注射或穴位注射加對(duì)照組療法的治療方案；（4）結(jié)局指標(biāo)：按WHO 制定的抗癌藥物不良反應(yīng)分級(jí)為標(biāo)準(zhǔn)。以外周血中白細(xì)胞（WBC）的含量來(lái)評(píng)價(jià)骨髓抑制的程度。具體分為：①重度骨髓抑制緩解的有效率（未發(fā)生Ⅲ度和Ⅳ度，即外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于2.0×109·L-1）；②外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)；③骨髓抑制改善的有效率（即外周血白細(xì)胞大于4.0×109·L-1）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）綜述、Meta 分析、探討、評(píng)論等非臨床文獻(xiàn)；（2）重復(fù)發(fā)表或重復(fù)檢出的文章；（3）無(wú)法獲取全文文獻(xiàn)的；（4）自身交叉對(duì)照研究；（5）論文出現(xiàn)明顯錯(cuò)誤；（6）病例對(duì)照（疾病組與非疾病組的比較）；（7）基礎(chǔ)研究；（8）論文數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)；（9）個(gè)人經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、Pubmed、Embase、Cochrane Library。收集穴位注射防治腫瘤放化療后白細(xì)胞減少癥的隨機(jī)對(duì)照研究的文獻(xiàn)資料，檢索時(shí)間均從2008 年1 月—2018 年11 月。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，以便盡可能多的獲取臨床文獻(xiàn)。中文數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索關(guān)鍵詞有穴位注射、骨髓抑制、白細(xì)胞減少等；英文數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索關(guān)鍵詞有Acupoint Injection、Leukopenia、Myelosuppression 等。

1.4 文獻(xiàn)篩選2 名研究員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，各自通過(guò)閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩以及閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，并交叉核對(duì)篩選結(jié)果，對(duì)有分歧的文獻(xiàn)通過(guò)和第三方討論解決。如遇三方都解決不了的問(wèn)題，可咨詢相關(guān)專業(yè)人士。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取 按Cochrane［7］協(xié)作組推薦的RCT 定性評(píng)價(jià)的方法使用統(tǒng)一的量表對(duì)納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，主要條目包括：（1）隨機(jī)化方法的應(yīng)用，隨機(jī)方案是否隱藏；（2）是否使用盲法；（3）結(jié)局資料的完整性，對(duì)退出、失訪以及不良反應(yīng)的病例是否進(jìn)行記錄，是否報(bào)告原因；（4）是否采用意向性分析（intention to treat，ITT）法來(lái)處理結(jié)果；（5）選擇性報(bào)告偏倚；（6）其他偏倚。與此同時(shí)，采用jadad 評(píng)分表評(píng)價(jià)納入的研究文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量。采用5 分制，2分或2 分以下為低質(zhì)量研究，3 分或3 分以上為高質(zhì)量研究。納入文獻(xiàn)的基本信息有論文名稱、作者、發(fā)表年份、病程、年齡、性別、干預(yù)措施、對(duì)照措施等等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的統(tǒng)計(jì)分析軟件RevMan 5.3 對(duì)所納入的文獻(xiàn)結(jié)果進(jìn)行Meta 分析。二分類變量使用相對(duì)比值比（Odd Ratio，OR）作為療效分析的統(tǒng)計(jì)量；連續(xù)性變量則使用均數(shù)差（Mean Diference，MD），如遇測(cè)量單位不同時(shí)，使用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（Standardized Mean Diference，SMD）來(lái)表示2 組間的差異。均采用95% 可信區(qū)間（Confidence Interal，CI）來(lái)表示2種變量資料的結(jié)果。對(duì)于納入本次研究結(jié)果的異質(zhì)性采用卡方檢驗(yàn)，若無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≥0.05，I2≤50%），則使用固定效應(yīng)模型（Fixed Effect Model）對(duì)所納入文獻(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合并分析；如果異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≤0.05，I2≥50%），則使用隨機(jī)效應(yīng)模型（Random Effect Model）對(duì)所納入文獻(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合并分析，同時(shí)需要謹(jǐn)慎解釋并分析結(jié)果。由于其他原因造成結(jié)果統(tǒng)計(jì)量無(wú)法合并和分析時(shí)，則使用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)研究的基本情況 初檢獲得312 篇文獻(xiàn)，經(jīng)閱讀題目摘要和全文兩輪篩選，最終獲得11 篇符合要求的文獻(xiàn)。11 項(xiàng)研究的語(yǔ)言全為中文。篩選過(guò)程具體見(jiàn)圖1。11 項(xiàng)研究納入患者共計(jì)767 例，治療組有患者389 例，對(duì)照組為378 例。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 本次研究所納入的11篇文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量整體較差，有3 項(xiàng)研究［8，13，17］為高質(zhì)量（jadad 評(píng)分分別為3 分、3 分、4 分）。所納入11 篇文獻(xiàn)均提及隨機(jī)分配，其中5 篇文獻(xiàn)［8，10，11，13-14］用數(shù)字化表來(lái)產(chǎn)生隨機(jī)序列，一篇［17］采用拆信封的方式來(lái)產(chǎn)生隨機(jī)序列，其余5 篇論文［9，12，15-16，18］僅提及隨機(jī)分配，并沒(méi)有描述所實(shí)施的具體方法；所納入的11 項(xiàng)研究未報(bào)告分配結(jié)果是否隱藏；其中有一項(xiàng)研究［13］實(shí)施雙盲法；所有文獻(xiàn)的結(jié)局資料完整，有兩項(xiàng)研究具體描述了患者撤除和退出的數(shù)量與具體理由；所有文獻(xiàn)的選擇性報(bào)告偏倚和其他偏倚均不清楚。采用jadad 評(píng)分表對(duì)所納入的11 篇文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行定量評(píng)價(jià)。本次研究納入的11 篇文獻(xiàn)涉及患者的年齡，性別等其他基線資料均有可比性。見(jiàn)表2。

2.3 Meta 分析結(jié)果 穴位注射防治腫瘤放化療后重度骨髓抑制的臨床療效Meta 分析，共有8 個(gè)RCT 報(bào)告了穴位注射防治腫瘤化療后重度骨髓抑制的臨床療效，共有592 例患者，其中治療組300 例，對(duì)照組292 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示8 個(gè)研究間具有同質(zhì)性（P=1.00，I2=0），因此采用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta 分析的結(jié)果表明，治療組與對(duì)照組之間的臨床療效差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明與其他療法相比，穴位注射具有良好的臨床療效［OR=4.58，95% CI（2.72，7.70）］。見(jiàn)圖2。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征和jadad 評(píng)分

圖2 穴位注射防治腫瘤放化療后重度骨髓抑制的臨床療效Meta 分析

圖3 穴位注射防治腫瘤放化療后改善骨髓抑制臨床療效的Meta 分析

圖4 穴位注射防治腫瘤放化療后外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)的Meta 分析

圖5 穴位注射防治腫瘤放化療后外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)的Meta 分析（敏感性分析）

穴位注射防治腫瘤放化療后改善骨髓抑制臨床療效的Meta 分析，共有8 個(gè)RCT 報(bào)告了穴位注射防治腫瘤放化療后改善骨髓抑制的臨床療效，共有592 例患者，其中治療組300 例，對(duì)照組292 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示8 個(gè)研究間具有同質(zhì)性（P=0.19，I2=30%），因此采用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta 分析的結(jié)果表明，治療組與對(duì)照組之間的臨床療效差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明與其他療法相比，穴位注射能改善患者的骨髓抑制［OR=2.11，95%CI（1.45，3.08）］。見(jiàn)圖3。

穴位注射防治腫瘤放化療后外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)的Meta 分析，共有4 個(gè)RCT 報(bào)告了穴位注射防治腫瘤放化療后外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)的臨床療效，共有255 例患者，其中治療組129 例，對(duì)照組126 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明這5 篇文獻(xiàn)存在異質(zhì)性（I2=84%，P＜0.05），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型來(lái)對(duì)其合并分析。Meta 分析結(jié)果表明，表明與其他療法相比，穴位注射能更好的升高患者外周血的白細(xì)胞［MD=1.33，95%CI（0.50，2.15）］，見(jiàn)圖4。在敏感性分析中，當(dāng)剔除姚翔［16］的數(shù)據(jù)后，各項(xiàng)研究間的異質(zhì)性明顯減小（I2=48%），此時(shí)Meta 分析的結(jié)果表明穴位注射與其他療法相比，仍能明顯升高患者的白細(xì)胞［MD=1.10，95CI%（0.61，1.59）］。見(jiàn)圖5。

2.4 發(fā)表性偏倚 對(duì)穴位注射防治腫瘤放化療后重度骨髓抑制的臨床療效繪制“倒漏斗圖”，倒漏斗圖顯示效應(yīng)值不對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚，可能是陰性的結(jié)果沒(méi)有發(fā)表。此外，也可能存在穴位注射防治腫瘤放化療后重度骨髓抑制的臨床方法學(xué)質(zhì)量不高。見(jiàn)圖6。

圖6 穴位注射防治腫瘤放化療后重度骨髓抑制臨床療效的“倒漏斗圖”

3 討論

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，骨髓抑制是一種放化療藥物多途徑，多種方式作用于人體的毒副反應(yīng)。WHO 抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性分度標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)外周血各型細(xì)胞的多少將其分為五型?；熕幬锿ㄟ^(guò)破壞造血干細(xì)胞的DNA，抑制其正常復(fù)制、轉(zhuǎn)錄與翻譯的通路，誘導(dǎo)造血干細(xì)胞的衰老，導(dǎo)致造血干細(xì)胞的更新能力的下降，從而出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制［19-21］。此外，化療藥物的種類、劑量［22-23］也會(huì)影響骨髓抑制的程度。在中醫(yī)學(xué)中，腫瘤多歸屬于癥瘕、癭瘤、積聚。而放化療引起的骨髓抑制的患者根據(jù)其臨床表現(xiàn)多歸屬于“虛勞”的范疇。腫瘤患者基本屬虛實(shí)夾雜，本虛標(biāo)實(shí)。其發(fā)病機(jī)理往往是患者正氣虛弱，運(yùn)化無(wú)力，癌癥邪毒內(nèi)蘊(yùn)，氣機(jī)阻滯，瘀血內(nèi)結(jié)，日久漸結(jié)，致五臟六腑功能紊亂。而又加之以化療藥物，其性猛烈，在攻邪的同時(shí)，往往會(huì)加重臟腑的氣血津液的損耗，從而導(dǎo)致虛勞的發(fā)生［24］。穴位注射是在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的理論，來(lái)進(jìn)行防治腫瘤放化療后白細(xì)胞降低的治療方法，具有操作簡(jiǎn)單、安全性高、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)，該療法的刺激強(qiáng)度、藥物、穴位為決定其療效的主要因素［4］?，F(xiàn)已成為防治腫瘤放化療后骨髓抑制的重要手段之一。

穴位注射防治腫瘤放化療后骨髓抑制能明顯緩解重度骨髓抑制、改善患者的骨髓抑制、有效提高外周血白細(xì)胞。鑒于本次研究所納入文獻(xiàn)的方法學(xué)和對(duì)所施方法報(bào)告的質(zhì)量較差，存在一定的風(fēng)險(xiǎn)偏倚，且樣本量小。穴位注射防治腫瘤放化療后骨髓抑制的臨床療效和對(duì)外周血白細(xì)胞的改善情況還需要大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲的臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)，為穴位注射的有效性和真實(shí)性提供更加可靠的臨床依據(jù)。此外，在穴位注射的安全性方面，所納入的11 篇文獻(xiàn)中，僅有2 篇文獻(xiàn)［16，18］提到了不良反應(yīng)，而這2 項(xiàng)研究均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

本次研究所納入的11 項(xiàng)研究均沒(méi)有提及對(duì)分配結(jié)果是否隱藏，如不對(duì)分配結(jié)果進(jìn)行隱藏，可能會(huì)產(chǎn)生選擇性偏倚。只有一項(xiàng)研究［13］報(bào)告了隨機(jī)化的方法及過(guò)程并使用盲法。其余研究均沒(méi)提及是否實(shí)施盲法，如果對(duì)受試對(duì)象、研究者和測(cè)試者不設(shè)盲，可能導(dǎo)致選擇性偏倚、實(shí)施偏倚和測(cè)量結(jié)果的偏倚。干預(yù)措施的選擇：治療組的措施均為穴位注射，注射藥物有地塞米松、Vit-B12等；對(duì)照組的干預(yù)措施有鹽酸小檗胺片、利血生等。本研究著重于穴位注射防治腫瘤放化療后白細(xì)胞減少的臨床療效，故將治療組和對(duì)照組的干預(yù)措施合并分析，只能看出兩者的總體趨勢(shì)，并不能得出各個(gè)措施療效的差異。本研究納入的臨床隨機(jī)對(duì)照研究設(shè)計(jì)不規(guī)范且文獻(xiàn)數(shù)量偏少，致文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量較差，使系統(tǒng)評(píng)價(jià)的推薦指數(shù)降低。所納入文獻(xiàn)的樣本量小，沒(méi)有報(bào)告估算樣本量的依據(jù)，導(dǎo)致檢驗(yàn)效能差。倒漏斗圖不對(duì)稱，提示存在一定的發(fā)表性偏倚在所納入的文獻(xiàn)中，故需要擴(kuò)大對(duì)“灰色文獻(xiàn)”的檢索，并期待雙盲，多中心高質(zhì)量的RCTs臨床文獻(xiàn)的發(fā)表。

4 結(jié)論

該研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)穴位注射防治腫瘤放化療后白細(xì)胞減少癥的臨床療效和不良反應(yīng)。穴位注射能明顯緩解重度骨髓抑制、改善患者的骨髓抑制、有效提高外周血白細(xì)胞。但鑒于本次研究所納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量較差，臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不規(guī)范，存在一定的風(fēng)險(xiǎn)偏倚，且樣本量小。穴位注射防治腫瘤放化療骨髓抑制的臨床療效和對(duì)白細(xì)胞的改善情況還需要高質(zhì)量的臨床RCTs，并規(guī)范臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，診斷和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用醫(yī)學(xué)界認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，才能更好的判斷穴位注射的有效性和真實(shí)性。